Walka z chorob¹ nowotworow¹ polega nie tylko na stosowaniu leków chemioterapeu- tycznych, wspomagaj¹cych (przeciwwymiot- nych itd.), ale równie¿ takich, które spe³ni³y- by koncepcjê tarcz komórkowych w zdro- wych narz¹dach i tkankach przed wczesnymi lub póŸnymi uszkodzeniami, bêd¹cymi ubocznymi efektami stosowanych chemiote- rapeutyków lub napromieniowywania.
Toksycznoœæ w chemioterapii pozostaje nadal g³ównym problemem w opiece nad pacjentami z nowotworami z³oœliwymi [1].
Konsekwencj¹ stosowania chemioterapeuty- ków s¹ efekty uboczne – w formie toksycz- noœci ostrej (nefrotoksycznoœæ po cisplaty- nie, krwotoczne zapalenie pêcherza moczo- wego czy mielosupresja wywo³ana czynnikami alkiluj¹cymi) lub kumulatywnej (kardiotoksycznoœæ w antracyklinoterapii, neu- rotoksycznoœæ po cisplatynie). Efekty te unie- mo¿liwiaj¹ podanie odpowiednio intensyw- nych dawek chemioterapeutyków [2, 3].
Ograniczanie dawek chemioterapeutyków zwi¹zane jest z ich toksycznoœci¹, bêd¹c¹ wyrazem braku mo¿liwoœci rozró¿niania ko- mórek nowotworowych od prawid³owych przez stosowane cytostatyki [2]. Stale po- szukuje siê nowych substancji, bez jakiejkol- wiek wewnêtrznej aktywnoœci antynowotwo- rowej, w celu obni¿enia toksycznoœci lub zwiêkszenia aktywnoœci leków przeciwnowo- tworowych. Œrodki te chroni³yby nie tylko przed efektami ogólnej toksycznoœci, ale równie¿ zabezpiecza³yby przed wyst¹pieniem ukrytych, subletalnych uszkodzeñ DNA [4].
Ze wzglêdu na efekt dzia³ania, grupê le- ków cytoprotekcyjnych podzielono na 2 klasy:
w chemoprotektory – dzia³aj¹ wybiórczo na prawid³owe komórki i chroni¹ je przed uszkodzeniem bez zmniejszania skutecz- noœci stosowanych cytostatyków, w chemokorektory – wspomagaj¹ spontanicz-
n¹ odnowê po ekspozycji tkanek zdro- wych na zastosowan¹ chemioterapiê [1].
Pocz¹tkowe rezultaty kliniczne potwierdza- j¹ obiecuj¹c¹ rolê czynników ochronnych, do których nale¿y: amifostyna (Ethyol, Ethifos,
WR 2721), dexrazoxane (Cardioxane, Zine- card, ICRF 187), mesna (Uromitexan, Me- snex, Anti-Uron), silibinina (w toku badañ przedklinicznych).
Powy¿sze cytoprotektory wprowadzone do leczenia, chroni¹c zdrowe komórki, zmniej- szaj¹ efekty niepo¿¹dane cytostatyków, któ- re czêsto prowadz¹ do zmniejszenia dawek lub wyd³u¿ania odstêpów pomiêdzy kolejny- mi cyklami leczenia, a niekiedy nawet unie- mo¿liwiaj¹ w³¹czenie chemioterapii [5].
AMIFOSTYNA
Jednym z pierwszych wykorzystywanych leków cytoprotekcyjnych, o udowodnionych w³aœciwoœciach chroni¹cych zdrowe tkanki by-
³a amifostyna (Ethifos, Ethyol, WR 2721).
W latach 50. znana jako WR 2721, testowa- na w badaniach wojskowych jako preparat zmniejszaj¹cy skutki promieniowania jonizuj¹- cego [5]. Pierwsze publikacje dotycz¹ce jej dzia³ania cytoprotekcyjnego, wykorzystywane- go g³ównie w chemioterapii z zastosowaniem analogów platyny i zwi¹zków alkiluj¹cych po- jawi³y siê na pocz¹tku lat 90. Wybrana jako œrodek o najmniejszej toksycznoœci, a najwiêk- szej skutecznoœci spoœród 4 400 ró¿nych substancji – do chwili obecnej poddawana jest szerokim badaniom klinicznym w celu okreœlenia optymalnego dzia³ania [2, 5].
