Zmodyfikowane kannabinoidy – nowe groźne narkotyki

Bogdan Szukaiski, Dariusz Blachut

Z

modyfikowane kannabinoidy

- nowe

groźne

narkotyki

Wstęp

W grudniu2008 r.wlaborator ium niemieckiejfirmy farmaceutycznej THC Pharma z Frankfurtu wykonano dokład ną analizę mieszanki ziołowej .S płce", rek la-mowanejprzezproducentówi sprzedawcówjakoni e-szkodliwekadzidelko iwykryto w niej psychoaktywny związe k [t -pentyto-a (1-naftoilo)-indol], znany pod krypfonimemJWH-018. Substa ncja tana leżydos yn-tetycznych kannabinoidów z grupy naftoiloindoli,opi -sanych wpiśmiennictwie naukowym i testowany ch in vitro na aktywność kannabinomimetyczną, awięc ta-ką jata-ką wykazująmarihuana ihaszysz. Niecopóżniej związek ten wykryto również w innych mieszankach sprzedawanych legalnieod 2002 roku pod nazwami: .s ence", "Spice Silver", "Spice Gold", "Spice Di a-mond", "Skunk"i"VukatanFire" [1].Dodawaniesynte -tycznych związków o silnym działaniu ps ychotropo-wym do mieszanek ziolowych reklamowanych jako

wyłącz n i e roślinne, nieszkod liwe kadzidełka jest zja -wiskiem bardzo niebezpiecznym, gdyż naraża n ie-świadomych zagrożeń nabywców na utratę zdrowia, a w krańcowych przypadkach nawet życia. Ponadto analiza aktualnej sytuacji na rynku narkotykowym ro-dzi uzasadnione obawy,że wkrótce mogą trafić tam kolejne,równieniebezpieczne związ ki z grupys ynte-tycznych kannabinoidów.Związaneztym zagrożenia zasługują więc na omówienie, ale ze wzgl ę du na szerszy kontekst problemu idość zfożone pochodze -nie omawianej grupy zwi ąz ków muszą być one p o-przedzone wstępem poświęconym strukturze oraz funkcji naturalnych i endogennych kannabinoidów, mechanizmow i ich działania oraz naukowym celom, jakim służyło otrzymywanie dużej liczby syntetycz -nych kannabinoidów,których część, wykazującasilne działan iepsychotropowe, jest obecnie wy korzystywa-na jako niebezp iecznedomieszkidobardzo p opular-nych preparatówtypu .Spice" i"Sence".

Warto przypomnieć, że narkotykizmodyfikowaneto psychoaktywne produkty otrzymane w wyniku c he-micznej modyfikacji struktury objętych kontrolą zna-nych narkotyków, które jako nowe związki chemiczne nie podlegają kontroli aż do chwiii prawnego umies z-czenia ich naliściezwiązkówzakazanych [2].A zatem

14

zmodyfikowanekannabinoidy(designedcannab/no/ds)

są to obdarzone silnym działaniem psychotropowym syntetyczneanalogistrukturalne naturalnychkan nabi-noidów [3].

Naturalne kannabinoidy

Substancje występuj ące w marihuanie, haszyszu i oleju haszyszowym - produktach otrzymywanych zkonopi(Cannab/s saliva) mająbudowędibenzopira

-n

ów

i noszą nazwę kannabinoidów naturalnych albo klasycznych(class/cal cannabino/ds,CCs)[4].Związ­

kiem,którydecyduje opsychotropowym dziaianiu tych produktów jest ",9-tetrahy dro kannab inol (",9-THC) (ryc.1l

.

JegozawartośćwCennebissat/vajestbardzo róż naizależyodstrefy geograficznejigatunkurośliny.

Bardzowysoką zawartościąTHCodznaczasięSi nse-mil/a- ukwiecone szczyty niezapłod nionychżeńskich konopi,któreniezawieraj ąnasion.Należy zaznaczyć, żeodkilkulat na nielegalnym rynkuobecnajestmari -huana pochodząca z genetycznie zmodyfikowanych konopi, która zawiera znikome ilości ",9-THC, nato-miast znaczne ilości nieaktywnego kwasu ",9-THC-2 --karboksylowego (THCA),przekształcająceg osię c

ał-OH

Ryc.1. Budowa nieklasycznychkanna binoidów: AC - dwupierścrenlowy.CP 55 940(1). ACO- trójpierścieniowy:CPSS244(2). Dlaporównaniawzó r1l94T HC(3), ABC- trójpierścieniowy:HHC(4).

Fig.1.Structuresotnon-asse cstcannabinoids AC- dicyclic:CP55940(1),

AGO- trieyc/ie:CP55 244(2).

Forcomparison:formulaotj9·THC(3),

ABC- trcyouc:HHC (4) źródło(ryc.1- 9;teb.):autorzy

kowicie podczas palenia marihuany w psychoaktywny ,:,9-THC.

Tetrahydrokannabino l jest rozpuszczalnyw lipidach i łatwo kumuluje się w ustroju. Badania z użyciem związków znakowanych wykazały, że w ciągu trzech dni pozostajew ustroju 40%podanej dawki,wciągu ty-godnia 30%,po 48 dniach 10%,a po4miesiącach 1%.

Duża część przyjętegotetrahydrokannabinolu ulega w ustroju przemianie w aktywny metabolit 11-hydroksy-_,:,9-THC,któryprzekształcasięw nieaktywny, przysto-sowany do eliminacji z ustroju, 11-nor-,:,9-THC. Nie-zmetabolizowany tetrahydrokannabinol utrzymuje się w osoczuprzewlekłych biorców 2-3 godziny, 11-hydro

-ksy_,:,9_THC utrzymujesię4-Bgodzin,a 11-nor-,:,9-THC

wykrywasiędo 3-<3 dni.

Marihuana ma cztery podstawowekierunkidziałania: - halucynogenne (urojenia,halucynacje,paranoja), - stymulujące (m.in. przyspieszenie akcji serca, wzrostciśnieniakrwi, wzrost temperaturyciała), - znieczu lające,

- uspokajające .

Efekty działania marihuany różnią się znacznie wzależnościodjakości narkotyku,dawki,osobowości

i nastroju konsumenta, wcześniejszych doświadczeń z narkotykami, sytuacji społecznej oraz oczekiwań

związanychzzażyciem narkotyku.Narkotyk ten może

wywoływaćzarównoprzyjemne,jakinieprzyjemne do -znania.Jeślistosuje go osoba,która w danej chwilijest w złym nastroju, nieszczęśliwa, zła, pełna podejrzeń lub niepokoju , odczucia te mogą się potęgować.

W przypadku osób szczególniewrażliwych dużedawki marihuanymogą wywołać niezwykłą euforię, wesołość i nadmierną rozmowność, ale także powodować lęki, depresję,urojeniai halucynacje.

Marihuanę najczęściej stosujesię w postaci papie-rosów,tzw.jointów, które zawierają zwykle 10-30 mg ,:,9-THC. Efekty palenia pojawiają się po 10-20 m inu-tachi trwają 2-3 godziny. Użytkownicy marihuany są

zgodni, że jej palenie i wdychanie dymu powoduje

umiarkowaną euforię, dobre samopoczucie, wyostrze-niezmysłówiprzyjemne uczucieodprężenia, któremu towarzyszy wrażenie unoszenia się iodpływania. Na -stępuje również intensyfikacja doznań zmysłowych. Często ma miejsce zakłócenie poczucia czasu, który wydaje się płynąćszybciej lub wolniej niż w

rzeczywi-stości. Przewlekłestosowanie marihuanymoże

prowa-dzić dozespołu amotywacyjnego,tj. utrzymywania się

przez kilka dni lub dłużej stanu apatii, braku energii i utraty motywacji. Może również wywoływać

hamowa-niesekrecji hormonówuczestniczących w procesie re-produkcji, powoduje ono impote ncję u mężczyzn i za-burzeniamiesiączkowaniau kobiet. Palenie marihuany

wywołuje podrażnienie i stany zapalne dróg

oddecho-wych oraz zaburzenia funkcji pęcherzyków płucnych

PROBLEMY KRYMINALISTYKI 268 (kwtecren-czerwtec)2010

i może doprowadzić do rozwoju raka dróg oddecho-wych, ponieważ marihuana, oprócz kannabinoidów, zawiera duże ilości substancji karcinogennych.Jeden papieros z marihuany produkuje pięciokrotnie więcej tlenkuwęgla i czterokrotnie więcej rakotwórczejsmoły niżpapieros zły1oniu , a uszkodzeniaśluzówki dróg od-dechowych po wypaleniu trzech jointów są porówny-walne z uszkodzeniamiwywołanymi przezpaczkę (20 sztuk) papierosów. Stosowanie preparatów Cannabis sativaza kłócarównież prawidłowąfunkcję hipokampa i kory mózgowej,co skutkuje pogorszeniempamięci.

Niektórzy narkomani próbują stosować dożylne iniekcje ekstraktów marihuany, jednak wywołują one mdłości, wymioty, wzrost temperatury oraz biegunkę, anastępniespadek ciśnienia krwi,ostrą niewydolność

nerek,trombocytopenięirabdomiolizę.

