Danazol – options of usage for the treatment of haematological diseases

(1)

Praca poglądowa/Review

Danazol – możliwości wykorzystania w leczeniu chorób hematologicznych

Danazol – options of usage for the treatment of haematological diseases

Arkadiusz Macheta *, Agnieszka Szymczyk, Monika Podhorecka

KlinikaHematoonkologii iTransplantacji SzpikuUMwLublinie,Kierownik:Dr hab.n. med.Marek Hus,Lublin, Poland

Wprowadzenie

Danazol to nieestrowy, steroidowy hormon syntetyczny o strukturzechemicznejzbliżonej dotestosteronuiethiste- ronu, wykazujący słabe działanie androgenne, jak również

minimalne powinowactwoz receptorami progesteronowymi iestrogenowymi. Wnomenklaturzesystematycznejzwiązek ten nosi nazwę 17a-Pregna-2,4-dien-20-yno[2,3-d]isoxazol- 17b-olu(Ryc.1)[1,2].Kliniczniedanazoltoinhibitorgonado- tropiny,powszechnestosowanywterapiiendometriozyoraz

*Adresdokorespondencji:KatedraiKlinikaHematoonkologiiiTransplantacjiSzpiku.UniwersytetMedycznywLublinie,ul.Staszica 11,20-081Lublin,Polska.Tel.:+48815340214;fax:+48815345605.

Adresemail:arek.macheta@gmail.com(A.Macheta).

informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:18.03.2014 Zaakceptowano:31.03.2014 Dostępneonline:13.04.2014

Słowakluczowe:

danazol

niedokrwistość

małopłytkowość

zespołymielodysplastyczne

przewlekłabiałaczkalimfocytowa

Keywords:

Danazol

Anemia

Thrombocytopenia

Myelodysplasticsyndrome

Chroniclymphocyticleukemia

abstract

Danazolisanattenuatedsynthetichormonewithweakandrogeniceffects.Ithasunique propertiessimilartothoseofcorticosteroidsandhas astructurerelatedtotestosterone andethisterone.Danazoliswidelyusedforendometriosisandinmammaryglanddys- plasia treatment. Amongthe others,it canbealso a therapeutical optionfor patients with autoimmunological disorders, such as immune thrombocytopenic purpura and autoimmunehemolyticanemia.Theattemptsofdanazoltherapyinneoplastichemato- logicalproliferations werealsoreported.Inthisarticlewepresent theliteraturereview ofoptionsofdanazolusageinhematology.

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2014.04.005

(2)

dysplazji gruczołu piersiowego [1]. Lekten jesttakże wyko- rzystywany w wielu niepowiązanych ze sobą chorobach immunologicznych [3, 4]. Z powodzeniem stosuje się go w terapiimałopłytkowościautoimmunologicznej(ITP), ukła- dowegotocznia rumieniowatego (SLE) izespołów mielodys- plastycznych (MDS), a także zespołu antyfosfolipidowego (APS)[5–9]. Stosowanyjestrównieżjako anaboliczny środek dopingujący, jako że jego działanie zwiększa rozwój i siłę mięśni,zmniejszaczasregeneracji,zmęczeniaijednocześnie intensyﬁkujeagresywność.Szkodliwość substancjizwiązana jestzdziałaniemanabolicznym, cozależnejestzarównood dawki,jakiodokresustosowanialeku[1].

Prezentowanapracastanowiprzegląddoniesieńdotyczą- cych zastosowania danazolu w leczeniu chorób hematologicznych, a także potencjalnych możliwości jego działania w przypadkuschorzeń, wktórychużycietegoleku nie jest powszechniepraktykowane.

Farmakokinetyka danazolu

Danazoljestwchłanianyzprzewodupokarmowegoimetabo- lizowanyw wątrobie,wchłanianie jestznaczniezwiększone, jeśli jest on przyjmowany z pokarmem. Okres półtrwania danazoluwynosi3–6godzinpopojedynczejdawce,przyczym zwiększasiędookoło26godzinprzywielokrotnymdawkowa- niu.Głównymimetabolitamilekusąethisteron, 2-hydroksy- metylethisteroni17-hydroksymetylethisteron.Danazolijego metabolitysąwydalanezmoczemikałem.

Wielebadań wskazuje,że danazolmaistotnywpływna metabolizmlipoproteiniichstężeniewosoczukrwi. Mimo żeniedokońcawyjaśnionyjestmechanizm,odpowiedzial- ność za zmianyw proﬁlu lipidowym tłumaczysię obniże- niem frakcjilipoprotein o wysokiej gęstości (HDL). Badania wskazują także na znamienny wzrost stężenia lipoprotein oniskiejgęstości(LDL),natomiastwtymprzypadkuniejest to tendencja tak konsekwentna, jak w przypadku spadku HDL[10–12].