Badania przedkliniczne prowadzone m.in. przez Capizziego wykazuj¹, ¿e zasto- sowanie amifostyny przed chemioterapi¹ prowadzi do protekcji prawid³owych tkanek przed efektami cytotoksycznymi czynników alkiluj¹cych, platyny, antracyklin, taksanów oraz radioterapii [6]. Prawid³owe tkanki, któ- re podlegaj¹ protekcji to: szpik kostny, ner- ki, tkanka nerwowa, serce, komórki krypt jelitowych i tkanki p³ucnej. Dzia³ania takie potwierdzono zarówno in vitro, jak i in vi- vo. Faza II i badania randomizowane po- twierdzaj¹ skutecznoœæ amifostyny w zapo- bieganiu stanom zapalnym b³ony œluzowej indukowanych radioterapi¹, nefrotoksycz- nym wp³ywom Cisplatyny, a tak¿e neutro- penii indukowanej Carboplatyn¹ [7]. Po po- Istotnym problemem chemioterapii
i schorzeñ nowotworowych jest szko- dliwoœæ wiêkszoœci cytostatyków dla komórek poszczególnych narz¹dów.
W pracy omówiono najczêœciej sto- sowane cytoprotektory redukuj¹ce toksyczne objawy uboczne czêsto stosowanych cytostatyków. Obiecu- j¹c¹ rolê wydaj¹ siê pe³niæ amifosty- na, deksrazoksan, mesna i silibinina.
S³owa kluczowe: cytoprotekcja, ami- fostyna, deksrazoksan, mesna, silibi- nina.
The basic problems of chemothera- py of neoplastic diseases still are harmful side effects on various organ cells. In this article we discuss the most commonly used cytoprotecive drugs diminishing toxic effects of po- pular cytostatics. The promising role seems to have: amifostine, dexrazo- xane, mesna and silibinin.
Key words: cytoprotection, amifosti- ne, dexrazoxane, mesna, silibinin.
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000011)) vvooll.. 55;; 22 ((6622––6699))
Leki cytoprotekcyjne
w chemioterapii nowotworów
Cytoprotective drugs in cancer chemotherapy
Maria Œcieszka, Gra¿yna Kamiñska-Budziñska, Marek Machalski, Anna Kozaczka
I Katedra i Klinika Chorób Wewnêtrznych i Chemioterapii Onkologicznej Œl¹skiej Akademii Medycznej w Katowicach
64
Wspó³czesna Onkologia daniu amifostyny dodatkowo zmniejszaj¹siê efekty mutagenne i kancerogenne [5, 6]. Udowodniono równie¿, ¿e amifostyna wp³ywa cytoprotekcyjnie w stosunku do szpiku kostnego (na komórki progenitoro- we) daj¹c wzrost liczby erytro-, leuko- i trombocytów [6]. Podobnie stwierdzono zwiêkszon¹ liczbê komórek szpikowych tworz¹cych kolonie w œledzionie (CFU-S) oraz leukocytów w krwi obwodowej u bez- grasiczych myszy, którym podano melfalan z amifostyn¹ [5]. W ¿adnej z dotychczaso- wych prac nie udowodniono jednak zmniej- szenia skutecznoœci dzia³ania przeciwno- wotworowego promieniowania jonizuj¹cego czy cytostatyków po zastosowaniu amifo- styny [5, 6]. W najnowszych badaniach wy- kazano, ¿e amifostyna mo¿e zwiêkszaæ efekty dzia³ania leków alkiluj¹cych oraz ta- xanów [7, 8]. Amifostyna prawdopodobnie zwiêksza efekt przeciwnowotworowy Car- boplatyny, Nitrogranulogenu, Alkeranu i Ci- splatyny w kombinacji z 5-fluorouracylem lub Winblastyn¹ [9].
Mechanizm działania amifostyny
Amifostyna (WR 2721) jest pochodn¹ kwasu tiolowego wystêpuj¹c¹ w 2 posta- ciach: alfa i beta. Ulega uaktywnieniu przez defosforylacjê, w wyniku której powstaje wolny, aktywny tiol WR 1065 – zwi¹zek za- wieraj¹cy grupê sulfhydrylow¹. Proces de- fosforylacji jest katalizowany przez w³oœnicz- kow¹ fosfatazê alkaliczn¹, której stê¿enie w tkankach prawid³owych jest znacznie wy¿sze ni¿ w tkance zmienionej nowotwo- rowo. WR 1065 mo¿e nastêpnie ulegaæ oksydacji do symetrycznego dwusiarczku (WR 33278) lub mieszaniny dwusiarczków z endogennymi tiolami lub proteinami [4].
Amifostyna ulegaj¹c oksydacji dzia³a ja- ko zmiatacz wolnych rodników [9, 10] lub donator atomów wodoru do procesów roz- padu uszkodzonego promieniowaniem joni- zuj¹cym DNA, co t³umaczy mechanizm ra- dioochronnego dzia³ania. Dzia³anie chroni¹- ce przed uszkodzeniami spowodowanymi chemioterapi¹ mo¿e odbywaæ siê za po- œrednictwem inaktywacji jonów wêgla, po- wsta³ych w wyniku dzia³ania czynników al- kiluj¹cych na kwasy nukleinowe, a tak¿e przez donacjê jonów wodorowych [4, 9].
