Immunomodulatory drugs – landmark in the therapy of haematological malignancies

(1)

Praca poglądowa/Review

Leki immunomodulujące – przełom w leczeniu nowotworów hematologicznych

Immunomodulatory drugs – landmark in the therapy of haematological malignancies

Anna Dmoszyńska *

KlinikaHematoonkologiiiTransplantacjiSzpikuUM,Kierownik:prof.zw.drhab.AnnaDmoszyńska,Lublin,Poland

Wprowadzenie

Leki immunomodulujące to nowa grupa leków o odmien- nym od cytostatyków mechanizmie działania, które od ponad10lat stosowanesą wleczeniunowotworówukładu krwiotwórczego. Pierwszym lekiem immunomodulującym

był talidomid, a pierwsza publikacja o skuteczności tego leku w szpiczaku plazmocytowym ukazała się w prestiżo- wym,,NewEnglandJournalofMedicine’’wroku1999,dając wielu chorym nadzieję na poprawę wyników leczenia i przedłużenie czasu przeżycia [1]. W tym samym roku rozpoczętow Polscebadaniamające naceluocenęskutecz- ności talidomidu u chorych z oporną/nawrotową postacią informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:21.04.2013 Zaakceptowano:27.06.2013 Dostępneonline:09.07.2013

Słowakluczowe:

lekiimmunomodulujące

szpiczakplazmocytowy

zespołymielodysplastyczne

chłoniakinieziarnicze

przewlekłabiałaczkalimfocytowa Keywords:

Immunomodulatorydrugs

Multiplemyeloma

Myelodysplasticsyndromes

Non-Hogdkins'lymphomas

Chroniclymphocyticleukaemia

abstract

Introductionofnewdrugsintotherapyofmultiplemyelomaprolongedsigniﬁcantlypro- gression freesurvival and overall survival ofpatients. Takinginto account pleiotropic effectsofthesedrugsitwasshownthatimmunomodulatorydrugsareveryeffectivein otherhaematologicalmalignanciessuchaslymphomas,myelodysplasticsyndromes,leu- kemiasorchronicmyeloproliferativediseases.

*Adresdokorespondencji:KlinikaHematoonkologiiiTransplantacjiSzpikuUM,ul.Staszica11,20-081Lublin,Polska.

Tel.:+48815345468.

Adresemail:annadmosz@wp.pl.

ContentslistsavailableatSciVerseScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.06.003

(2)

szpiczaka. Wyniki tych badań opublikowano w 2001 r. [2], a zaktualizowano w 2004 r. [3]. W roku2006 amerykańska agencja FDA (Food and Drug Administration) zarejestrowała talidomid w skojarzeniu z deksametazonem do leczenia szpiczakaplazmocytowego.Wtymsamymrokuponiezwykle obiecującychwynikachpróbklinicznychzanalogiemtalido- midulenalidomidem,nadrodzeskróconejproceduryrejestra- cji,przyznanomurekomendacjęFDAdoleczeniaopornych/

nawrotowych postaciszpiczaka. Wlutym tego roku kolejny, trzeciej generacji analog talidomidu – pomalidomid uzyskał pozytywną rekomendacjęFDA do leczeniachorych na szpiczaka,którzywykazująopornośćnaleczenienowymilekami, tj. lenalidomidem i bortezomibem. Analogi talidomidu były zsyntetyzowane z myślą o zmniejszeniudziałań niepożąda- nychzwiązanychztalidomidem,przedewszystkimpolineuro- patii i powikłań zakrzepowych. Na rycinie 1 przedstawiono wzory chemiczne talidomidui jego analogów. W analogach talidomidu do łańcucha benzenowego dodano grupę ami- nową.

Talidomid

Historia talidomidu jak żadnego innego leku łączy wielki dramatiszczęśliwe zakończenie. Talidomidzostałzsyntety- zowanywpierwszej połowielat50.ubiegłegowiekujakolek

o działaniu uspakajającym i przeciwwymiotnym dla kobiet w ciąży, ale już na początku lat 60. australijski ginekolog McBride doniósł o jego teratogennym działaniuna płód [4].