Mechanizmmodyﬁkacjigospodarkilipidowejprzylecze- niu danazolem opisano na podstawie danych dotyczących takiego działania w przypadku podobnych strukturalnie hormonów steroidowych. Proponuje się model, w którym danazol wywiera wpływ regulacyjny na trzy procesy klu- czowewmetabolizmielipoprotein:aktywnośćlipazywątro- bowej,funkcje receptoraLDL, aktywność acetylotransferazy lecytyno-cholesterolowej(LCAT)[12].

Dane epidemiologiczne wskazują, że modyﬁkacje ilo- ściowe i jakościowe we frakcjach LDL i HDL związane z działaniem danazolu mogą zwiększać ryzyko miażdżycy.

Z drugiej strony jednak związek ten zmniejsza stężenie ﬁbrynogenuilipoproteinyAwsurowicy,sprzyjaﬁbrynolizie i powoduje wzrost stężenia plazminogenu, a takie zmiany uznawane są za korzystne czynniki przeciwmiażdżycowe.

Efektdługoterminowegowpływudanazolunachorobyukła- du sercowo-naczyniowego nie jest dostatecznie poznany, dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku przez okres dłuższy niż 12 miesięcy. Dotyczy tozwłaszcza przypadków istnienia dodatkowych czynników ryzyka roz- woju chorób sercowo-naczyniowych. W trakcie stosowania danazolu zasadne wydaje się więc kontrolowanie zmian frakcjilipoprotein wosoczu iewentualnerozważeniealter- natywnej formy leczenia, gdy poziom LDL osiąga niebez- piecznewartości,tj.powyżej4,5mmol/l[12].

Zastosowanie danazolu w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunoloicznej

i niedokrwistości autoimmunohemolitycznej

Idiopatyczna plamica małopłytkowa (ITP), inaczej zwana pierwotną małopłytkowością immunologiczną, jest chorobą opodłożuautoimmunologicznym,charakteryzującąsięizolo- wanąmałopłytkowościąwynikającąz nadmiernegoniszcze- nia płytek krwi oraz zaburzeń ich wytwarzania w szpiku kostnym.Kliniczniemożemiećpostaćostrą(trwającąkrócej niż6miesięcy)iprzewlekłą(>6miesięcy).Wyróżniasiętakże opornąITP,niereagującąnastandardoweproceduryterapeu- tyczne, doktórych należy aplikacja leków steroidowychczy zabiegsplenektomii. Dogrupychoróbopodłożuautoimmu- nologicznymnależyrównieżniedokrwistośćautoimmunohe- molityczna (AIHA), która jest schorzeniem wynikającym z przedwczesnego niszczenia krwinek czerwonych poprzez przeciwciała skierowane przeciwko antygenom błonowym własnych erytrocytów [13]. Leczenie AIHA polega z jednej strony na wyrównaniu parametrów czerwonokrwinkowych i zapobieganiu bądź leczeniu powikłań hemolizy, z drugiej zaśnausunięciuczynnika,któryjąpowoduje[14].

Zastosowanie danazolu w terapii ITP było przedmiotem wielu badań. Wykazano, że korzystne działanie tego leku wiąże się z regulacją zaburzonej funkcji supresorowych komórek T, hamowaniem wytwarzania przeciwciał czy też ilości dostępnych receptorów Fc [15–17]. Pierwsze wyniki zastosowania danazolu uchorych na ITPopublikowali Ahn i wsp. [15] podając lek 22 pacjentom przez co najmniej 2miesiące.Autorzywykazali,żecałkowityodsetekodpowie- dzi (ORR) wyniósł 59% przy 9-miesięcznej medianie czasu trwaniaodpowiedzi.Kolejne doświadczeniaprzeprowadzone ponownie przez Ahn i wsp. [18] oraz Maloisel i wsp. [19]

dowodzą,żeleczeniedanazolemprzyORRwgranicach61,4– 67%, dawało średni okres trwaniaodpowiedzi odpowiednio 17,8i 22,6miesiąca.Średni czasreakcji naleczeniewynosił 3,1 miesiąca.Wartotakżezauważyć,żeodpowiedźtautrzy- mywała się u10–15%pacjentówpoupływie 6miesięcy [18, 19]. Istnieją doniesienia, że proces leczenia ITP danazolem powinientrwaćconajmniej6miesięcy[20].Opublikowanesą także pracedokumentujące długotrwałe remisjez udziałem Ryc.1–Strukturachemicznadanazolu

Fig.1–Chemicalstructureofdanazol

(3)

tego leku w ITP. Maloisel i wsp. [19] opisali trwający 119 miesięcy średni czas remisji, przy czym u 42% pacjentów stwierdzonoutrzymaniesięremisjipo10latach.

Powszechnie uznana dawka danazolu w leczeniu ITP zwyklekształtujesięnapoziomie200–800mgnadobę[20].