WR 1065 neutralizuje bowiem zwi¹zki al- kiluj¹ce, zapobiegaj¹c ich ³¹czeniu siê z DNA, co utrudnia powstawanie wi¹zañ miê- dzy analogami platyny a DNA i w wiêkszym stopniu przyczynia siê do rozbicia wi¹zañ ju¿
istniej¹cych. Dlatego preparat jest skuteczny, gdy podaje siê go bezpoœrednio przed sto- sowaniem cytostatyków, a nie po nich.
Wybiórczy wychwyt amifostyny przez zdrowe tkanki uwarunkowany jest [5]:
w wy¿sz¹ aktywnoœci¹ fosfatazy alkalicznej w naczyniach w³oœniczkowych tkanek zdrowych i ich lepszym unaczynieniem, w optymalnym pH dla fosfatazy (wynosi 9,5 – obojêtne pH zdrowej komórki jest zbli¿one
do pH optymalnego; niskie pH guza nie sprzyja powstawaniu aktywnego metabolitu), w aktywnym transportem amifostyny do
zdrowych tkanek w przeciwieñstwie do nowotworowych – z dyfuzj¹ biern¹.
Doœwiadczenie Yuhasa, który poda³ szczurom z wszczepionym rakiem 3M2N amifostynê z siark¹ aktywn¹ dowiod³o, ¿e wysokie stê¿enia preparatu w tkankach zdrowych s¹ 10–100 razy wy¿sze ni¿ w ko- mórkach guza [4].
Farmakokinetyka amifostyny
Wystêpuje w postaci liofilizowanego prosz- ku w preparacie Ethyol (500 mg/viol). Przed do¿ylnym podaniem preparat nale¿y rozpu- œciæ w 9,5 ml ja³owego 0,9-procentowego NaCl. Otrzymany w ten sposób roztwór (500 mg amifostyny w 10 ml roztworu) mo¿na przechowywaæ przez 6 godz. w temp. poko- jowej (15–25°C) lub przez 24 godz. w lodów- ce (2–8°C). Lek podawany jest do¿ylnie, zwy- kle w krótkotrwa³ej (15-minutowej) infuzji – na 30 min przed podaniem cytostatyku drog¹ do¿ylnego wlewu [11]. U doros³ych dawka pocz¹tkowa wynosi zwykle 740 mg/910 mg/m (raz dziennie). Po podaniu tej dawki okres pó³trwania w surowicy wynosi 2,7 min, objê- toœæ dystrybucji 7,41, maksymalne stê¿enie w surowicy 0,235 mmol/l, a klirens 2,1 l/min.
Lek jest nieaktywny po podaniu doustnym [4]. Podczas wlewu nale¿y monitorowaæ ci- œnienie têtnicze krwi.
Zastosowanie kliniczne amifostyny
Amifostynê stosuje siê jako cytoprotek- tor w leczeniu zwi¹zkami alkiluj¹cymi i ana- logami platyny.
Leki alkiluj¹ce, szeroko stosowane m.in.
w ch³oniakach, raku piersi, jajnika, p³uc wy- wo³uj¹ szereg objawów ubocznych. Nale¿¹ do nich: supresja szpiku kostnego (z obwo- dow¹ cytopeni¹, zmniejszeniem liczby granu- locytów i trombocytów) oraz uszkodzenie œlu- zówek, szczególnie przewodu pokarmowego.
Analogi platyny, stosowane g³ównie w guzach litych, najczêœciej uszkadzaj¹ nerki. Cisplatyna dzia³a równie¿ neurotok- sycznie (neuropatie obwodowe) oraz oto- toksycznie, powoduj¹c upoœledzenie per- cepcji wysokich tonów. Carboplatyna o mniejszej nefrotoksycznoœci cechuje siê wy¿sz¹ mielotoksycznoœci¹ [5].
Szeroko prowadzone badania randomi- zowane udowadniaj¹ ró¿ne dzia³ania ami- fostyny, które opisano poni¿ej.
D
Dzziiaa³³aanniiee ccyyttoopprrootteekkccyyjjnnee – w stosunku do szpiku kostnego i nerek podczas stoso- wania leków alkiluj¹cych i analogów platyny.
Foster i wsp. stwierdzili, ¿e amifostyna wykazuje zdolnoœæ obni¿ania toksycznoœci hematologicznej Cyklofosfamidu, Carbopla- tyny, Mitomycyny, Fotemustyny i Paclitak- selu [9, 11, 12]. Redukuje równie¿ nasile- nie trombocytopenii w czasie podawania Carboplatyny [7, 13].