Haszysz jest żywicą rośliny Cannabis sativazaw

ie-rającą 2-4 razywięcej,:,9-THC niż marihuana.Wywo -łujehalucynacje,niepokój, panikęi psychozy.Efekty te

mogą się utrzymywać przez kilka dni. Ponadtowystę­ pują zaburzenia równowagi,przyśpieszenie akcji ser-ca, skurcznaczyńobwodowych zobniżeniem tempera-tury kończyn, podciśnienie ortostatyczne, suchość wustach izwiększonełaknienie.

W marihuanie, haszyszu i oleju haszyszowym oprócz ,:,9-THCwystępuje 65 innychzwiązków zbliżo­ nych do niego budową, a więc zawierających trójcy-klicznyukładdibenzopiranowy,jednakże żaden z nich,

poza,:,9-THC, nie wykazuje wyraźnego działania psy-chotropowego.Wśródnichbardziej znanesą: kannabi-nol,kannabidiol,kanabichromeni kannabigerol.

Duże znaczenie praktycznemają badania zależno­

ści między budową kannabinoidów i ich aktywnością biologiczną (structure-activity relationship, SAR), któ-rych celem jest ustalenie, jakie elementy struktury ich

cząsteczek warunkują zdolność wywoływania efektów

biologicznych. Ustalono w ten sposób, że naturalne kannabinoidy zawierają trójcykliczny układ d ibenzopi-ranowy, podobnie jak najsilniej działający składnik Cannabis sativa - ,:,9-THC,któregodziałanie biologicz-ne wdużym stopniuzaleźyod obecności wcząstecz­

ce:

- przynajmniej trójwęglowego aiifatycznego pod-stawnika przy C3,

- grupy hydroksylowej w pierścieniu benzenowym przy C1,

- podstawnika (grupa metylowa lub hyd roksymety-fenowa) przy C9 (ryc. 1).

Optymalnadługość alifatycznego podstawnika przy C3 to łańcuch siedmiowęglowy. Dołączenie do tego łańcucha grupy metylowej blisko pierścienia aroma-tycznego wzmaga wywoływane efekty. Najsilniejsze

działanie występuje, gdy łańcuch ten ma postać

1',1'-dimetyloheptylu (DMH).

Ni

eklasyczne

kannabinoidy

W wyniku modyfikacji struktury naturalnych (kl

a-sycznych) kannabinoidów otrzymanoseriętzw.n

iekla-sycznych kannabinoidów (non-c1assical cannabinoids,

NCCs), złożoną z analogów trójpierścien iowych, jak

naturalne kannabinoidy, oraz dwupierścien iowych. Za podstawęich klasyfikacjiprzyjęto układd

ibenzopirano-wy tetrahydrokannabinoluskładającysięz trzech p

ier-ścieni A,B i C i podzielonoje na trzy grupy: związki

ABC - trójpierścieniowe, ACO- trójpierścieniowe i AC

- dwupie rścieniowe[5].

W analogach ABC - trój p i erści en iowychzachowany

jest układ dibenzopiranu, a modyfikacje strukturalne

dotycząłańcuchabocznegoi grupy funkcjonalnej.

Naj-bardziej znanym przedstawicielem tej grupyzwiązków

jest 9-nor-9-p-hydroksyheksahydrokannabinol (HHC),

różniący się od",9-THC obecnością grupy hydrok

sy-lowejw miejscu rodnikametylowego przy C9oraz wy

-syconym wiązaniem podwójnym między C9 i C10 (ryc. 1). Należą tu również związki o symbolach

L759633oraz JWH-133, JWH-139i JWH-051.Dog

ru-py analogów AC - dwupierścieniowych należy C

P--47,497 o strukturze podobnej do HHC,ale bez pier

-ścieniapiranowegoiz dimetyloheptylowy mtańcuchem

bocznym. Po dołączeniu do pierścienia C grupy

hy-droksypropylowej powstaje silnie działający związe k

osymbolu CP-55,940 (ryc.1).Do grupy analogówACO

- trójpierścieniowych należy związek o kryptonimie CP-55,244(ryc. 1).

Ukła d

endokannab

inoidowy

Ododkrycia wroku 1964przez Gaoni i Machoulema

[6J struktury ",9-THC i przeprowadzenia jego syntezy

podejmowano próby wyjaśnienia mechanizmu działa­

nia tej substancjina organizmludzki,jednak przez bli

-skoćwierćwiekupozostawałonniewyjaśniony. Dopie

-ro w -roku 1990 i latach następnych wykryto w mózgu

dwabiałkaodznaczającesięwysokimpowinowactwem do ",9-THCispełniającekryteriabiałekreceptorowych,

które nazwano receptorami CB1 i CB2 [7,8]. Należą

one do receptorówsprzęż onych z tzw.białkam i G, po

-śred niczącymi wwywoływaniu ełektówprzez e

gzogen-ne kannabinoidy. Receptory CB1 występują główn ie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) i decyd ują

o psychotropowych właściwościach jego agonistów,

a receptory CB2sązlokalizowanewukładzie i

mmuno-logicznym i prawdopodobnie odgrywają rolę im

muno-modulacyjną,poś redniczącwwywoływaniuznanychod dawnaimmunosupresyjnychwłaściwości marihuany [9, 10]. Obecn ość receptorów CB1 w tkance mózgowej ws kazywała, że mózg wytwarza jaki eś substancje

o charakterze neuronalnychmediatorów,które,łącząc

16

się z tymi receptorami,wywołują określone korzystne

dlaorganizmuefekty,natomiastzdol n ośćaktywacji tych

receptorów przez kannabinoidy pochodząceze świata

roślinnego jest raczej przypadkowa,choć niosąca dla

organizmu bardzo niekorzystne skutki. To założenie

stałosię punktemwyjściadointensywnego pos

zukiwa-nia,wytwarzanychprzez organizm,naturalnychagoni

-stów receptorówCB1 i CB2.

Wroku 1992 Oevaneiwsp.[11]donieślio wyi

zolo-waniuz mózguświnipierwszej lipidowej substancji po

-siadającej zdolność aktywacji receptorów kannabino -idowych, N-arachidonoiloetanolaminy, któ rą nazwano

anandamidem (ryc.2).Wnastępnych latach izolowano

z mózgu jeszcze cztery substancje o podobnej, lipi

do-wej strukturze wykazujące działanie kan

nabinomime-tyczne: 2-arachidonoiloglicerol(2-AG),2-arach

idonylo-gliceryl (eter arachidonyloglicerolowy, eter noladyny),

O-arachidonoiloetanolaminę (wi rod ha min ę) i N-arach i-donoilodopaminę(NADA) (ryc.2).Te endogenne ligan

-dy receptorów kannabinoidowych noszą nazwę

endo-kannabinoidów. Wraz z receptorami CB1 i CB2 oraz

bi ałkam i enzymatycznymi i transportowymi, ucz estni-cz ącymi w metabolizmieendokannabinoidów(

hydrola-za amidów kwasów tłuszczowych - FAAH,lipaza

mo-nacylogliceroli- MAG,transporter anandamidu - AT),

tworzą one endogenny układ kannabinoidowy, albo

krócej - układ endokannabinoidowy [12].Istnieje

sze-reg dowodówwskaz ujących na to,że układ ten odgry

-waważną rolę neuromodulacyjnąwośrodkowymukła­

dzienerwowym,np.aktywacja receptorów CB1 mody

-łikuje uwalnianie takich neu roprzekażników jak gl

uta-minian iGABA. Ponadto wniektórych stanachp

atolo-gicznych OUN stwierdzono zmiany rozmieszczenia

~OJ:OH

~oJ:O"

~

_-

_

_-

o

~

~O"

_I

g h OH

Ryc. 2.Budowa endokannabinoid6wWirodhamina: esteretylowy kwasuarachidonowego (5), 2-AG:2-arachidonoiloglicerol (6), Anandamid:arachidonoiloetanolamid (7), Eternoladyny:eterarachidonyloglicerolowy (8), NADA:N-arachidonoilodopamina(9)

Fig.2.Slructuresotendocannabinoids Virodhamine:

etylarachidonylate(5), 2-AG: 2·arBchidonoylg!ycerol (6),

Anandamide: arachidonoy!ethanolamide(7), No/adinether: 2-arachidonylglyceryl-ether (8), NADA: N-arachidonoy/dopamine (9)

iaktywności składnikówtegoukładu.Z układem endo-kannabinoidowym współdziała szereg występujących

w tkankachzwiązkówlipidowych,które nasilają działa­

nieendokannabinoidów, chociażniewiążą sięzr

ecep-torami bezpoś rednio. Zjawisko to nazwano efektem

otoczenia albo efektem środowiskowym (enlourage

et-tecti

.

Jego mechanizm niejest dotąd znany,ale może

tu doch od zić do kompetycji o miejsce na białkowym

transporterze prowadzącej do wzrostu stężenia endo-kannabinoidów. Związki wspomagające działanie en-dokannabinoidów na leżą do pięciugrup chemicznych:

- N-acyloamidów, - acylogliceroli,

- N-acylodo pamidów,

- N-acyloeta nolamidów (NAEs), - N-acyloaminokwasów.

Z grupy N-acyloamidów,czyiiamidówwyższychnie -nasyconyc h kwasów tłuszczowych, wywodzi się cis--9,10-oktadekanoa mid (oleamid, ODA) (ryc. 4), który wykryto,obok związku o kryptonimieJWH-018,w róż­

nychkadzidełkach imieszankachziołowychtypu "S

pi-ce"[13,14].