Bardzoszybkozaczętołączyćwystępowaniefokomelii(niedo- rozwój kończyn) i amelii (brak kończyn) oraz innych wad wrodzonych z zażywaniem talidomidu [5]. Przez 50 lat nie rozstrzygnięto mechanizmu teratogennego działania talidomidu. Wśród przyczyn teratogenności wymieniano m. in.

właściwości antyangiogenneleku istresoksydacyjny. Brano także pod uwagę m.in. właściwości immunomodulujące i supresję sygnałów z mikrośrodowiska szpiku. Poszukując mechanizmu teratogenności talidomidu, skupiano się na białku,zktórymsięłączy.Badaniatezakończyłysięsukcesem i w roku 2010 uczeni japońscy, z Takumi Ito [6] na czele, opublikowali w ,,Science’’ pracę wykazującą, że talidomid wiąże sięzkonkretnymbiałkiemonazwiecereblon(cerebral protein with lon protease), które jest regulatorem kanałów potasowych(aktywowanejonamiwapnia)iktóregoekspresję stwierdzasięuosóbz upośledzeniemmózgowym.Wiązanie to zaburza tworzenie kompleksu E3 ligazy ubikwitynowej i prowadzi do gromadzenia niezidentyﬁkowanych jeszcze białek, które nie ulegają ubikwitynacji. W konsekwencji dochodzi do zaburzenia drogi sygnałowej białka BMP (bone- morphogenicprotein)iFGF 8(ﬁbroblasticgrowth factor8), czego następstwemsąefektyteratogennezwiązaneztalidomidem.

Ito i wsp. [6] wykazali to na modelu zwierzęcym rybek

Ryc.1–WzorychemiczneIMiDs Fig.1–ThechemicalformulaofIMiDs

(3)

Daniorerio, u których obserwowano zahamowanie rozwoju płetw. Mechanizm ten potwierdzono w doświadczeniach zwyciszeniemgenuCRBN,którykodujecereblon[7].Komórki przeżywającewyciszeniegenuCRBN(około30%)sąopornena lenalidomid, ale wrażliwe na melfalan i bortezomib, stąd sugestie, że cereblon może być biomarkerem odpowiedzi leczniczejnalekiimmunomodulujące.Wostatnichbadaniach wykazano, że poziom ekspresji cereblonu koreluje z odpo- wiedziąnalenalidomidipomalidomid[8].Jednakzuwagina to, że nie dysponujemy jeszcze dobrymi przeciwciałami monoklonalnymi do oznaczania cereblonu, wiele sugestii pozostajew sferze hipotez i wymagasprawdzenia. Problem wrażliwości na leczenie IMiDs dodatkowo komplikuje fakt obecnościsubklonówszpiczakowychoróżnejwrażliwościna stosowaneleki.

Talidomid, ale przede wszystkim lenalidomid i pomalidomid, to leki nie tylko wykazujące właściwości przeciw- nowotworowe, ale także immunomodulujące. Szpiczak wywołuje paraliż układu immunologicznego, co powoduje osłabienie lub utratę nadzoru immunologicznego nad nowotworem[9].Defektukładuodpornościowegowywołany jest z jednej strony wydzielaniem cytokin stymulujących wzrost nowotworu przez komórki podścieliska szpiku, takich jakTGF-b (transformingfactor b), interleukina 6(IL-6) czynaczyniowo-śródbłonkowyczynnikwzrostuVEGF(vascu- lar-endothelial growth factor). Cytokiny te wywołują supresję limfocytówBiT,osłabiająkostymulacjęlimfocytówTprzez komórki dendrytyczne [9]. Na rycinie 2 przedstawiono

defekty w układzie odpornościowym wywołane przez komórkiszpiczakowe.

IMiDszwiększają liczbęlimfocytówNKTiaktywująsub- populację limfocytów T CD4⁺, czego następstwem jest wytwarzanieinterleukiny2iinterferonug.Lekiimmunomo- dulujące powodują również apoptozę komórek szpiczako- wych, aktywując kaspazę 8. Lenalidomid i pomalidomid wzmacniają ponadto cytotoksyczność zależną od przeciw- ciałADCC(antibodydependentcytotoxicity)[10](TabI).

Lenalidomid

Lenalidomid jest analogiem talidomidu wykazującym sil- niejszedziałanieprzeciwszpiczakoweniżmacierzystyzwią- zek. Zuwagi nazbliżoną budowęchemicznądotalidomidu ma również działanie toksyczne na płód u małp, dlatego należy ściśle przestrzegać zasad bezpieczeństwaopisanych szczegółowo wcharakterystyceproduktuleczniczego.Lena- lidomidwodróżnieniuodtalidomiduniewywołujepolineu- ropatii,dlategojestlekiemzwyboruuchorychzpolineuro- patiąpotalidomidzie.