Istnieją jednak badania stwierdzające, że są przypadki pacjentów, którzy nie reagują na danazol w dawce 400–

800mg, natomiastreagują na mniejszą dawkę – 50mg na dobę.Wartyuwagijesttakżefakt,żeczasremisjimożebyć dłuższyprzystosowaniuniższejdawki[18,19,21].Utrzymu- jącesię remisjebyły opisywane także u pacjentów, którzy nie zostali poddani uprzednio zabiegowi usunięcia śle- dziony,co wskazuje, żedanazol może być alternatywą dla splenektomii. Istotna klinicznie jest także dobra tolerancja na ten farmaceutyk, przy czym odnotowywane czasem działania niepożądanedotyczągłównie takichobjawów jak przyrost (rzadziej utrata) masy ciała, wzmożona senność, bóle mięśniowe, zaburzenia czynności wątroby, wysypka skórna,świądczyłagodnawirylizacja.Tegotypunegatywne skutki terapii danazolem zasadniczo ustępują po kilku tygodniachleczenia,aczasemnawetjuż przyzmniejszeniu jegodawki[20].Danazoljestsyntetycznymandrogenemico za tym idzie wykazuje nieznaczne działanie maskulinizu- jące.Możetostanowićpewienproblem, biorąc poduwagę, że podstawowymi wskazaniami do jego użycia są choroby z pogranicza ginekologiioraz endokrynologii.Pewną zaletą jest fakt, że lek ten wywiera synergistyczne działanie w stosunku doglikokortykosteroidów, co jest podstawą do stopniowegoobniżaniadawkikortykosteroidówiłagodzenia ich działania niepożądanego [22]. Obecnie danazol uznany jestzalekIIIrzutuwterapiiITPudorosłychpacjentów,ma zastosowaniewprzypadkunieefektywnościuprzedniejtera- piikortykosteroidamiorazsplenektomii[23].

Korzystne efekty zastosowania danazolu wykazano rów- nież u chorych na AIHA. Ahn i wsp. [24] ocenili grupę 15 pacjentówz tymtypemniedokrwistościizobecnościąprze- ciwciałtypuciepłego.Lekwdawkach600-800mg/dobędołą- czano do wcześniej stosowanych schematów leczenia lub podawano w skojarzeniu z wysokimi dawkami prednizonu.

U12pacjentów zAIHAorazwspółistniejącymizaburzeniami nienowotworowymiorazu1z3pacjentówzniedokrwistością towarzyszącą chorobienowotworowej, stwierdzono znaczny wzrosthematokrytuw okresie1–3 tygodni.Następniedawki glikokortykosteroidówzmniejszanodominimumlubwstrzy- mywanoichaplikację,adanazolredukowanododawki200–

400mg/dobę. W rezultacie stężenie przeciwciał klasy IgG skierowanychprzeciwko antygenom erytrocytóworazstęże- nieskładnikaC3dopełniaczaulegałyzmniejszeniuw trakcie trwania terapii, jedynie w przypadku stężenia składowej C3 dopełniaczaróżnicezokresuprzedipoleczeniubyłyistotne statystycznie. Autorzy udowodnili, że danazol wykazywał skuteczność w leczeniu AIHA niezależnie od nasilenia cho- robyiefektywnościpoprzednichschematówterapeutycznych, jednocześniesugerując,żewdłuższejperspektywieczasowej zastosowanie danazolu może być bardziej skuteczne od aplikacjiglikokortykoidów.

Kolejne badania przeprowadzone przez Ahn i wsp. [25]

potwierdziłykorzystnedziałaniedanazoluwleczeniuzarów- no AIHA, jak i ITP. Spośród 96 pacjentów z ITP leczonych danazolem61%uzyskałobardzo dobrąlubdobrąodpowiedź

kliniczną,przyczymzauważonoznaczneróżnicewskutecz- nościleczenia w określonych grupach chorych –82% odpowiedzi stwierdzano u starszych kobiet, w porównaniu z jedynie18%wgrupiekobietmłodszych.Wśród28pacjen- tów cierpiących na AIHA kliniczną odpowiedź stwierdzono u 77% chorych z niedokrwistością idiopatyczną i 60%

z wtórną postacią choroby. W porównaniu z glikokortykoidami danazol charakteryzował się znacznie łagodniejszymi działaniami ubocznymi, w wieluprzypadkach możliwe było wyłączenie ichzeschematuleczenia. Stwierdzono,że około 1/3 pacjentów z ITP, którzy nie reagowali na działanie glikokortykoidów,odpowiadałanadanazol.