Agoniści

recepto

rów k

annabinoidow ych

jako potencja

lne

środki

lecz

nicze

Kannabino idywykazujądziałan ia wielokierunkowe , na ogół szkod liweitoksycznedla organizmu,ale ni e-kiedy przynoszące ulgę wpewnych schorzeniach.Od dawna znane i wykorzystywane w medycynieludowej jest ich dzialanieprzeciwbólowe,przeciwwym iotne,ła­ godzące objawyjas kry, zwiększające łaknien ie, łago ­ dząceskurcz eoskrzeliprzy astmie iosłabiające p

ery-staitykęjelit w biegu nkach.Wykorzystanie tych właści­ wości w terapii utrudn iają lub uniem oż l iwiają w spo-mniane wyżej groźn e efekty psychotropowe kan nabi-noidów. Zn ajo m ość receptorowego mechanizmu ich

działaniaorazzasad funkcjonowan iaukładue

ndokan-nabinoidowe go stworzyła naukowe podsta wy proje k-towania i otrzymywania syntetycz nych analogów kan-nabinoidów, które, zachowując cenne właściwości lecznicze, byłyby pozbawion e objawów niepoż ąd a­

nych lub wykazywały je w stopniu zniko mym.Analiza

poszczególnych elementówstrukturyli9-THGi anan -dam idu wytyczyła kierunki syntezy bardzo różnych grup związków, które (w założeniu) powinny spełniać strukturalne kryteria warunkujące powinowactwo do recepto rów GB1 iGB2iwywoływaćich aktywację. Mo-dyfikacja struktury ligandów pod kątem zwię kszen ia

ich specyficz ności mogłaby więc prowadzić do opra-cowanianowych,bardziej selektywniedziałających le-ków.Realiz acjatego kierunkubadańwymagałaotrzy

-mania i poddania skrining owi farmakologicznemu du-żej liczby analogów strukturalnych li9-THG.W bada

-PROBLEMY KRYMINALISTYKI 268(kwtecteń-czerwrec)2010

niach tych powinowactwo otrzymanych analogów

strukturalnychdo receptorów GB1iGB2c

harakteryzo-wano za pomocą molowego stężenia liganda, przy którym ulega zablokowaniu połowa receptorów (Ki, binding affinily [15] lub the equilibrium dissocialion constent for a compelilive inhibilion ot Ihe receplor

[16]).Imniższa wartość Ki,tymwyższepowinowactwo ligandado receptora i silniejszedziałanie.Powinow ac-two związkówdo GB1,wyrażające się wartościami Ki

niższym i od 100 nmoli, uznawane jest za wysokie.

Jednakżejako dodatkido mieszanek ziołowychstoso -wane są tylko kannabinoidyo powinowactwie co naj

-mniej dziesięciokrotnie wyższym, a więc wartościach

Ki dziesięciokrotnie niższych, takich jak THG (Ki = 10,2 nmola) lub niższych.

Poszukiwanie agonistów o silnym i selektywnym

działaniu tylko na jeden z receptorów kannab inoido-wych,aniedzia/ających lubsłabo działających na dru-gi,któremogłyby stać si ęcennymilekami wywołujący­

mipożądaneefekty poprzez kontrolowane pobudzenie jednego z receptorów, wymagało także otrzymywania licznych syntetycz nych kannabinoidów.Łagodn ia goni-ści receptora GB1 moglibyznaleźćzastosowaniew le

-czeniu stanów zapalnych układu nerwowego,

zabu-rzeń procesów poznawczych i otyłości [17]. Ago niści

receptorówGB2 ,występ ujących główniewśledzionie,

migdałkach i komórkach układu immunologicznego,

mogliby wywierać korzystny wpływ na stantego ukła­

du.Z koleizwiązki owłaściwościach antagonis tów re-ceptorów GB1 i GB2 hamowałyby efekty skład ników Cannabis saliva u osób uzależnionych. Ważnym

eta-pem realizacji każdego z tych celów było otrzymanie

znacznej liczby syntetycznych kannabinoidów, z któ

-rych część okazała się zupełnie pozbawiona efektów oczekiwanych przez farmakolo gów i wykazująca

nie-pożądan e właściwości psyc hotropowe. To właśni e te

związki są obecnie wykorzystywane w celach

prze-stępczych przez producentów mieszanek ziołowych

ikadz id ełek.

Obok nieklasycznych kannabinoidów otrzymano

wiele agonistów GB1 i GB2 różniących się znacznie

budową od li9-THG. Duża ich grupa wywodzi się od

niesteroidow ego leku przeciwzapalnego - prawadoliny (ryc.3) i zawierapierścieńindolowy.Przedstawicielem tej grupy, nazwanej aminoa lklloindolami(AAI),jest (+) WIN55212-2 (ryc.3),który wykazujeznaczne p owino-wactwo do obureceptorów.Aung i wsp. [18] porów

na-li jego budowę z li9-THG i wskazali przypuszczalne

fragmenty wa runkujące wiązani e obu ligandów z re -ceptorem.Sąto:

•pierścieńcykloheksanowywli9-THG i naftalenowy wWIN552 12-2,

• grupa hydroksylowa wli9-THG igrupa kar

bonylo-wa w WIN55212-2,

Ayc. 3.Kannabimimetyczne ligandy zróżnychgrup chemicznych:

Diarylopirazole:AM25 1(10),

Aminoalkiloindole:prawadolina(11), WIN55 212-2 (12),

Benzofurany: LV320135(13)

Fig.3.Cannabimimetic JigandsotdifferentchemicaJc/asses: Diary/pirazoles: AM 251 (10),

Aminoalky/indoles:pravadoline(11), WIN55 212-2 (12),

BenzoluranesLY 320135 (13)

• alifatyczny łańcuch pięcioczłonowy przy C3

w A9_THC oraz ugrupowanie morfolinoetylowe

w WIN55212-2(ryc.3).

Licznągrupę 194związków działających na

recep-tory CBl lubCB2stanowią, otrzymanew laboratoriach

koncernu farmaceutycznego Sanofi Aventis,1,5

-diary-lopirazole,których przedstawicielernjest AM 251 (ryc.

3).Do grupy agonistów o strukturzebenzofuranów

na-leżym.in.związeko kryptonimieLY 320135(ryc.3).

Ostatnio Bhattacharjee i wsp. [19] z University of

Tennessee - Memphis zsyntetyzowali i przetestowali

pod kątem powinowactwa do receptorów ka

nnabino-idowychgrupę związ ków, którychcząsteczkizawierają

oryginalny trójarylowyrdzeń. Odznaczająsięone ki

lka-set razy wyższą selektywnością wobec receptorów

CB2niżCBl ibardzo wysokimpowinowactwem do

re-ceptorów CB2(wartości Kiod 0,94do 4,77nmola).

Jednaknajwięcej syntetycznych kannabinoidów

od-znaczających sięwysokirn powinowactwem do

recep-tora CB1,awięc takż esilnymdziałaniemka

nnabinomi-rnetycznyrn,występuje w grupie ponad 160związków otrzymanych w ciągu minionych 15 lat w pracowni

dr. Johna W. Huffrnana w Clemson University

w Karolinie Połudn iowej. Są one oznaczone iiterami

JWH od pierwszychliter imion i nazwiskabadaczai

na-leżądopięciu grup chemicznych:

- naftoilioindoli,

- naftylornetyloindoli,

- naftoilopiroli,

18

- naftylometyloindanów,

- tenyłoacetyloindo li albo benzoiloindoli.

Związki te, zewzględ u na swe właściwości , mog ą

byćwykorzystywane jakonielegaine domieszkido z

io-łowych mieszanek, ornówione więc zostaną szerzej

w dalszejczęściartykułu.

Prze stępcze sto sow anie

zmodyfikowanych kannabinoidów

Wykry cie przez chemików firmy THC Pharma

w mieszankachziołowych typu"Spice"syntetycznego

kannabinoidu JWH-018 o silnym działaniu psychotro

-powymwyzwoliło lawinędoniesień i kornentarzypoka

-zujących z jednej strony zasięg tego przestępczego

procederu,a z drugiej - skalę związanychz nim zagro

-żeń. Preparaty typu "Spice" występują na rynku od

2002 roku, ale szczytichpopularnościprzypadłna

dru-gą połowę roku 2008. Chociaż są reklamowane jako

kadzidełka i nieszkodliwe rnieszanki ziołowe niepr

ze-znaczone do konsumpcji,nabywcy kupująje do

pale-nia jako preparaty marihuano- i haszyszopodobne.

Konsurnenci takich preparatówjużoddośćdawnaopi

-sywali na wielu internetowych blogach

kannabinoido-podobne efektywywołane ich paleniem,jednak mikro

-skopowe analizy tych preparatów nie wykazywały

obec nośc i fragmentów roś liny Cannabis saliva,

a w rnoczuich użytkowników niewystępowały kanna

-binoidy i ich metabolity. Dopiero badania wykonane

w laboratoriach THC Pharma potw i erdz iły ostatecznie

przypuszczenia,że doziołowych mieszanek

dodawa-ne są syntetyczne substancje psychoaktywne

odpo-wiedzialne za psychotropowedziałaniepreparatów.