Lenalidomidwywołujeapoptozękomórekszpiczakowych i przełamuje zależną od cytokin oporność na leczenie, hamuje także angiogenezę podścieliska szpiku i stymuluje antyszpiczakową odpowiedź limfocytów T i komórek NK [11]. Podwójny mechanizm działania lenalidomidu powoduje, że w przypadku kontynuacjileczeniamożna uzyskać Ryc.2–Zaburzeniaimmunologicznewszpiczaku

Fig.2–Immunedisordersinmultiple

(4)

dalszą poprawę wyników,jak wykazanow badaniu MM015 [12,13].Wostatnichlatachpojawiłysiędoniesieniaoryzyku wystąpienia drugiego pierwotnego nowotworu u chorych leczonych lenalidomidem [14]. U chorych uprzednio leczo- nychczęstośćwystępowaniadrugichpierwotnychnowotwo- rów wynosi 3,98:100 pacjentów rocznie w porównaniu z grupą kontrolną, gdzie ryzyko to obliczono na 1,38:100 pacjentów rocznie [15]. Większość inwazyjnych drugich nowotworów toguzy lite.Podkreśla się, że lenalidomid ma wysoki wskaźnik korzyści w postaci wydłużenia mediany całkowitego przeżycia w stosunku do ryzyka rozwoju pier- wotnych drugich nowotworów (SPM; second primary malig- nancy).Niemniej,stosującupacjentalenalidomid,należygo otymryzykuuprzedzać[14].Krishnaniwsp.[15],analizując 841 chorych na szpiczaka poddanych autologicznej transplantacji i ekspozycji na leki stosowane po transplantacji, zidentyﬁkowali70SPMiokreśliliryzykoichrozwojupo5i10 latach od transplantacji odpowiednio na 7,4% vs 15,9%.

Autorzy ci wykazali, że chorzy z ekspozycją na talidomid wykazywali zwiększone ryzyko SPM, jakkolwiek zbyt mała grupaleczonychlenalidomidemniepozwoliła nabezpośred- nie porównanie tych dwóch leków. Autorzy tej publikacji konkludują,żezwiększoneryzykoSPMmożeodnosićsiędo całejgrupylekówimmunomodulujących,anietylkodolena- lidomidu. Ciekawe wyniki przedstawili Usmani i wsp. [16], oceniającryzykoSPMna6,4%chorych leczonychwieloleko- wymischematamiTT2iTT3,zaobserwowalimniejszyodse- tek SPM w podgrupie otrzymującej leczenie podtrzymujące talidomidem.Niestwierdzilirównieżczęstszegowystępowa- niaSPMwpodgrupieotrzymującejlenalidomid.Słabościątej analizyjest brakrandomizacji. Wyniki tych badań odnoszą siędowcześniejszych obserwacji iwskazują, żeniezależnie odleczeniaryzykoSPMwahasięwgrupieleczonychchorych od5,5do6,5%.ProblemSPMwymagadalszychobserwacji.

Pomalidomid

Najnowszylekzgrupylekówimmunomodulującychzareje- strowany po 7 latach od rejestracji dwóch pierwszych – pomalidomid – jest najsilniejszy z grupy IMiDs. Lek ten wykazuje 25–30% skuteczności u chorych opornych na lenalidomid i bortezomib. Lacy i wsp. [17] wykazali, że

w grupie chorych opornych na lenalidomid odpowiedź większąniżPRuzyskało40%chorych,awgrupieopornejna bortezomib odpowiedź była obserwowana u 60% chorych.

Autorzy ci, prowadzącbadanie z dwoma dawkamipomali- domidu,tj.2mglub 4mg,nie wykazalikorzyściz większej dawki tego leku. Dawką standardową jest zatem dawka 2mg podawana w dniach 1.–21. w cyklu 28-dniowym.

Badaczez grupyfrancuskiejIFMLeleuiwsp.[18]wykazali, że chorzy z niekorzystnymi czynnikami cytogenetycznymi mająpodobnąodpowiedźjakchorzyzgrupystandardowego ryzyka. Autorzy ci oceniali również toksyczność leczenia pomalidomid+deksametazoni stwierdzili,że najczęstszym zdarzeniem niepożądanym była toksyczność hematolo- giczna3.i4.stopnia.Neutropeniawystąpiłau1,5%,niedo- krwistość u38,5% imałopłytkowość u23%. Zinnych obja- wówzaobserwowanowystąpieniezapaleniapłucluboskrze- liu19%iogólneosłabienierównieżu19%chorych.

Leki immunomodulujące w leczeniu zespołów mielodysplastycznych

Zespołymielodysplastyczne(MDS;myelodysplasticsyndromes) są chorobami hematologicznymi cechującymi się nieefek- tywną hematopoezą, postępującą cytopenią obwodową iryzykiemtransformacjiwostrąbiałaczkęszpikową.Zacho- rowalnośćnaMDSoceniasięśredniona3,3:100000popula- cji, ale w grupie powyżej 70. roku życia zwiększa się znaczącoiwynosi 20:100000[19].System klasyﬁkacjiprog- nostycznej wyróżnia 4 grupy rokownicze: małego ryzyka, pośredniego1,pośredniego2idużegoryzyka[20]. Mediana czasu przeżycia w podgrupach o pośrednim 2 i dużym ryzyku wynosi1,2–0,4roku.Specyﬁcznympodtypemcytoge- netycznym iklinicznym sąchorzy zdelecją5q, któramoże byćizolowana bądźbyćczęścią złożonychnieprawidłowości chromosomowych. Izolowana del 5q występuje najczęściej ustarszychkobietzopornąnaleczenieniedokrwistością(RA;