Danazol a zespoły mielodysplastyczne i ostre białaczki

Remisjespontanicznewprzypadkuostrejbiałaczkisązdarze- niem niezwykle rzadko występującym, publikowanym jedynie w formie opisów przypadków. Tego typu przypadek z domniemaną rolą zastosowania danazolu opublikowali Damaj i wsp. [26]. U 72-letnego pacjenta z rozpoznaniem ostrej białaczki szpikowej na podłożu MDS zastosowano trwającą3miesiące terapiępaliatywnąz użyciemdanazolu, którąprzerwanozpowodustwierdzeniahepatotoksyczności.

U choregozaobserwowano normalizacjęparametrówmorfo- logiikrwiorazeradykacjękomórekblastycznychzarównowe krwi,jakiwszpiku.Wbadaniachwykonanychpookresie1,5 rokuodleczeniadanazolemstwierdzonojedynienieznaczną małopłytkowość,natomiastliczbakrwinekbiałychorazstęże- nie hemoglobinynieprzerwanieutrzymywałysięnaprawid- łowym poziomie. Odpowiedź na pytanie,czy danazolmoże wykazywać bezpośrednie oddziaływanie na funkcję szpiku, atymbardziejmechanizmtegoprocesuniesawystarczająco poznane ijasne. Wopisanym przypadku udokumentowano wzrost komórkowościszpikui normalizacjęmorfologii krwi obwodowej, ale zagadką pozostaje, czy to właśnie leczenie danazolemspowodowałotakąodpowiedźmimobrakubezpo- średniegodziałaniacytotoksycznegowobeckomórekbiałacz- kowych. Autorzy sugerują, że w omawianymprzypadku na skutek uszkodzenia hepatocytów, które pojawiło się jako efekt uboczny stosowanego leczenia, doszło do uwolnienia cytokin, co w połączeniu z immunologiczną aktywnością danazolu mogło spowodować spadek proliferacji komórek nowotworowychistymulacjęprawidłowejhematopoezy.

Danazol ma udowodnioną skuteczność w normalizacji liczby płytek u chorych z MDS. Chan i wsp. [27] dokonali retrospektywnej oceny odpowiedzi na terapię danazolem w grupie 33 pacjentów. Danazol stosowano co najmniej przezokres6tygodni.U25pacjentów(76%)po6tygodniach stwierdzono istotny wzrost liczby płytek we krwi obwodowej,średnioz42do60G/L.Uczęścichorychkontynuowano terapię,uzyskującpo12tygodniachśredniestężeniepłytek wynoszące67G/L. Średniczastrwania odpowiedzi wynosił 10 miesięcy,aleczeniebyłoraczejdobrze tolerowaneprzez pacjentów. Wyniki te wskazują, że danazol może być skuteczny u pacjentów z małopłytkowością w przebiegu MDS. Mechanizm działania to prawdopodobnie regulacja ocharakterzeimmunologicznym,aniestymulacja megaka- riocytów,podobniejakwprzypadkuchorychzITPiAIHA.

(4)

Zastosowanie danazolu w nowotworach mieloproliferacyjnych

Oceny słuszności zastosowania danazolu u pacjentów z należącą do grupy nowotworów mieloproliferacyjnych pierwotnąmieloﬁbroządokonaliCervantesiwsp.[28].Auto- rzy zakwaliﬁkowali do leczenia danazolem siedmiu pacjen- tów,wtymczterech,którzyniebyliwcześniejleczeni,itrzech opornychnainneformyterapii.Lekwdawkach600–800mg/

dobępodawanoprzez6miesięcy,poczymstopniowozmniej- szano dawki do minimalnej skutecznej lub wstrzymywano w przypadkubrakureakcji hematologicznej. Zapełną odpo- wiedź kliniczną uznawano moment, w którym stwierdzano normalizacjęstężeniahemoglobinyibrakkoniecznościtrans- fuzjikrwi.Częściowąodpowiedźdeﬁniowanojakozmniejsze- nie o co najmniej 30% potrzeby przetoczeń lub wzrostu hemoglobiny powyżej 10g/l. Zastosowaniedanazolu pozwo- liło uzyskać u jednego pacjenta pouprzedniej splenektomii całkowitą odpowiedź kliniczną, a u trzech kolejnych czę- ściową, ogółem stwierdzono więc 57%odpowiedzi. U trzech pozostałych pacjentów zaobserwowanoistotny wzrostliczby płytek krwi, nie spełnili oni jednak przyjętych kryteriów odpowiedziterapeutycznej.Odpowiedź naleczenieobserwo- wanonajczęściejmiędzytrzecimaszóstymmiesiącemlecze- nia.Autorzystwierdzili,żedanazolpodawanywodpowiedniej dawce przez odpowiedni okres jest skuteczny w leczeniu znacznej części chorych z niedokrwistością w przebiegu pierwotnejmieloﬁbrozy, uktórychnie stwierdzasięspleno- megalii,jakteżupacjentówpozabieguusunięciaśledziony.