Wkrótce pokomunikacieTHC Pharmadwazespoły

badaczy: z University Medical Centre we Freiburgu

(Niemcy) [l ] i z National Institute of Health Sciences

w Japonii[20,21]zidentyfi kowaływpreparatach s

prze-dawanych jako mieszankiziołoweikadzi dełkap

syoho-aktywny związek o kryptonimie CP 47,497-C8 (i jego

izomerbędącyubocznymproduktem syntezy)(ryc. 4).

Stwierdzonorówn ież,żemieszankio nazwach "Spice

Gold",.SplceSilver",.sptce Diamond", .Buddha Melf',

.Buddha Blend", "Yucatan Fire", "Genie", .Srnoke"

i"Skunk" są także wzbogaconesyntetycznymi agon

i-starni receptorówCB1i CB2,wywołującymi efektyp

o-dobnedo marihuany,ale znacznieod nich silniejsze.

Obecnośćprzynajmniejjednego z tych syntetycznych

kannabinoidówwykryły w mieszankachziołowych typu

oSpice" również laboratoria toksykologiczne w Austrii,

Finlandii,we Francji,w Polsce,Słoweniii naWęgrzech.

W Zjednoczonym Królestwie wykryto w tychm

ieszan-kach dwazwiązkiz tej grupy: HU-210 i JWH 398.

W tym samym czasie laboratorium służb celnych

i granicznych w Chicago (USA) otrzymało do analizy

Ryc.4.Budowa psychoaktywnychzwiązkówwykrytychwróżnych mie-szankachziołowych:

HU-210:rt-byoroksy- t',l'-dimetyroheptylo·~8.THC (14),

GP47,497: cis-3-[2-hydroksy-4-(1,l-dimetyloheptylo)-fenylo]-cyklohek -san-t-ot(15),

JWH-Q1 8:l-pentylo-3-(l-nattoilo)-indol(16), JWH-073:l-butylo-3-(1-naftoilO)-indol (17) ,

CP 47,497-C 8:cis[2-hydroksy-4-(l,l-dirnetylooktyto)-fenylo]--<:yklOh ek-san-t-et(18),

Oleamid- amidkwasu olejowego(19)

Fig.4.Strucfuresotpsychactive compoundsiso/afedtromdifferent ner-balmixtures:

HU·210:l1-hydroxy-",I'-dimethylhepryt-.18.THC(14),

CP47,497:cis-3-{hydroxy-4-(J.l-dimethyfheptyf)-phenylj-eyclohexan-l-01

(15),

JWH-018:1-penty/-3-(naphtoyl) -indol(16),

JWH-073:l-buty/-3-(naphtoy/) -indol(17),

CP47,497-C8:cis [2-hydroxy-4-(1,1-dlmethylocty/)-phenyt}-cyclohexan·

-1-01(18),

Oleamide:cis-9,10-octadekanamide(19)

z benzylopi perazyną i 16 egzotycznymi roślinam i

za-wierającymipsychoaktywne alkaloidy[23J,

W celu dokładnego pozna nia składu i farmako

lo-gicznych efektów mieszanek ziołowych

sprzedawa-nych na rynku dwóch niemieckich toksykologów p

rze-prowadziło (na sobie) badania po legające na paleniu

papierosówzawierających0,3gmieszanki "SpiceDla -rnond", Obserwo wali efekty oraz poddawali analizie toksykologicznej próbki krwi i moczu [1J,Już 10 minut

po wypaleniu zaobserwowano przekrwienie spojówek, znaczneprzyśpieszen ietętna, such ośćw ustach oraz

zmiany nastroju i percepcji.Testy na sprawność p

sy-ch omoto ryczn ą nie wykazywały wyrażnych odchyleń

od normy,chociaż badaniodnosiliwrażenie,że uległa

onaupośledzeniu , Efekty teut rzymywały sięprzezok,

6godzinizupływemczasuulegały osłabi eniu,Jednak

przezcały następny dzieńnotowano szczątkowe

skut-ki palenia,Spostrzeżen iate,atakżezgodnez nimi re -lacje podawanewInternecie przezużytkownikówtych "ziołowych" preparató w, ws kazywały na obecność

w nich składni ków o silnym działaniu farmakolog

icz-nym [24J, Wcelu ich izolacjiwykonano ekstrakcję

eta-nolem próbekpreparatów sprzedawanych pod n

azwa-mi "Spice Silver",

.

S pi

ce

Gold", "Spice Diamond", "Smoke",.s ence","Skunk"i.Yukatan Fire",Jakościo­ we badanie ekstraktów metodą GC-MS, LC-MS-MS

i metodami skriningu immunologicznego niewykazały

obecności znanych nielegalnych narkotyków ani a

k-tywnychskładnikówfarmakologicznych.Wykryto jed

y-nie,a,

p

iy-tokoferole oraz niektórefitosterole,atakże

- na chromatogramach GC-MS - kilkasilnych

sygna-łówo niezna nych widmach masowych,

Bardziej szczeg ółowa analiza pozwol iła ustalić , że

sątosyntetycznezwiązki używanewcześniejw bada-niach nad układem kannabinoidowym o nazwach JWH-018,CP-47,497i CP-47,497-C8,jego t

ransstere-oizomer orazoleamid(ryc, 4) należ ący do w

spomnia-nej w pierwszejczęściartykuługrupyzwiązkówn

asila-jących działanie endokannabinoidów. Związek ten,

przyjęty doustnie, wywoł uj e podobne do

kannabino-idów zmiany zachowania i moż e być dodatkowym

środ ki em zafałszowującym dodawanymdo mieszanek

ziołowych , Transstereoizomer związku CP 47,497 jest

prawdopodobnie ubocznym produktem reakcji jego syntezy,

JWH-018 jest syntetycznym kann

abinomimetycz-nym aminoalkiloindolem, wykazującym czterokrotnie

wyższe niżó9-THC powinowactwodo CB1 idziesięcio­

krotnie wyższe do CB2. Z badań in vitro wynika, że

analogistrukturalnetego związku, zwłaszczaołańcu­

chu bocznymo 4--B atomachwęg la, wykazująrówne,a

często nawet wyższe niż ó9-THC, powinowactwo do receptorów CB1 iCB2 (np.JWH-073),Tosamo

doty-czyanalogów pozbawionychgrupy karbonylowej.

"

mate riał roślinn y w opakowa niach z napisami "Spice

Gold","Spice Silver","SpiceDiamond", "Genie",Yuca

-tan Fire", "Skunk" i "Sence" pochodzący z dużego

transportu zatrzymanego przeztesłużby, Badaniame

-todąchromatografiigazowejpołączonejze spektrome

-trią mas (GC/MS) wykazały, oprócz witaminy E,obec

-ność syntetyczneg okannabinoidu,znanegopod kry p-tonimem HU-210 (tt-hvdroksy-dimetyloheptyto-Aś­ -THC) (ryc,4),działającegoponaddwieścierazysilniej

od tetrahydrokannabinolu[22J, Nawetbardzo niewielka

ilośćtegozwiązkudodanadomateriału rośli n n egowy -wołuje efekty podobne do marihuany i haszyszu, Z

a-trzymanie w USA materiału typu .Splce",zawierające­

go silniedziałający syntetyczny kannabinoid dowodzi,

że zafałszowywanie różnych preparatów roślinnych

zmodyfikowanymi kannabinoidamiwystępuje nietylko wEuropie,lecz maznacznie szerszyświatowy zasięg,

Potych doniesieniach niemieckiewładze nadzorujące

sł użbę zdrowiaobjęły22 stycznia 2009 roku kontrolą,

tj. zabroniły produkcji, handlu i posiadania, związki

JWH-018, CP47,497 i CP47,497-Ca. Za reagowały

również odpowiednie instytucje w innych krajach Unii

Europejs kiej,obejm ując kont rolą najczęści ej wyk

orzy-stywanego w celachprzestępczych przedsta wicielatej

grupyzwiązków- preparat JWH-018 o budowienaft

o-ilolndolu.Także w Polsce ostatnianowelizacja ustawy

o przeciwdziałaniu narkomanii, przyjęta przez Sejm

wlutym 2009 roku,objęła kontrol ąten zwi ązekrazem

CP-47,497 to AC-dwupierścieniowy nieklasyczny kannabinoid,pięciokrotnie silniejodil9-THChamujący cyklazę adenyianową, zpodobną doil9-THC siłą wią­ żącysię z receptorami CB1 oraz zpięciokrotnie wyż­ sząodil9-THCsiłą działaniaprzeciwbólowego[15].

CP-47,497-C8 jest analogiem strukturalnym związ­

ku o kryptonimie CP-47,497 z dimetylooktylowym (za

-miast dimetyloheptylowego) łańcuchembocznym przy C3, z którego może być otrzymany przezwydłużenie

łańcucha bocznegoo jeden atom węgla . Podobnie jak

CP 47,497,jest on bardzo silnym agonistąreceptorów CB1 iCB2.