refractory anemia) i jestpodtypem dobrze rokującym, często o indolentnym przebiegu i niewielkim ryzyku transformacji białaczkowej. Nie ma w chwili obecnej dla tych chorych możliwościwyleczeniazwyjątkiemalogenicznejtransplanta- cji komórekkrwiotwórczych, którejmogąbyćpoddani tylko nielicznichorzyzracjiwiekuiwspółistniejącychchorób.

TabelaI–Porównaniemechanizmówdziałanialekówimmunomodulujących TableI–Comparisonofmechanismsofactionofimmunomodulatorydrugs

Mechanizmdziałania Lek

Talidomid Lenalidomid Pomalidomid

Immunomodulacja

Stymulacjalimf.TCD4+,CD8+ + ++++ +++++

ZwiększonasekrecjaIFN-g,IL-2 + ++++ +++++

AktywacjaNKiNKT + ++++ +++++

SupresjakomórekTregulatorowych /+ + +

Cytotoksycznośćzależnaodprzeciwciał(ADCC) ++++ ++++

Interakcjakomórekszpiczakaipodścieliska

Hamowanieangiogenezy ++++ +++ +++

Działanieprzeciwzapalne + ++++ ++++

Obniżenieekspresjimolekuładhezyjnych +/? ++ ++

Hamowanieosteoklastogenezy + ?

(5)

Pierwszym lekiem immunomodulującym, który wykazał skuteczność uchorych naMDSmałegoryzyka z niedokrwi- stością, byłtalidomid.Lektenwykazywałskutecznośću21– 37% chorych [21]. Talidomid był stosowany w dawce 50– 200mg/dobę.Autorzytejpracynieobserwowaliróżnicywod- powiedzi układu erytroidalnego między chorymiotrzymują- cymi dawkę 50mg i 200mg/dobę. W grupie otrzymującej 50mg było znacznie mniej objawów niepożądanych, zwła- szczapowikłańzakrzepowych.Znacznielepszewynikiotrzy- mano,stosująclenalidomid[22].Uchorychzdel5qobserwo- wano największy odsetekodpowiedzi na leczenie sięgający 83%. Odpowiedź na lenalidomid stosowany w dawce 10mg/dobę przez 21 dni cyklu 28-dniowego była szybka i trwała. List i wsp. [23] u 73% chorych z zaburzeniami cytogenetycznymi obserwowali poprawę cytogenetyczną, w tym u 61% wystąpiła całkowita remisja cytogenetyczna.

67%chorychuniezależniło sięodtransfuzjikrwinekczerwo- nych.Fenauxiwsp.[24]wgrupie205chorychzMDStrans- fuzjo-zależnychobserwowaliuniezależnieniesięodtransfuzji u 56,1% chorych,którzy otrzymywali lenalidomid w dawce 10mg/dobę,iu42,6%,którzyprzyjmowalidawkę5mg/dobę.

Cytogenetyczną odpowiedź obserwowano u 50% chorych otrzymujących dawkę 10mg i u 25% dawkę 5mg/dobę.

Całkowite3-letnieprzeżyciewcałejgrupiechorychwynosiło 56,5%,aryzykoostrej białaczkiszpikowej 25,1%.Gorszewy- niki leczenia lenalidomidemopisano w grupach dużego ry- zykaz racji odmiennej biologiii większego ryzyka transformacji białaczkowej oraz częściej występującej wielolekowej opornościzpowoduobecnościbiałkaMDR(multidrugresistance protein). Z tego powodu lenalidomid w tej podgrupie MDS kojarzony był z lekiem hipometylującym 5-azacytydyną.

Schermaniwsp.[25]wmałejgrupie8chorych,stosująclecze- niekombinowane, u3pacjentówuzyskali całkowitą remisję hematologiczną,audalszych 3remisjęczęściową.U4cho- rychuzyskanoczęściowąodpowiedźcytogenetyczną,au1cho- rego całkowitą odpowiedź cytogenetyczną. Dwóch chorych z remisją hematologiczną poddanych zostało alogenicznej transplantacji komórek krwiotwórczych. Remisję całkowitą obserwowanoutychchorych14i15miesięcypoprocedurze transplantacji. Ta obserwacja, mimo że oparta na bardzo małej grupie chorych, wskazuje na skuteczność połączenia lenalidomiduz5-azacytydynąwtejźlerokującejgrupieMDS.