Chabannon i wsp. [29] opisali przypadek pacjenta zpierwotnąmieloﬁbrozą,uktóregow wynikuzastosowania danazolu uzyskano przejściowe podwyższenie stężenia hemoglobiny i trombocytów. Podobnie, Levy i wsp. [30]

opublikowali wyniki dotyczące 4 pacjentów z tym typem nowotworumieloproliferacyjnegoitowarzyszącąciężką nie- dokrwistością, którzy poleczeniu danazolemuzyskali odpo- wiedź naterapię– dwóchchorych całkowitą,a dwóchczę- ściową. W jednym z analizowanych przypadków nastąpiła poprawa–wzrostpoziomupłytekkrwi,awdwóchprzypad- kachzaobserwowanotakżenormalizacjęwielkościśledziony.

Fontanaiwsp.[31]przedstawiliwynikibadańpotwierdza- jące skuteczność leczenia danazolem w grupie chorych wpodeszłymwiekuzzaawansowanyminowotworamimielo- proliferacyjnymi, którzy nie spełniali kryteriów zakwaliﬁko- waniadoprocedurprzeszczepianiaszpiku,akonwencjonalna terapia nie była u nich skuteczna. W grupie 18 chorych medianawiekuwynosiła70,6roku,u16osóbzdiagnozowano pierwotnąmieloﬁbrozę,u2pierwotnąnadpłytkowość.Dana- zolstosowanowdawkach200–800mgnadobęwpołączeniu z chemioterapią (busulfan, merkaptopuryna, średnie dawki cytarabiny). W momencie uzyskania normalizacji wielkości śledziony oraz obrazu morfologicznego krwi przerywano chemioterapię,adawkidanazolujedyniezmniejszano.U61%

chorych uzyskano długotrwałą remisję i poprawę jakości życia.U3pacjentów (17%)stwierdzono bardzodobrąodpo- wiedź określoną poprzez normalizację morfologii krwi i wielkości śledziony, a u 8 (44%) odpowiedź częściową zdeﬁniowanąpoprzezwzrosthematokrytuoconajmniej7%

izmniejszeniewielkościśledzionyo50%.Średniczastrwania

remisji wynosił 45 miesięcy w grupie chorych z całkowitą remisjąi11miesięcyzczęściową.Napodstawieprezentowa- nychwynikówmożnawnioskować,żedanazolstanowibez- piecznąiskutecznąalternatywęwleczeniuzaawansowanych nowotworówmieloproliferacyjnychupacjentówwpodeszłym wieku.

Zastosowanie danazolu w leczeniu niedokrwistości aplastycznej

Odwielulatstandardowaterapianiedokrwistościaplastycz- nej(AA)opierasięnaschemacieleczeniaimmunosupresyj- nego (IST),łączącegoglobulinęantytymocytarną (ATG)oraz cyklosporynę A (CsA). Jest to powszechnie uznana za pierwsząlinięleczeniaformaterapiiupacjentówniekwaliﬁ- kującychsiędo przeszczepienia allogenicznegoszpiku [32– 34]. Pewną opcją terapeutyczną dla IST jest zastosowanie androgenów,w tymtakżedanazolu.Jaime-Pereziwsp.[35]

przeprowadzili badania w grupie 37 chorych z rozpoznaną AA,stosujączamiastschematuATG+CsAdanazolwdawce dobowej300–600mgprzez1rok.Całkowityodsetekuzyska- nych odpowiedzi na leczeniewynosił 46%(17/37), aśredni czas rozpoczęcia odpowiedzi około 3 miesiące, przy czym 5-letnieprzeżyciekształtowałosięnapoziomie41%.

Chuhjo i wsp. [36] przedstawili wyniki badań nad sku- tecznością danazolu w leczeniu chorych z nawrotową lub opornąna ISTpostaciąchoroby. Grupę16 chorychleczono przez12tygodnidanazolemwdawce300mg/dobę.Wszyscy chorzy zakończyli leczenie bez epizodów ciężkiej toksycz- ności,żadnazkobietniewykazałacechwirylizacji,prawdopodobnie z uwagi na niską dawkę leku. Pięciu chorych uzyskałoczęściowąremisję(31,3%),natomiastzastanawiają- cym faktem jest, że uzyskały ją 3 z 4 (75%) kobiet, w porównaniu z jedynie 2z 12 (17%) mężczyzn.Przyczyna tej istotnej różnicy związanej z płcią jest nieznana, zwła- szcza że nie zaobserwowano różnic w odpowiedzi na danazolw innychchorobachautoimmunizacyjnych,jakITP iAIHA[24,25,37,38].Wartojednakwspomniećowynikach uzyskanychprzezBaciagalupoiwsp.[39].Prowadzonaprzez nich terapia AAopierająca sięna łączeniuleczenia immu- nosupresyjnego z podawaniem androgenu dawała korzyści jedynie u kobiet. Prawdopodobną przyczyną może być antagonistyczny efekt danazolu w stosunku do żeńskich hormonów płciowych,co skutkuje stymulującymwpływem nahematopoezę.Autorzyzwracająjednakuwagęnazasad- ność leczenia danazolem chorych, którzy nie reagują na leczenie IST, natomiast zależność skuteczności leczenia w grupiemężczyznikobietradzątraktowaćzostrożnością, gdyż obserwacje takie należałoby wykonać na większej grupiechorych[39].