Lindigkeiti wsp. [25] badaliskładróżnychmieszanek

ziołowych sprzedawanych na rynku niemieckim przed

22 stycznia2009 roku, tj. przed objęciem kont ro lą wy-krytych w nich psychoaktywn ych domieszek , oraz w marcu 2009 roku,awięccztery tygodniepo wpr owa-dzeniu zakazuich produkcji irozpowszechniania.Oile wgrudniu 2008 r. mieszanki"Spice Gold1", "Spice Gold 2", "Chili out" i "Smoke" zawierały GP-47,497 wstężeniachod 5,4 do 11,0mg/g,JWH-018wykryto tyl-ko w jednej mieszancewstężeniu2,3mg/g,a JWH-073 w ogóle w nich niewystępował,to cztery tygodniepó ź­ niej,gdyobowiązywał jużzakaz stosowania CP-47,497 i JWH-018, w siedmiu badanych produktach ("Forest Humus", .scoce Vanilla",

.

s cooe

Wildberry", "Chili X",

"Chiliout",

.

Spac e"

i "Silent Black")CP-47-497 wykryto tylko wdwóch (3,0-3,3 mg/g), JWH-018 niewystępo­ wa/ w żadnej, natomiastJWH-073, nieobjęty kontrolą analogwykazujący równiesilne jak JWH-018działan ie psychotropowe,wykryto w trzech mieszankach w stę­ żeniachwahających sięod 5,8-22,9mg/g.Badaniawy -konane 6 kwietnia 2009 roku wykazały brak na rynku mieszanek"Chili out" i "Chili X",którezawierałyCP-47, 497-G8(jest to analog strukturalny CP-47,49o dimety-looktylowym łańcuchu bocznym przy G3), natomiast dwa miesiące póżniej (5 czerwca 2009 r.) mieszanki .scop" i .ForrestHumus",zawierające nieobjęty kontro-lą związeko kryptonimie JWH-073, pozostałyna rynku ibyłynawet rekiamowane jako"produktyniezawierają­

ce domieszek JWH-018 i CP-47,497".Producenci byli więcprzygotowanina wykrycieprzestępczego procede-ru wzbogacania mieszanek ziołowychsilniedziałający­ mi składnikami nieujawnionymi w składzie produktu, dysponującnieobjętym i kontrolą substytutamiozbliżo­ nejbudowie oraz podobnym,równiesilnym ipodobnie ukierunkowanymdziała niu. Dziękitejoszukańczej stra-tegii marketingowejmożliwejest natychmiastowezastą­ pienie wświetnie sprzedających się na rynku prepara-tach typu "Spice"i .Senca",objętych kontrolą związków JWH-018 i CP-47,497, nie nielegalnym,ale równie sil-niedziałającym i szkodliwym związkiem o kryptonimie JWH-073.W ten sposób intratny,choćzespołecznego punktu widzeniawysoce szkodliwy,interes nadal

funk-20

cjonuje. Popularne iznajd ującelicznychnabywców p re-paraty zalewają rynek, nabywcy otrzym ują produkty o właściwościach, do jakichsą przyzwyczajenii jakich oczekują (tj. anaiogicznychdo marihuanyi haszyszu), azagrożenieich zdrowia nie zmniejszasięmimoobj ę­

cia kontrolą JWH-018 i GP-47,497. Eufemistyczne na

-zwy:kadzidełko i mieszankiziołowe, mają służyć jedy-nie do zamaskowania prawdziwegocelu, w jakim oferu-je sięte produkty,tj.paleniei uzyskiwanie efektów p o-dobnychdo marihuanyi haszyszu.Zastanawiające, że tenarkotykowepodróbki sprzedawanesąpo 10 euroza gram, awięcwwyższejcenieniżaktualna cena canna -bis na niemieckim rynku narkotykowym (5-7 euro za gram)[25].

Warto zwrócić uwag ę, że dodawanedo mieszanek ziołowych nielegalne związki o silnym działan iu b iolo-gicznymniesąpoddawaneżadnymbadaniom t oksyko-logicznym ;klinicznym,niewspominając jużo jakimkol

-wiek monitoringufarmakokinetycznymi metabolicznym, takim naprzykład, jakiwcześniej Zhang i wsp. [26]wy

-konali dla JWH-015.Kierujący się wyłącznie dążeniem do uzyskania maksymalnych zysków producenci nara-żają nieświadomych zagrożeń nabywców naduże

nie-bezpieczeństwo , gdyż związki te, poza toksycznym

wpływem na OUN,mogą przy długotrwałym stosowa-niu doprowadzić do uzależnienia ze wszystkimi jego grożnymiskutkami,jak to wykazaliZimmermann i wsp.

[27]zKlinikiPsychiatrii iPsychologiiUniwersytetu Dre z-deńskieg o. Opisali oni przypadek uzależnien ia fi zycz-negou 20-ietniego mężczyzny, który przez 8 miesięcy palił codziennie mieszankę ziołową oSpice Gold". P o-czątkowostosował dawkę 1 g dziennie,gdy wytworzy -ła siętolerancjana preparat- 2 g dziennie,a wkońco­ wym okresie - 3 g dziennie w trzech dawkach. Przez całyczasodczuwałsilne pragnienie przyjmowania pre-paratu i przyjmował go, chociaż miał pełną świado­

mość, że powoduje to obniżenie jego sprawności inte-lektualnej, kłopotyw pracy i utratę pozycji zawodowej. Pierwszy dzień pobytu w szpitalu bez palenia "Spice Gold" minął bez żadnych objawów, w drugim dniu pa-cjent skarżył się na niepokój wewnętrzny, natomiast w dniach 4-7 wystąpiły ostre objawy odstawienne: koszmary nocne, zlewne poty,mdłości, wymioty, bóle głowy, wzrost ciś nienia krwi do 180/90 mm Hg, tachy-kardia 125/min,bezsenność, drżenie , biegunka istany depresyjne. Podawanie zopiclonu w dawce 7,7mg nie przyn iosłopoprawy.Doustne podawanie25 mg pr ome-tazyny i 0,175 mg klonidynyobniżyło ciśnienie, ale na inne objawymiałowpływminimalny.Z wywiadu wiado-mo,żepodobny ostryzespółobjawów abstynencyjnych pacjent przeżył kilkatygodni wcześniej, gdy miał trud-ności z zakupem preparatu iprzerwałjego przyjmowa-nie. Objawy te ustąpiły natychmiast po wznowieniu przyjmowania"Spice Gold".

Opisywane przez pacjenta efekty palenia "Spice Gold"byłyidentycznelub bardzo podobne do efektów, jakieobserwujesię uchronicznych paiaczymarihuany lub haszyszu, ale zarówno badania mikroskopowe pre -paratu, jak i chemiczna analiza moczu pacjenta na

obecnośćkannabinoidówdaływynikujemny. Negatyw-ne były również wyniki badania moczu na obecność

amfetamin,kokainy,opiatówi ichmetabolitów,zarów

-nowdniuprzyjęciado szpitala,jakIprzed jego opusz-czeniem. Objawy te spełniają wszystkie kryteria Mię­

dzynarodowejKlasyfikacjiChorób(ICD-1O)orazK

lasy-fikacjiAmerykańskiegoTowarzystwaPsychiatrycznego (DSM IV) dla zespołu abstynencyjnego w stanie uza

-leżnienia odskładnlkal-ków"Spice Gold".Zagadkowe

pozostawałojednakto,żepreparatniezawi erający ma-rihuany,haszyszu i kannabinoidówwywołał uzależnie­

nie podobne do uzależnien ia od kannablnoidów. Do

-pierokomunikat firmyTHC Pharmai publikacjebada

-czy z Niemiec iJaponiirozwiałytewątpliwości.

Wyk

rywanie

i

i

denty fikacja

sy

ntetycznych k

annabinoidów

Pojawianiu się na nielegalnym rynku nowych psy-choaktywnyc hzwi ązkówchemicznych,czy to wp osta-ci proszku,czy w preparatachlansowanych jako ie

gal-na alternatywadlaobjętych kontro ląproduktów prze ro-bu konopi, powinnotowa rzyszyć jak najszybsze opra -cowywanie przez laboratoria kryminalistyczne i toksy -kologiczne czu łych metod rutynowej analizy

materia-łów budzących wątpliwości. Ze względu na stosunko -wo niską zawartość w tych produktach skład n i ków

czynnych (od ok.0,1do 1%wag.)oraz obecność m

a-skujących je dodatków (np. gliceryna, amidy kwasów

tłuszczowyc h), jedynymi technikami, które pozwa lają na szybką i jednoznaczną identyfikację związku, są

techniki łączoneGC-MS iLC-MS. Dodatkowym utrud-nieniem w procesieanalitycznym mogą być naturalne

składniki matrycymateriału roślin neg o, naktóry po

da-wane są, prawdopodobnie w postaci roztworu, synte-tyczne kannabinoidy.Kolejneutrudnieniestanowi ogra -niczony dostęp dodanychanalitycznych.W sz czegól-ności chodzi tu o widma masowe zarejestrowane

w opcji jonizacji elektronowej (El=70 eV),któretworzą

znane bazy bibliotecznewidmamas,np.NIST czy Wi

-ley.W najbliższym czasie, w oczekiwaniu na op raco-wanie nowych wzbogaconych wersji bibliotek widm mas, eksperci kryminalistyki będą musieli korzystać

z danychanaiitycznychopublikowanych wpiśmiennic­

twie naukowym. Aktualnie dostępne są w literaturze

widma MS ElCP 47,497 (C8),JWH-018 oraz jegokil

-ku N-alkilowych homologów, w tym JWH-073. Zbiór

widm MS kilkunastu związków z grupy JWH można znależć w opracowaniaHuffmanai wsp.[28J. A

lterna-PROBLEMY KRYMINALISTYKI 268 (kwrecten-czerwrec)2010

tywnym, ale z pewn ości ą bardziej kosztownym i trud-nympodejściem,jestsyntezamateriałureferencyjnego we własnym zakresie lub jego zakup,gdy firmy che-miczne zajmujące się sprzedażą wzorców do celów analizykryminalistycznejitoksykologicznejwp rowadzą

do swejoferty związki z grupy syntetycznych kannab i-noidów.