Leki immunomodulującepoprawiły znaczące wynikile- czeniachorychnaMDSw grupachmałegoryzykaz delecją 5q oraz w podgrupie 1 pośredniego ryzyka i dają nadzieję równieżnapoprawęwgrupachdużegoryzykawpołączeniu zlekamihipometylującymi.

Leki immunomodulujące w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej

WprzewlekłejbiałaczcelimfocytowejB-komórkowej(PBL-B) najważniejszą dysfunkcją w układzie odpornościowym jest defekt synapsy immunologicznej limfocytów T w następ- stwie osłabionej polimeryzacji aktyny [12, 26]. Za defekt polimeryzacji odpowiadają różne cząsteczki adhezyjne o funkcji inhibitorowej, takie jak: CD200, CD270, CD274, CD276 [27]. Defekt tworzenia synapsy opisano także wchłoniakachnieziarniczych.Ramsay iwsp.[28]wykazali,

że lenalidomid może zapobiectej dysfunkcji przezzmniej- szenie ekspresjiww.cząsteczekinhibitorowych.Wykazano, że lenalidomidsamlubw skojarzeniuzrytuksymabem lub ofatumumabemwykazujeniezwykłąskutecznośćwleczeniu opornych/nawrotowych postaci PBL-B, ponieważ wywołuje odpowiedź terapeutyczną u 68%chorych, w tym całkowitą remisję u 24%, a w 3% przypadków obserwowano nawet remisję molekularną [29–31]. Podkreśla się także, że uzys- kane remisje są długotrwałe (dłuższe niż 36 miesięcy).

Podobnewynikiuzyskanouchorychleczonychtalidomidem w skojarzeniu z ﬂudarabiną[32].U chorychnowo zdiagno- zowanych odpowiedź uzyskano u 80%, a mediana czasu wolnego odprogresjichorobywyniosła31miesięcy.Należy podkreślić,że wynikite uzyskanow grupie niekorzystnego ryzykacytogenetycznego[33].

Chłoniaki nieziarnicze (nie-Hodgkinowskie)

Najczęstszym typem chłoniaka nieziarniczego jestrozsiany chłoniak z dużych komórek B (DLBCL; diffuse large B-cell lymphoma). Dwa podtypy tego chłoniaka toagresywny ABC (activated B-cell-like) iłagodniejszywywodzącysięz centrów rozrodczych GCB(germinalcentreB-cell-like).DLBCL-ABCcha- rakteryzuje się konstytutywną ekspresją NFkB i wymaga 3 sygnałów pochodzących z CARD11, BCL10 i parakaspazy MALT1[34](Ryc.3).

Sygnały indukowane tym kompleksem CBM (CARD11- -BCL10-MALT1) wiążą kinazę IkB (IKK), aktywując NFkB.

Wykazano, że zahamowanie aktywności proteazy MALT1 jest toksyczne dla aktywowanych komórek DLBCL [35].

Okazało się, żelenalidomid jestskutecznym lekiemw tym podtypie DLBCL. Leczenie lenalidomidem pozwala uzyskać znacznie lepsze odpowiedzi w ABC niż w podtypie GCB- -DLBCL, co więcej odpowiedzi te są podobnie jak PBL-B długotrwałe [36]. Hamujący efekt lenalidomidu nakomórki ABC związanyjest z zahamowaniem IRF4 (interferonregula- toryfactor4),cozkoleiprowadzidozahamowaniaaktywacji NFkB zależnejod receptora komórkiB. Wykazano,że nad- ekspresja IFR4 zwiększa aktywację NFkB i wiąże się z opornością na lenalidomid. Do obniżenia ekspresji IFR4 wymaganajestobecnośćcereblonu.Przytoczonedanewska- zują, że lenalidomid ma wybiórczy efekt na komórki ABC- -DLBCL, ponieważ blokuje IRF4 i hamuje aktywację NFkB pochodzącąodreceptorakomórkiB(BCR)wsposóbzależny odcereblonu[36](TabII).

Pierwotna mieloﬁbroza

Pierwotna mieloﬁbroza jest klonalną chorobą komórki hematopoetycznej, która cechuje się włóknieniem szpiku z następową pancytopenią obwodową, powiększeniem wątroby i śledziony z powodu ognisk hematopoezy poza- szpikowej. Możliwości leczenia są ograniczone często do transfuzji koncentratów krwinek czerwonych i czynników stymulującycherytropoezęoraz granulopoezę. Dlachorych z obecnością mutacjiJAK2, co oznaczaokoło 50% chorych, można stosowaćselektywny inhibitorkinazyJAK2 – rukso- lytynib[37].