Potencjalne możliwości zastosowania danazolu w przewlekłej białaczce limfocytowej

Przewlekłabiałaczkalimfocytowa(PBL)jestnajczęściejdiag- nozowanym typem białaczki u ludzi dorosłych i w wieku podeszłym,ajejprzebiegwykazujecharakterbardzohetero- genny – uczęści cierpiących naPBL przebieg jest powolny

(5)

i chorzy nie wymagają leczenia przeciwnowotworowego przez wiele lat, a nawet cały okres choroby. Natomiast u niektórych choroba od początku przebiega bardzo agre- sywnie i u tych chorych wdrożenie terapii cytostatycznej ma miejsce wkrótce po ustaleniu rozpoznania choroby.

Pomimoznacznegopostępu,jakidokonałsięwleczeniuPBL w ostatnich latach, choroba ta jest wciąż nieuleczalna.

Prowadzonebadaniakoncentrująsięnaposzukiwaniuopty- malnychschematówleczniczych,którepomogłybyosiągnąć celeterapeutyczne,jakimiuwiększościchorychjestuzyska- nie całkowitej remisji oraz wydłużenie całkowitego czasu przeżycia. Najlepsze wyniki w tym zakresie uzyskuje się obecnie,stosującchemioterapięopierającąsięnaanalogach nukleozydów purynowych w połączeniu z lekami alkilują- cymi i przeciwciałami monoklonalnymi. Należy jednak pamiętaćoograniczeniachwstosowaniutakichformterapii uosób wpodeszłymwieku wgorszym stanieogólnymczy też obciążonych poważnymi chorobami towarzyszącymi.

Ponadto u części chorych z ograniczoną postacią choroby nie ma konieczności rozpoczynania leczenia cytostatycz- negodoczasuprogresjichoroby[40,41].Stądnadalaktualna wydajesiępotrzebaposzukiwanianowych,bardziejskutecz- nychimałotoksycznychlekówdlachorychnaPBL.

Wyniki badań Tunga i wsp. [42] opublikowane w 2012 roku w czasopiśmie ,,Leukemia’’ wskazują na potencjalne możliwościprzeciwbiałaczkowegodziałaniadanazolu.Auto- rzy opisaliprzypadkichorych, u którychpopodaniu danazolu w połączeniu z glikokortykoidami zaobserwowano istotny spadek leukocytozy, który wzrastał po odstawieniu danazoluiponownie ustępowałpopowrocie doterapii.Na podstawieobserwacji klinicznych przeprowadzonowstępne badania laboratoryjne na komórkach białaczkowych. Uzys- kanewynikiświadcząotoksycznościdanazoluwobeclimfo- cytów PBL przyjego stężeniu powyżej 3mM, przyczym za optymalneprzyjętostężenielekuwynoszące10mM.Mecha- nizm oddziaływania danazolu na komórki białaczkowe nie jestznany,opisywanonatomiast wpływlekunazmniejsza- nie produkcji cytokin zapalnych, takich jak interleukina 6(IL-6) iczynnik martwicynowotworów (TNF-a), które być możeograniczajązdolnośćproliferacjibiałaczkowychkomó- rekwśrodowiskuinvivo.Wstępneobserwacjeopisanewtej pracy sugerują zasadność prowadzenia badań, których celemjestokreślenie,czyprzeciwnowotworowyefektdana- zolumożezostaćwprzyszłościwykorzystanydopodniesie- nia skuteczności standardowych leków stosowanych wterapiiPBL.

Podsumowanie

Wzrastająca zachorowalność na nowotwory układu krwio- twórczegopociągazasobąkoniecznośćnieustannegoposzu- kiwania substancji terapeutycznych, które umożliwią sku- teczneleczenieprzyjaknajmniejszejliczbie działańniepo- żądanych. W historii medycyny wielokrotnie zdarzały się sytuacje,gdysubstancje stosowaneodlatwleczeniudanej jednostki chorobowej nagle zyskiwały nowe, odmienne wskazaniaterapeutyczne.Jakoprzykładpodaćmożna kwas acetylosalicylowy, stosowany pierwotnie jako środek prze- ciwbólowy, obecnie podawany przede wszystkim jako lek

antyagregacyjny. Również zalecana odwielulat wleczeniu moczówki prostej jest wazopresyna, której pochodne zna- lazłyzastosowaniewzapobieganiukrwawieniomwłagodnej postaci hemoﬁlii, jak też w doraźnym obniżaniu ciśnienia w żylakach przełyku u chorych z marskością wątroby.