W przypadku pojawienia się w używ kach nowych zmodyfikowanych strukturalnie składników standardo -we procedury badawcze stosowane w laboratoriach kryminalistycznych i toksykologicznych mog ą jednak okazać się niewystarczające.Jak pokazuje dotychcza -sowa praktyka, pełna identyfikacja struktury pochod -nej,nowejna rynku, ale opisanej w literaturze,będzie

wymagała izolacjizwiązku zpreparatui zastosowania zaawansowanych technikanalitycznych.W celu iden-tyfikacji JWH-018 i CP 47,497-C8, autorzy izolowali

związkimetodąchromatografiikolumnowej,a ich s truk-turę ustalali w oparciu o wyniki wysokorozdzielczej (HRMS) i tandemowej (MS" ) spektrometrii mas oraz zaawansowanych technik pomiarowychjąd rowego re-zonansu magnetycznego (NMR),wtymtechnik kor

ela-cyjnychH,H-COSY,H,C-HSQci HMBC[1,25J. Preparaty z tejgrupybyły równieżpoddawane ana-liziew Biurze Badań Kryminalistycznych ABW.Obi

ek-tem badania była m.in.zawartośćopakowania prepa -ratu"Smoke"(ryc.5) wpostaci2,92grama materiału roślinnego o charakterystycznymzapachu olejku e

te-rycznego (ryc.6). Na drugiejstronie opakowania z naj-dowała się nalepka wjęzyku polskim inform ująca, że

produkt jestmieszaninąm.in.ekstraktuzróżn orodnych rośii n (Scul/cup, B/ue Lotus, Leonurus slbticus, Wild Oagga)isuszu otrzymanegoz liści kratomu(ryc.7a).

Wartozwrócić uwagę, że skład produktu podanywję­

zykuangielskim niebył zgodny zespecyfi kacją natej nalepce(ryc.7b).

Materiał roślinnywilości0,5grama poddano ekstrak

-cji za pomocą 3 mi mieszaniny EtOH/chloroform (4:1).Ekstrakt,pozagęszcze niu wstrumieniu azotudo

około jednej czwartej początkowej objętości, poddano

badaniumetodąGC-MS. Dobadań zastosowano chro

-matografgazowyAgilent6890sprzężonyzdetektorem

mas Agiient 5973.Składnikiekstrakturozdzielanona ko-lumnie kapilarnejHP-5MS,25 m x 0,25mm x 0,25um. Pozostałe parametryaparaturowe zestawiono naryci -nie8.

Wynik analizy GC-MS w postaci chromatogramu TIC przedstawiono na rycinie 8. Charakterystyczny, olejkowy zapach nadaje próbcesuszueugenol. Jego obecnośćwpostaci czystej,bezinnychskładnikówt y-powych dla olejków eterycznych wskazuje,że nie po-chodzionzmatrycyroś li n n ejpróbki,alezostałdodany na etapie przygotowywania jej przez producenta. Pik o czasie retencji 15,2 min zidentyfikowano jako ole

Ryc.5.Opakowanie zpreparatem.Smoke"

Fig_5.Packagecontaining~Smok6 ~mixture

Ryc.6.Zawartośćopakowaniapreparatu~Smoke~

Fig .6.~Smoke~mixture

Perspektywy ochrony rynku

przed syntetycznymi kannabinoidami

L

l..

16.0 20,0 100nI mm' ·""'l"'"l~('m...·l I Olł~mlnl ,I(I,<j)"',lrn a o~._ _ ..1_...""" ,. 6,0 8,0 10,0 12,0 A 500 Z~

....

~~a 300 "JO '00

Ryc. 8. ChromalogramTIC ekstraktu prep aratu .Smoke". ide ntyfik acja

związkówchemicz nych : 1-g lice lYna1,= 4,6-5,2 min;ż-euqeno! I_r=7,90

min;S-est e rmety lowy kwasu heksa dekanowego (palmitynowego) I_r =

12, 26min; 4-amid kwas utetrad e kan oweqo (C 14) I_r=12,60 min;S-izo me

-ryczne amidywyższych kwasów tłuszczowych (C13-C16)_Ir

=

13,0--14,0

min;e-amrdmononien asyconegokwasu tłuszczowego(G 16 )I_r=13,81

min;7-a mid kwasu heksadekanow egot_r=13,93min;a-emldkwasutłusz­

czowego(_{G 17) Ir}=14,36min ;g-amidnien asyconegokwasutłuszczowe­

go (C 17) lr

=

14,41 min ;te-oleemld lr

=

15,2 min;11-am idkwasutłuszczo­

wego(C20) lr

=

16,08min;12-JW H-Q18f,

=19

,56min.

Fig.8, The

Tle

chromatogram ot extract prepa red trom herDalmixture

~Smoke~.fdentificationotchemicafcompounds:l-glicerintr-=4,6--5,2min; 2-eugenol t_r=7,90min;3-methyf ester othexadecanoicacidt_r=- 12,2 6

min;4-letradecanoicacidamide (CI4)_{tr = 1}2,60mln; 5-isomeric amides o/ tatty scids (CI3-CI6) /r=13,0- 14,0 min;6-hexadecanoicacid(unsatura -led)amide 'r

=

13,81min;7-hexadecanoi cecid amide_fr

=

13,93min;8

-tat-tyacid amide (C17) lr=14,36min;9-tafty seta(unsatura ted) amide (CIl) tr = 14,41 min; 10-0leamide t_r=15,2min; II-tafty acid amide(C20)t_r= 16,08 min;12-JWH-OI8t_r=19,56min.

200

I

Analiza prac opublikowanych dotychczas na temat

przestępczego wykorzystania syntetycznych

kannabi-noidów prowadzi do wniosku, że już wkrótce na rynku

narkotykowymmogą pojawić sięnowe,grożne

zmody-fikowane pochodne, co będzie bez wątpienia bardzo

'-"lIlIJ! ""IIIJ! ""II"

!

I"IIIIJ!

""I"!!

illJjli!!

""I"!!/""I"!!

Ryc.7a-b.Nalep kinaopakowa niu prepa rat uMSmoke~zinformacjąoskła­

dziepreparat u:a- wję zykupolskim,b- wjęzykuangi els kim

Fig.7a-b.Labelson.Smoke"packag e containingintormetionon mixture composition:a- English. b- Polish

amid,wspomnianywcześniejskładnikpreparatów typu

"Smoke" i "Spice". Obok oleamiduw próbce wykryto je

-go homologiowiększeji mniejszejilościatomówwęgla

wcząsteczce (amidy C16,C17,C2D- pochodne

kwa-sów nasyconych i mononienasyconych). Pik o czasie

retencji 19,56min zidentyfikowanojako JWH-D18,psy

-choaktywny składnik badanego materiału (ryc. 9).Nie

stwierdzono obecności alkaloidów,które występują w

gatunkach roślinwymienionych na nalepce

informacyj-nej wjęzykupolskim (ryc.7a).

'I

'"

'"

I eoe

I

_I

500 ee I

_'"

<OlI 32A

,

I

I

",,'

'"

I

_".

zoo

_'"

",i

I

li

'i

T

j

2

rT

'''

I

"

n

'"

'"

o

"

ec ec

'"

120 totO 160 _{'Ol ""} 220 240 2flO eec sce 320

"'"

Ryc. 9. Widmo MS(El

=

70cV) JWH·0 1a FIg . 9.Mass spectrum(El= 70eV) ot JWH..()18

poważnym wyzwaniem dla toksykologów oraz wtadz

czuwających nad przestrzeganiem prawa.Potwier dze-niemtychprzyp uszcze ń może być wstępnaid entyfika-cjaprzed kilku miesiącami dwóch nowych z

modyfiko-wanych kannabinoidów: związku z grupy f

enyloacety-loindoli - JWH-250 (Niemcy) i z grupy naftoiloindoli - JWH-398 (Wielka Brytania) [29].Można równ ieżw y-typować grupę związków, z której producenciidilerzy będąwybieraćkolejne dozatałszowywaniamieszanek ziołowych , atakże wskazać, czym będą kierować się

przyich wyborze.Taką hipotetyczn ą grupę32 zm

odyfi-kowanych kannabinoidów zestawiono wtabeii. W

yka-zują one wysokie lub bardzo wysokie powinowactwo

do receptorów CB1 i CB2 i są wśród nich wszystkie

związkiwykryte dotychczas wmieszankachtypu.Spi

-ce" (JWH-018, CP-47,497, HU-210, JWH-250, JWH --398). Jest wysoceprawdopodobne,żetowtaśn iez tej grupy będą pochodzić kolejne substytuty marihuany i haszyszu dodawane dokadzidełek iwyłącznie zioło­

wychmieszanek,przy czymich producenciprzy wyb

o-rzezwiąz kówztej listy,pozawartościam i Ki,będąk ie-rować się prostotąsyntezyzwiązku(improstszaimniej ktopotliwa metoda- tym lepiej) orazceną(możl iwi eni -ską) surowców. Nowelizacja ustawy zakazująca pr o-dukcji,dystrybucji i posiadaniapreparatu JWH-018,nie

chroniwięcprzed wprowadzaniem na ryneknark

otyko-wy innych zmodyfikowanych kannabinoidów dających

równie niebezpieczne efekty podobne do marihuany

ihaszyszu.Należy więc dążyć do opracowaniatakich

przepisów, które zabraniają produkcji i rozpowsze

ch-niania całej grupy związków o niskich wartościach Ki

iwten sposóbuniemożliwić, lub przynajmniejutrudn ić,

producentom idileromprzestępcządziałalność.