(6)

Zastosowanie leków immunomodulujących wykazuje skuteczność uchorychz cytopenią iorganomegalią.Pierw- szymlekiemz grupyIMiDsbyłtalidomid, który stosowano wszerokimzakresiedawek:50–800mg/dobę[38].Większość badań dotyczyła bardzo małych grup chorych. Największą grupęopisaliMarchettiiwsp.[39]wroku2004.Wgrupie64 chorych leczonych małymi dawkami talidomidu obserwowali poprawęcytopenii izmniejszenie organomegalii. Nie- dokrwistość zmniejszyłasięu22% chorych. Na 18 chorych transfuzjozależnych 7 uniezależniło się od transfuzji krwinek czerwonych, u dalszych 9 transfuzje zredukowano o50%.U19%chorychobserwowanozmniejszeniewielkości śledziony.

Ogólnąodpowiedźnaleczenietalidomidemobserwujesię u 20–50% chorych. Zmniejszenie niedokrwistości u 20–62%, poprawęmałopłytkowościuokoło40%i redukcję50% wiel- kości śledziony u 19%. [37]. Lepsze wyniki obserwuje się uchorychleczonychlenalidomidem.Quintes-Cardanaiwsp.

[40] w grupie 40 chorych leczonych lenalidomidem u 30%

obserwowalipoprawęniedokrwistości,au42%zmniejszenie wielkościśledziony.Tępoprawęstwierdzilizarównoupacjen- tówbezmutacjiJAK2,jakiuchorychzmutacją.

Tefferiiwsp.[41]oceniali skutecznośćnajnowszego leku z grupyIMiDs –pomalidomidu istwierdzili poprawęniedo- krwistościu36%chorych.Toksycznośćleczeniabyłaznacznie

mniejszaniżwprzypadkutalidomiduilenalidomidu.Jabbour iwsp.[42]porównali skutecznośćtalidomiduilenalidomidu wleczeniumieliﬁbrozywtrzechgrupachchorych:44chorych otrzymywało talidomid, 41 lenalidomid, a u 40 chorych stosowano lenalidomid iprednizon. Odpowiedź na leczenie (ORR;overallresponserate)uzyskanou16%chorychleczonych talidomidem,34%leczonychlenalidomidemi38%przyjmują- cych lenalidomid+prednizon.Medianaczasutrwaniaodpo- wiedzi najdłuższa była w grupie leczonych lenalidomidem iprednizonemiwynosiła34miesiącewporównaniuzgrupą leczonątalidomidem (13 miesięcy) i samymlenalidomidem (7miesięcy).Tenkrótkiprzeglądpiśmiennictwawskazuje,że IMiDssąskutecznąterapiąchorychzmieloﬁbrozą.

Podsumowanie

Wprowadzenie doterapii lekówimmunomodulujących sta- nowiistotnypostępnietylkowleczeniuszpiczakaplazmo- cytowego, aletakżeinnychnowotworówukładukrwiotwór- czego. Najwcześniej stosowane IMiDs – talidomid i lenalidomid wydłużyły istotnie czas do progresji choroby i czas całkowitego przeżycia u chorych na szpiczaka. Niezwykle duży odsetek uzyskiwanych odpowiedzi sięgający powy- żej 90% chorych z nowotworami układu limfoidalnego Ryc.3–MechanizmdziałanialenalidomiduwkomórkachDLBCL-ABC

Fig.3–Themechanismofactionoflenalidomide-ABCDLBCLcells

TabelaII–BezpośredniefektprzeciwnowotworowyIMiDs TableII–DirectantitumoreffectsIMiDs

Efekt TAL LEN POM

Zwiększenieinhibitorówkinazcyklino-zależnych(p21,p27,p15,p16) + +++ +++

InaktywacjaNFkBiobniżenieekspresjibiałekantyapoptotycznychcIAP2iFLIP + +++ +++

Aktywacjakaspaz3,8,9 ++ ++/+++ ++/+++

(7)

(DLBCL-ABC, PBL-B) pozwala mieć nadzieję, że również w tych grupach chorych przełoży się to nie tylko na wydłużenie czasu wolnego od progresji choroby, ale także całkowitego czasu przeżycia. Kojarzenie IMiDs z innymi lekami skierowanymi na drogi przewodzenia sygnałów wewnątrzkomórkowychwskazujenadużepotencjalnemoż- liwości tej grupy leków, zwłaszcza że nowe generacje o coraz skuteczniejszymdziałaniui mniejszej toksyczności sąprzedmiotemintensywnychbadańklinicznych.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] SinghalS,MehtaJ,DesikanR,etal.Antitumoractivityof thalidomideinrefractorymultiplemyeloma.NEngJMed 1999;341:1565–1571.