Podobnasytuacjamamiejscewprzypadkudanazolu.Poten- cjalne możliwości zastosowania tego leku w hematologii wydająsiębyć rozległe –napodstawierezultatówlicznych badań można przypuszczać, żedanazol wniektórych przy- padkachmożebyćskutecznąalternatywądlachemioterapii, aczkolwiekpoczynione dotąd obserwacjewymagają jeszcze weryﬁkacji.Dokorzyścipłynącychzestosowaniategosynte- tycznego androgenu należy niewątpliwie zaliczyć fakt, że lek tenpowoduje występowaniestosunkowoniewieludzia- łań ubocznych, szczególnie w porównaniu z lekami cytos- tatycznymi.

Wkład autorów/Authors' contributions

Wedługkolejności.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] Al-OmarM,Al-MajedA,SultanM,GadkariemEA,BelalF.

Voltammetricstudyofdanazolanditsdeterminationin capsulesandspikedbiologicalﬂuids.JPharmBiomedAnal 2005;37:199–204.

[2] SweetmanSC,red.Martindale–thecompletedrug reference.37thEdition,PharmaceuticalPress;2011 [online,dostęp15lutego2014].

[3] LeeYJ,HorstmanLL,AhnYS.DanazolforHenoch- Schonleinpurpura.AnnInternMed1993;118:827.

[4] TominoY,SakaiH,HanzawaS,etal.Clinicaleffectof danazolinpatientswithIgAnephropathy.JpnJMed 1987;26:162–166.

[5] AhnYS,RochaR,MylvaganamR,etal.Long-termdanazol therapyinautoimmunethrombocytopenia;unmaintained remissionandage-dependentresponseinwomen.Ann InternMed1989;111:723–729.

[6] CerveraH,JaraLJ,PizarroS,etal.Danazolforsystemic lupuserythematosuswithrefractoryautoimmune thrombocytopeniaorEvan'sSyndrome.JRheumatol 1995;22:1867–1870.

(6)

[7] WestSG,JohnsonSC.Danazolforthetreatmentof refractoryautoimmunethrombocytopeniain systemiclupuserythematosus.AnnInternMed 1988;108:703–706.

[8] DasguptaB,GrahameR.Treatmentwithdanazolfor refractorythrombocytopeniainrheumatoidarthritis.BrJ Rheumatol1989;28:550–552.

[9] KavanaughA.Danazoltherapyinthrombocytopenia associatedwiththeantiphospholipidantibodysyndrome.

AnnInternMed1994;121:767–768.

[10] CrookD,SidhuM,SeedM,O'DonnellM,StevensonJC.

Lipoprotein(a)levelsarereducedbydanazol,ananabolic steroid.Atherosclerosis1992;92:41.

[11] LemayA,BrideauNA,ForestJC,DodinS,MaheuxR.

Cholesterolfractionsandapolypoproteinsduring endometriosistreamtmentbyagonadotrophinreleasing hormone(GnRH)agonistimplantorbydanazol.Clin Endocrinol1991;35:3015.

[12] ShepherdJ.Danazolandplasmalipoproteinmetabolism InternationalActaObstetGynecolScandSuppl

1994;159:35–40.

[13] MichalewskaB.Niedokrwistościautoimmunohemolityczne –znaczenieszczegółowejdiagnostykilaboratoryjnejw rozpoznawaniurzadkichprzypadków.ActaHaematolPol 2009;40:464–474.

[14] BudziszewskaBT,SawickiW.Niedokrwistości

hemolityczne–odrozpoznaniadoskutecznegoleczenia.

ActaHaematolPol2010;41:151–166.

[15] AhnYS,HarringtonWJ,SimonSR,etal.Danazolforthe treatmentofidiopathicthrombocytopenicpurpura.NEnglJ Med1983;308:1396–1400.

[16] ManoharanA.Danazoltherapyinpatientswithimmune cytopenias.AustNZJMed1987;17:613–614.

[17] AmbrizR,PizzutoJ,MoralesM,etal.Therapeuticeffectof danazolonmetrorrhagiainpatientswithidiopathic thrombocytopenicpurpura(ITP).NouvRevFrHematol 1986;28:275–279.

[18] AhnYS,RochaR,MylvaganamR,etal.Long-termdanazol therapoyinautoimmunethrombocytopenia:unmaintained remissionandage-dependentresponseinwomen.Ann InternMed1989;111:723–729.

[19] MaloiselF,AndresE,ZimmerJ,etal.Danazoltherapyin patientswithchronicidiopathicthrombocytopenic purpura:long-termresults.AmJMed2004;116:590–594.