Obecnie przepisy prawne wprowadzające kontrolę nowego związku psychoaktywnegopojawiają się z wy-klewielemiesięcy, a nawet dłużej, ex post jego za ist-nienia na rynku. Tymczasem z uwagi na nasilającąsię nielegalnąprodukcję nowych grup narkotyków

zmody-fikowanych, nowelizacja przepisów powinna ob

ejmo-PROBLEMYKRYMINALISTYKI 268(kwtecteń-czerwrec)2010

Tabela Zmodyfiko wan ekannabinoidy o wysokimpowinowactwiedo

receptorówCe1 iCBN2.Dla porównaniapodanowartośćKI dla.ó.9 ·THC [30, 31,5]

Modifiedcannabinoids ot strongattinity to CBfandCBN2receptors.

Forcomparison,Kiva/ue for09-THCisgiven {3D,31,5]. Roboczy symbol K_CUIidla Ki dl. CUZ Charakterystyka

związku _(omole) (nmolę) strukturyzwiązku JWH-{)07 2,90 2.94 Naftoiloindol JWH·018 2.90 2,94 Nahoiloindol JWH-048 10.70 0,49 Naftoiloindol JWH-073 8,90 38,00 Naftoiloind ol JWH-oao 7.60 2.21 Naftoiloindot JWH-081 1,20 12,40 Naftoiloindol JWH-082 5.30 640 Naftoiloindol JWH-098 4.50 1,80 Naftoiloindol JWH-122 0.69 1.20 Naftoiloindol JWH-147 11,00

-

Naftoilonirol JWH-149 5,00 2,90 Naftoiloindol JWH·l64 6.6 6.90 Naftolloindol JWH-181 1,30 0,62 Naftoiloindol

JWH-182 0.65 1,10 Naftoilo indot

JWH·203 8.00 - Fenvloacetvłoindcl JWH-210 0,46 0.69 Naftoiloindol JWH-213 1.50 0.42 Naftoiioindoi JWH-234 8,40 3.80 Naftoiloindol JWH·249 8,40 - Fenvloacetvloincol JWH·258 4.60 10,50 Naftoiloindol JWH-262 8,30 5,60 NaftoiJoindol JWH-307 7,70

-

Naftoilonirol JWH-369 7,90 - Naftoilooirol JWH-370 5,60 - Naftollooirot JWH·387 1.20 1,1 Naftoiloindol JWH-394 2.80 14.0 Naftoiloind ol JWH-398 2.30 - Naftoiloindo! CP-47,497 9,54 Cvkloheksvlofenol CP-55,940 0.55 0.69 Cvkloheksvlotenol HU·210 0,73 0,22 Oibenzo iran

WIN 55·212-2 1.89 0,28 Naftoiloindot

Delta-9·THC 10,20

-

Oibenzooiran

JWH·250 11.00 Fenvloacetvlo indol

waćnietylko obecniewystępujące na rynku syntety

cz-ne narkotyki, ale również te, których pojawienia się w oparciu o wyniki analizy rynku można się

spodzie-wać w bliższejlub dalszej przyszłości. Jednakże przy dotychczasowym trybie postępowaniaobjęcie kontrolą

np. licznej i zróżnicowanej chemicznie grupy ponad

160związków otrzymanychw pracowni Huffmana wy -magałoby umieszczenia w odpowiednim akcie praw -nymich pelnej listy zpodaniem systematycznych nazw

chemicznych,couczyn iłobyten aktmałoczytelnym,a

cogorsza, akt taki nie stanowiłby nadal

zabezpiecze-nia przed legalnym wprowadzaniemna rynek łatwych do otrzymania psychoaktywnych analogów tych sub-stancji.

Wtakich przypadkach,gdy wdużejgrupie

narkoty-ków zmodyfikowanychłatwodokonywaćprostych sub

-stytucji we wchodzących w ich skład strukturach

cy-klicznych,a ponadto znana jest duża liczba

otrzyma-nych w ten sposób analogów i łatwo można prze

dzieć, jakiego typu analogi mogą być otrzymywane

przez producentów, rozwiązaniem lepszym i

skutecz-niezabezpieczającym przed produkcją grożnych

ana-logów strukturalnych w przyszłości wydaje się

stoso-waniekrótkiejstrukturalnejcharakterystykiposzczegól -nychgruppołączeń(genericcontroti,jakproponuje ra-portAdvisory Council on theMisuseol Drugs (ACMD)

[32]. Zapisy w akcie prawnym obej mującym kontrolą

146 ważn i ejszych zmodyfikowanych kannabinoidów otrzymanych w laboratorium Hultmana, które należą do pięciu różnych grup strukturalnych, wyglądałyby tak:

Dlanaftoiloindoli inaftylometyloindoli (grupa 1i2): "Kont ro l ą zostajeobjęty każdy związekwywod zący sięze struktury 3-(1-naftoilo)-indolu lub1H- indoI0-3-yl--1-naftylometanu,w którymprzyatomie azotu pierście­

nia indolowego dokonano substytucji alkilu, cykloalkilo-metylu, cykloalkiloetylu lub 2-(4-morlolinylo) -etylu,

z podstawnikami lub bez podstawników w pierście­

niachindolowym inaftylowym".

Dla naftoilopiroli(grupa3):

"Kontrolą zostaje objęty każdyzwiązek wywodzący się zestruktury 3-(1-naftoilopirolu),w którym przy ato-mieazotu wpie rścien i upirolowym dokonano su bstytu-cjialkilu,alkenylu,cykloalkilometylu lub 2-(4-morloli ny-loetylu),zpodstawnikamilub bezpodstawników wp ier-ścieniachpirolowym i naftoilowym".

Dla naftylometyloindenów(grupa 4):

"Kontrolą zostaje objęty każdy związek wywodzący

się ze struktury 1-(1-naftylometylo)-indenu, w którym

w pozycji3pierści e niaindenowegodokonano su bstytu-cji alkilu,alkenylu,cykloalkilometylu,cykloalkiloetylulub 2-(4-morlolinylo)-etylu, bez podstawników lub z pod-stawnikamiwpierścien iach indenowyminaftylowym".

Dla fenyloacetyloindoli (grupa5):

"Kontrolą zostajeobjęty każdy zwi ąze k wywodzący się ze struktury 3-l enyloacetyloindolu, w którym przy

atomie azotu pierścienia indenowego dokonano su

b-stytucji alkilu, alkenylu, cykloalkilometylu, cykloalki

lo-etylu lub 2-(4-morlolinylo)-etylu,bezpodstawnikówlub zpodstawnikamiwpierścieniu fenylowym".

Są to propozycje i sugestiedodyskusji, na pewno jednakzpowyższego przeg ląd uwynika pilna potrzeba

kompleksowych i systemowych zmian przepisów

umożliwiających z jednej strony szybką i skuteczną kontrolęnowych psychoaktywnychsubstancji pojawi a-jącychsięnarynku,a z drugiej strony- przewidywanie i blokowanieprzestępczych dz iałań ich producentów.

24

BIBLlDGRAFIA

1.Auvarter

v

.,

Dresen

s.

,

Weinma nn W,

' Muller M., Putz M.,Ferreiros N.:Spiceandotherherbal blends:ha

rm-lessincense ercannabinoid designerdrugs? "J.Mass Spec

-trom:'2009,44,832-837.

2. Szukałski B.: Narkotyki zmodyfikowane. Część I.

Zwi ązki amtetammopodobne. "Problemy Kryminalistyki"

2004,243,3l>-36.

3.MustataC., Torr ensM.,Pardo R" Perez C.,FarreM.:

Spicedrugs:cannabinoidsasa new designerdrugs, .Adlccto -nes"2009,21,181-186.

4.ThakurG.A.,Nikas S.P., Makriyannis A.: CB1 canna

-binoid receptorligan ds, "Mini Reviews in Med.Cham."2005,

5,61-65.

5.Padgett L.W.:Recentdevelopmentsin cannabinoidli

-gands, "Life Sciences "2005,77,1767-1798.

6.GaoniY., Mech oulam R.:lsolation,structure and

par-tialsynthesis ot an active constituent othashish,

..J

.

Amer.

Chem.Soc."1964.86,1646-1647.