[2] HusM,DmoszyńskaA,Soroka-WojtaszkoM,etal.

Thalidomidetreatmentofresistantorrelapsedmultiple myelomapts.Haematologica2001;86:404–408.

[3] HusI,DmoszyńskaA,MańkoJ,etal.Anevaluationof factorspredictinglong-termresponsetothalidomidein234 ptswithrelapsed/resistantmultiplemyeloma.BritJCancer 2004;91:1873–1879.

[4] McBrideWG.Thalidomideandcongenitalabnormalities (letter).Lancet1961;2:1358.

[5] RajeN,AndersonK.Thalidomide–arevivalstory.NEngJ Med1999;107:656–666.

[6] ItoT,AndoH,SuzukiT,etal.Identiﬁcationofaprimary targetofthalidomideteratogenicity.Science2010;327:

1345–1350.

[7] ZhouYX,BraggioE,ShiCX,etal.Cereblonexpressionis requiredfortheantimyelomaactivityoflenalidomideand pomalidomide.Blood2011;118:4771–4779.

[8] ZhouYX,KortuemKM,StewartAK.Molecularmechanism ofactionofimmune-modulatorydrugsthalidomide, lenalidomideandpomalidomideinmultiplemyeloma.

Leukemia&Lymphoma2012.http://dx.doi.org/10.3109/

10428194.2012.

[9] GiannopoulosK,KamińskaW,HusI,etal.Thefrequencyof Tregulatorycellsmodulatesthesurvivalofmultiple myelomapatients:detailedcharacterisationofimmune statusinmultiplemyeloma.BrJCancer2012;106:546–552.

[10] KasyapaCS,SherT,AsehA,Chanan-KhanAA.Multiple myelomaandimmunomodulation:regulatingthe regulatorycells.Leukemia&Lymphoma2012;53:1253–1254.

[11] QuachH,RitchieD,StewartAK,etal.Mechanismof immunomodulatorydrugs(IMIDs)inmultiplemyeloma.

Leukemia2010;24:22–32.

[12] PanB,LentzschS.Theapplicationandbiologyof

immunomodulatorydrugs(IMiDs)incancer.Pharmacology

&Therapeutic2012;136:56–68.

[13] PalumboA,HajekR,DelforgeM,etal.Continuous lenalidomidetreatmentfornewlydiagnosedmultiple myeloma.NEngJMed2012;366:1759–1769.

[14] DimopoulosMA,RichardsonPG,BrandenburgN,etal.A reviewofsecondprimarymalignancyinpatientswith relapsedorrefractorymultiplemyelomatreatedwith lenalidomide.Blood2012;119:2764–2769.

[15] KrishnanAY,MeiM,SunCL,etal.Secondprimary malignanciesafterautologoushematopoieticcell transplantationformultiplemyeloma.BiolBloodMarrow Transplant2013;19:260–265.

[16] UsmaniSZ,SextonR,HoeringA,etal.Secondmalignancies intotaltherapy2and3fornewlydiagnosedmultiple myeloma:inﬂuenceofthalidomideandlenalidomide duringmaintenance.Blood2012;120:1597–1600.

[17] LacyMQ,HaymanSR,GertzMA,etal.Pomalidomideplus low-dosedexamethasoneastherapyforrelapsedmultiple myeloma.JClinOncol2009;27:5008–5014.

[18] LeleuX,AttalM,ArnulfB,etal.Pomalidomidepluslow dosedexamethasoneisactiveandwelltoleratedin bortezomibandlenalidomiderefractorymultiplemyeloma:

IFM2009-02.Blood2013.http://dx.doi.org/10.1182/blond- 2012-09-452375.

[19] TefferiA,VardimanJW.Myelodysplasticsyndromes.NEng JMed2009;361:1872–1885.

[20] MalcovatiL,GermingU,KuendgenA,etal.Time-dependent prognosticscoringsystemforpredictingsurvivaland leukemicevolutioninmyelodysplasticsyndromes.JClin Oncol2007;25:3503–3510.

[21] TamburiniJ,ElieC,ParkS,etal.GroupeFrancophonedes Myélodysplasies(GFM).Effectivenessandtoleranceoflow toverylowdosethalidomideinlow-riskmyelodysplastic syndromes.LeukRes2009;33:547–550.

[22] ListA,KurtinS,RoeDJ,etal.Efﬁcacyoflenalidomidein myelodysplasticsyndromes.NEngJMed2005;352:542–557.

[23] ListA,DewaldG,BennettJ,etal.,Myelodysplastic Syndrome-003StudyInvestigators.Lenalidomideinthe myelodysplasticsyndromewithchromosome5qdeletion.

NEngJMed2006;355:1456–1465.