[20] NakhoulIN,KozuchP,VarmaM.Maagementofadult idiopathicthrombocytoiapurpura.ClinAdvHematolOncol 2006;4:136–144.

[21] AhnYS,MylvaganamR,GarciaRO,etal.Low-dosedanazol therapyinidiopathicthrombocytopenicpurpura.Ann InternMed1987;107:177–181.

[22] Szmydki-BaranA,Adamowicz-SalachA,Gołębiowska- -StaroszczykS.Danazol–skutecznylekdrugiegorzutu widiopatycznejplamicymałopłytkowejudzieci.Opis3 przypadków.MedWiekuRozw2008;4:1130–1134.

[23] KashiwagiH,TomiyamaY.Pathophysiologyand managementofprimaryimmunethrombocytopenia.

IntJHematol2013;98:24–33.

[24] AhnYS,HarringtonWJ,MylvaganamR,AyubJ,PallLM.

Danazoltherapyforautoimmunehemolyticanemia.Ann InternMed1985;102:298–301.

[25] AhnYS.Efﬁcacyofdanazolinhematologicdisorders.Acta Haematol1990;84:122–129.

[26] DamajG,Lefre'reF,CanioniD,etal.Remissionof transformedmyelodysplasticsyndromewithﬁbrosisafter danazoltherapy.EurJHaematol2002;68:233–235.

[27] ChanG,DiVenutiG,MillerK.Danazolforthetreatmentof thrombocytopeniainpatientswithmyelodysplastic syndrome.AmJHematol2002;71:166–171.

[28] CervantesF,Hernandez-BoludaJC,AlvarezA,NadalE, MontserratE.Danazoltreatmentofidiopathic myeloﬁbrosiswithsevereanemia.Haematologica 2000;85:595–599.

[29] ChabannonC,PegourieB,SottoJJ,HollardD.Clinicaland hematologicalimprovementinapatientreceivingdanazol therapyformyeloﬁbrosiswithmyeloidmetaplasia.Nouv RevFrHematol1990;32:165–166.

[30] LevyV,BourgaritA,DelmerA,etal.Treatmentofagnogenic myeloidmetaplasiawithdanazol:areportoffourcases.

AmJHematol1996;53:239–241.

[31] FontanaV,DudkiewiczP,AhnER,HorstmanL,AhnYS.

Danazoltherapycombinedwithintermittentapplicationof chemotherapyinduceslastingremissionin

myeloproliferativedisorder(MPD):analternativeforthe elderlywithadvancedMPD.Hematology2011;16:90–94.

[32] YoungNS.Acquiredaplasticanemia.AnnInternMed 2002;136:534–546.

[33] FrickhofenN,RosenfeldSJ.Immunosuppressivetreatment ofaplasticanemiawithantithymocyteglobulinand cyclosporine.SeminHematol2000;37:56–68.

[34] BacigalupoA,BrocciaG,CordaG,etal.Antilymphocyte globulin,cyclosporin,andgranulocytecolony-stimulating factorinpatientswithacquiredsevereaplasticanemia (SAA):apilotstudyoftheEBMTSAAWorkingParty.Blood 1995;85:1348–1353.

[35] Jaime-PérezJC,Colunga-PedrazaPR,Gómez-RamírezCD, etal.Danazolasﬁrst-linetherapyforaplasticanemia.Ann Hematol2011;90:523–527.

[36] ChuhjoT,YamazakiH,OmineM,NakaoS.Danazoltherapy foraplasticanemiarefractorytoimmunosuppressive therapy.AmJHematol2008;83:387–389.

[37] AhnYS,HarringtonWJ,SimonSR,etal.Danazolfor treatmentofidiopathicthrombocytopenicpurpura.NEnglJ Med1983;308:1396–1399.

[38] AhnYS,RochaR,HarringtonWJ.Long-termdanazol therapyinautoimmunethrombocytopeniaunmaintained remissionandage-dependentresponseinwomen.Blood 1989;111:723–729.

[39] BacigalupoA,ChapleM,HowsJ,etal.Treatmentofaplastic anaemia(AA)withantilymphocyteglobulin(ALG)and methylprednisolone(MPred)withorwithoutandrogens:A randomizedtrialfromtheEBMTSAAworkingparty.BrJ Haematol1993;83:145–151.

[40] MatutesE,PolliackA.Morfologicalandimmunophenotypic featuresofchroniclymphocyticleukemia.RevClinExp Hematol2000;4:22–47.

[41] RedaelliA,LaskinBL,StephensJM,BottemanMF,Pashos CL.Theclinicalandepidemiologicalburdenofchronic lymphocyticleukemia.EurJCancerCare2004;13:279–287.

[42] TungS,SpanerDE.AroleforDanazolinchronic lymphocyticleukemia.Leukemia2012;26:1684–1686.