7.HowletlA.C.:The CB1 cannabinoidreceptorinthe b

ra-in•..Neurobiology ofDisease"1998,5, 405-416.

8. Matsuda L.A., Lolait S.J., Brownstein M.J., Young

A.C., Bonner TJ.: Structure ot cannabinoid receptor and

tunctional expresslon ot the ctoned cDNA, "Nature" 1990,

346,561-564.

9.Howlett A.C.,Berglund B., MelvinL.S.:Cannabinoid

ReceptorAgonistsand Antagonists, "Curr.Pharmac.Design"

1995,1,343-354.

10.Palmer S.L., Thakur G.A.,Mlkriyann isA.:Ca

nnabi-nergic Iigands,,.Chem.Phys.Lipids"2002, 121.3-19.

11. Devane W.A., Hanus L., Breuer A., Pertwee R.G.,

StevensonL.A., GrinG.,GlbsonO.,Mandelbaum A.,Et

in-gerA.,MechoulamR.:Isolationand structure ot a brain eon

-stituent that binds to the cannabinoid receptor, "Science"

1992,258,1946-1949.

12.DeadwylerS.A. : Theendocannabinoid system: am

o-dulator ot brain behavioral processes, .Psychopharrnacol."

2008,198,447-448.

13.Fowle rC.J.:Oleamide:a membar otthe end

ocannabl-noidlamily?,"Br.J. Phanmacol."2004,141,195-196;Gaoni

Y.,Mechoulam R.:lsolation,structureandpartlal synthesisot

an activeconstituentot hashish,,,J.Amer.Chem.Soc."1964,

86, 1646-1647.

14. Leggett J.O., Aspłey S., Beckett S.R., D'Antona A.M., Kendall O.A., Kendall O.A.: Oleamide is a selective endogenousagonistot rat andhumanCB1cannabinoid re -ceptors. "Br. J.Phanmacoł."2004,141 ,253-262.

15.Oeupree J.O.,ByłundO.B.:Basicprinciples and tech

-niquestor receptor binding,Tocris Reviews No 18, March

2002,p. 1- 7.

16. Kunos G., Dsei-Hyiaman O., Batkai S., Sharkey

K.A., Makriyannis A.: Shou łd peripheral CB1cannabinoid

receptorsbeselectivelytargeted forterapeut rcgain? "Trends inPharmac. Sci."2009,30,1- 7.

17.Mackle K.: Cannab inoidReceptors:WhereThey are and What They do"J.Neuroendocrinol."2008,20,1(}-14.

18. Aung M.M.,Griffin G., Huffman J.W., Wu M., Keel C.,Yang B.,Shopwalter M.E.,Abood M.E., Mart in B.A.:I

n-fluence of theN·1 alkylchain length

ot

cannabimeticindoles

upon CBl and CB2receptor binding. "Drug AlcoholDepend."

2000,60,133-140.

19.Bhallacharjee H., Gurley S.N.,MoDre B.M.II:Design

andsynthesis otnovel tri-aryl CB2 selective cannabinoid l

i-gands, .Bioorq, Med.ChemLett."2009,19,1691 -1693.

20. Uchiyama N.,Kikura-HanajiriR.,Kawahara N., Ga-da Y.: Identifi cationot carmabimimetic indoleas adesigner druginaherbal product,.ForensicToxicol."2009,27,61-66.

21. Uchiyama N.,Kikura·HanajiriR.,Kawahara N.,Ha -is hl ma Y.,Gada Y.:ldentificationot a cannab inoidanalogas a new type of designer drug in a berbal produet. .Chern. Phanm. BulI."2009,57,439-441.

22. Drug Enforcement Administrat ion Microgram Bulletin,

.Spice"-plantmaterial{s)lacedwith synthetic cannabinoidsar cannabinold mimicking compou nds,2009, 42,23-24.

23. SzukaIs ki B., Blachut D., Bykas-Strękowska M.:

Dopalacze- nowepsychoaktywne preparatyobjęte kontrolą

(nowelizacjaustawy oprzeciwdziałani unarkomanii)," Proble-myKryminalistyki"2009,265,19-32 .

24. Pigee C.: Investigating a not-so-natural high. "Anal.

Chem."2009,81, 3205-3207.

25.LlndigkeitR., Boehme A.,EiserlochI.,Luebbecke

M.,Wiggermann M.,ErnstL.,Beuerle T.:Spice:Aneveren -dingstory?, .Forensic Sci.lnte rnat."2009,191,58-63.

26. Zhang

a

.,

Ma P., Cole A.B., Wang G.:Identificationot invitro metabolitesotJWH-015 , an aminoalky1indoleagonist

for the peripheral cannabinoid receptor (CB2) by HPL

C--MS/MS,.Anal.Bioanal. Chem."2006,386,1345-1355.

27.Zimmermann U.S., WinkelmannP.R.,Pilhatsch M., Nees J.A.,Spanagel R.,Schulz K.:Withdrawal Phenomena and Oependence SyndromeAfter theConsumptionot "Spine Gold", .Deutsches Arzteblatt International" 2009, 106,

464-467.

28.Huffman J.W.,Mabon R.,Ming-Jung W.,Lu J.,Hart A., Hurst D.P.,Regio P.H.,Wiley J.L.,MartinB.A.:3-ino

lyl--1-naphthylomethanes:New CannabimimeticIndolesProvide

Evidence for Aromanc Stacking lnteractions with the CB1

Cannabinoid Receptor ,.Bioorq,Med. Chem. Lett."2003,11,

539-549.

29.EMCOOA Action on a new drugs briefing paper:Un

-derstand ing the"Spice"phenomenon.Report trom an

EMCO-DAexpertmeeting,6 March2009,updatedversion 13August

2009.

30. Huf1man J.W.: The Search for SelectiveLigandsfor

the CB2 Recept or, .Curr. Pharm ac.D esign" 2000, 6,

1323-1337.

PROBLEMY KRYMINALISTYKI268(kwtecteń-czerwtec)2010

31. Huffman J.W., Szklennik P.V., Almand K.,Bushell

K.,Selley

n.t

.,

He H.,Cassidy Mol.,Wiley J.I.,MartinB.R.:

t-Pentyl- Scphenytacetyhndotes,a newclass

o

t

cannabimetic

indoles, .Bioorq.Med.Chem.Lett."2005,15, 4110-4113.

32. Raport Advisory Council on the Misuse ot Orugs

(ACMD), London, 16.07.2009.

Streszczenie

W Niemczechobjęto kontrolą szereg tzw.nieklasycznych

knnnabinoidów, którewykrytow bardzo popularnych na nie

-mieckim rynku .śnieemnkachziołowych"i.kodzide ikach"t

y-pu"Spiec",reklamowanych jakozupełnienieszkodliwe produk

-ty wyłącznie roślinnego pochodzenia. Ostatn iow podobnych

mieszankachwJaponiii Europie wykrytopsychoaktywny kan

-nabinoid CP-47,497-C8,codowodz i,że zjawisko to mawsięg

świa towy.

Przedwprowadzeniemprohibicji preparaty ziołowe obecne

narynku niemieckim wwieraly domieszkęCP-47,497-C8lub

jWH-018,natomiastcztery tygodniepowprowadzeniuprohibi

-cji tylko niektóre badane preparaty zawierały jeszcze

CP-47,497-C8,ale drugiegozwiązkuobktegokontroląokrypto

-nimieJWH-016 niewykryto wżadnym badanym preparacie.

Pojawił się w nich natomiast nieobjęty kon trolą C4-homolog

jWH-018, silnie psychoaktywny jWH-073. Widać

z

tego, że

producenci"mieszanekziołowych " mająprzygotowane substy -tutypsychoaktywnychzwiązkówopodobnymdzialaniu na

wy

-padekobjęcia kontrolądotychczasstosowanych i nietrudno

prze-widzieć, żewkrótce na rynku narkotykowympojawią się nowe

zmodyfikowane Jamnabinoidy. Będzietopoważnewyzwaniedla

toksykologów iwładzczuwającychnadprzestrzeganiem prawa.

Słowa klucz o w e:receptorykannabinoidowe, endokannabi

-noidy, egzogenneligandy, transport eranandamidu,

Aminoalki-loindole,mieszankiziołowe,kadzideIka.

Summary

The GermanHealth Authoritiesprohibitedin 2009 several50

callcd non-lraditional cannabinoids thatproved to be theactive components in verypopular herbal mixtures and incenses like

.S pice"and analogousproducts.Therecentdetection of47,497-C8 inEurope and iapan demonstrates thathad beenproductshave

alreadyspread worldwide.Sampiesthat had been aquiredbefore

the prohibitioncontainedeither CP-47,497-C8 orjWH-{)18. Fo

-urweeksaft er theprobibition, somesampies stillcontainedCP

--47,497-C8, butJWH~018wasnot detected anymore.Instead it

wasreplucedbyi/snon regulatedC-4homolog -jWH-{)73. Th

e-rearehundreds ojJurthercompoundswithcannabinoidreceptor

activityanditcan beassumedthatfurther substanceswill appe

-aron the marketscen,whichwill posea continnouschallengefor

toxicologistsaswelI asJor law enforcement.

Key w ords:cannabinoid receptorz.endocannabinoids,

exo-genous ligands, anandamide transporter, aminoalkylindoles,

herbal mixtures,incenses.