[24] FenauxP,GiagounidisA,SelleslagD,etal.Arandomized phase3studyoflenalidomideversusplaceboinRBC transfusion-dependentpatientswithlow-/intermediate-1- riskmyelodysplasticsyndromeswithdel5q.Blood 2011;118:3765–3776.

[25] ShermanE,MalakS,PerotC,etal.Interestofthe associationazacitidine-lenalidomideasfrontlinetherapy inhigh-riskmyelodysplasiaoracutemyeloidleukemia withcomplexkaryotype.Leukemia2012;26:822–824.

[26] McDanielJM,Pinilla-IbarzJ,Epling-BurnettePK.Molecular actionoflenalidomideinlymphocytesandhematologic malignancies.AdvHematol2012;2012:513702.

doi:10.1155.2012.513702,Epub.2012Jul24.

[27] RamsayAG,ClearAJ,FatahR,GribbenJG.Multiple inhibitoryligandsimpairedimmunologicsynapsefunction inchroniclymphocyticleukemiathatcanbeblockedwith lenalidomide:establishingareversibleimmuneevasion mechanisminhumancancer.Blood2012;120:1412–1421.

[28] RamsayAG,JohnsonAJ,LeeAM,etal.Chroniclymphocytic leukemiaTcellsshowimpairedimmunologicalsynapse formationthatcanbereversedwithan

immunomodulatingdrug.JClinInvest2008;118:2427–2437.

(8)

[29] ChenCJ.LenalidomideAloneandInCombinationfor ChronicLymphocyticLeukemia.CurrHematMaligRep 2013;8:1–7.

[30] BadouxX,O'BrienS,WierdaWG,etal.Combinationof OfatumumabandLenalidomidewithRelapsedCLL.ASH AnnualMeetingAbstracts2010;116:2464.

[31] FerrajoliA,BadouxX,O'BrienS,etal.Thecombination oflenalidomideandRituximabInducesComplete andPartialResponsesInPatientswithRelapsed/

RefractoryCLL.AnnualASHMeetingAbstracts 2010;116:1395.

[32] GiannopoulosK,DmoszyńskaA,KowalM,etal.

Thalidomideexertsdistinctmolecularantileukemiceffects andcombinedthalidomide/ﬂudarabinetherapyisclinically effectiveInhigh-riskchroniclymphocyticvleukemia.

Leukemia2009;23:1771–1778.

[33] GiannopoulosK,MertensD,StilgenbauerS.Treating chroniclymphocyticleukemiawiththalidomideand lenalidomide.ExpertOpin2011;12:2857–2864.

[34] ThieblemontC,Delfau-LarueMH,CoifﬁerB.Lenalidomide indiffuselargeB-celllymphoma.AdvancesinHematology 2012.http://dx.doi.org/10.1155/2012/861060.

[35] FerchU,KlooB,GewiesA,etal.InihibitionofMALT1 proteaseactivityisselectivelytoxicforactivatedBcell-like diffuselargeBcelllymphomacells.JExpMed

2009;206:2313–2320.

[36] ZhangLH,KosekJ,WangM,etal.Lenalidomideefﬁcacyin activatedB-cell-likesubtypediffuselargeB-celllymphoma isdependentuponIRF4andcereblonexpression.BritJ Haemat2012.http://dx.doi.org/10.1111/6/bjk12172.

[37] TefferiA,BarosiG,MesaRA,etal.InternationalWorking Group(IWG)consensuscriteriafortreatmentresponsein myeloﬁbrosiswithmyeloidmetaplasia,fortheIWGfor MyeloﬁbrosisResearchandTreatment(IWG-MRT).Blood 2006;108:1497–1503.

[38] HolleN,deWitteT,MandigersC,etal.Thalidomideand lenalidomideinprimarymyeloﬁbrosis.TheNetherlands JournalofMedicine2010;68:293–298.

[39] MarchettiM,BarosiG,BalestriF,etal.Lowthalidomide amelioratescytopeniasandsplenomegalyinmyeloﬁbrosis withmyeloidmetaplasia:aphaseIItrial.JClinOncol 2004;117:424–431.

[40] Quintas-CardamaA,KantarjianHM,ManshouriT,etal.

Lenalidomideplusprednisoneresultsindurableclinical, histopathologic,andmolecularresponsesinpatientswith myeloﬁbrosis.JClinOncol2009;27:4760–4766.

[41] TefferiA,VerstovsekS,BarosiG,etal.Pomalidomideis activeinthetreatmentofanemiaassociatedwith myeloﬁbrosis.JClinOncol2009;27:4563–4569.

[42] JabbourE,ThomasD,KantarjianH,etal.Comparisonof thalidomideandlenalidomideastherapyformyeloﬁbrosis.

Blood2011;118:899–902.