Opublikowane dane Rose’a dotyczy³y 242 chorych z zaawansowanym rakiem jajnika le- czonych Cyklofosfamidem w dawce 1 000 mg/m2 i Cisplatyn¹ w dawce 100 mg/m2. Spoœród tych chorych 122 stosowa³o amifo- stynê w dawce 910 mg/m2. W grupie pa- cjentek, u których w³¹czono œrodek cytopro- tekcyjny, obserwowano rzadsze wystêpowa- nie neutropenii stopnia 4 wg WHO (p = 0,001), mniej opóŸnieñ w podaniu kolejnego cyklu z powodu zbyt niskiej liczby granulo- cytów w dniu 22. (p = 0,004) lub podwy¿- szonego poziomu kreatyniny (p = 0,014), a tak¿e rzadsze i ³agodniejsze objawy neu- ropatii obwodowej (p = 0,029) [14].
U 14 chorych leczonych tradycyjnie – bez cytoprotekcji, a tylko u jednej osoby wœród leczonych amifostyn¹ – przerwano terapiê ze wzglêdu na powik³ania ze stro- ny szpiku kostnego i nerek [5].
Obserwacje kliniczne sk³oni³y Glovera i wsp. do podjêcia podobnej próby zasto- sowania amifostyny (w dawce 910 mg/m2 i.v.) u pacjentek z rakiem jajników przed rozpoczêciem równoczesnego leczenia Cy- klofosfamidem i Cisplatyn¹ w dawkach jw.
U 26 pacjentek leczonych bez stosowania amifostyny nale¿a³o przerwaæ leczenie ze wzglêdu na silne objawy hemato-, nefro- lub ototoksyczne. Podanie amifostyny nie ochroni³o przed uszkodzeniem ucha we- wnêtrznego jedynie 6 proc. pacjentek. Za- stosowanie amifostyny zmniejszy³o liczbê pacjentek wymagaj¹cych hospitalizacji (7,9 proc. w porównaniu do 27,6 proc. w lecze- niu bez cytoprotekcji), a tak¿e skróci³o okres koniecznej hospitalizacji ze 137 do 26 dni oraz okres leczenia antybiotykami ze 150 do 38 dni. Jednoczeœnie stwierdzo- no, ¿e amifostyna nie zmniejszy³a skutecz- noœci przeciwnowotworowego dzia³ania cy-
Ryc. 1. Struktura chemiczna i przemiany biochemiczne amifostyny [4]
amifostyna H2N-(CH2)3-NH-(CH2)2-S-PO3H2
fosfataza alkaliczna ↓
WR-1065 H2N-(CH2)3-NH-(CH2)2-SH
oksydacja ↓
WR-33278 H2N-(CH2)3-NH-(CH2)2-S
| H2N-(CH2)3-NH-(CH2)2-S
66
Wspó³czesna Onkologia tostatyków. Podawanie amifostyny nie mia-³o wp³ywu na œredni¹ d³ugoœæ ¿ycia pa- cjentek, która wynosi³a ok. 35. mies. [4].
U 21 pacjentów z nieoperacyjnym nie- drobnokomórkowym rakiem p³uc, podzielo- nych losowo na 2 grupy – leczonych Car- boplatyn¹ w dawce 600 mg/m2 w monotera- pii, b¹dŸ z dodatkiem amifostyny w dawce 910 mg/m2 – nie stwierdzono znamiennie statystycznych ró¿nic w wartoœciach para- metrów hematologicznych, ale czas potrzeb- ny do osi¹gniêcia liczby p³ytek wiêkszej ni¿
100 K/1 ró¿ni³ siê wyraŸnie w obu grupach i wynosi³ 21 dni u chorych leczonych wy-
³¹cznie Carboplatyn¹ oraz 13,5 dnia w gru- pie z zastosowaniem amifostyny (p = 0,04).
Pozwoli³o to na skrócenie hospitalizacji, mniejsze zu¿ycie antybiotyków i innych œrod- ków terapii wspomagaj¹cej [5, 12].
Poplin i wsp. podzielili 97 chorych z za- awansowanym rakiem odbytnicy lub jelita grubego na grupy leczonych Mitomycyn¹ C w dawce 20 mg/m2 z zastosowaniem lub bez cytoprotekcji amifostyny w dawce 910 mg/m2. Stwierdzono, ¿e œrednia liczba p³ytek krwi w okresie nadiru by³a wiêksza o 29 proc.
w grupie z cytoprotekcj¹ (p = 0,09). Ró¿ni- ca ta by³a istotna statystycznie tylko po pierwszym cyklu (p = 0,03) [5].
Amifostyna mo¿e byæ równie¿ stosowa- na jako czynnik protekcyjny u pacjentów poddanych neoadjuwantnej chemioradiote- rapii – zmniejszaj¹c toksyczny wp³yw na szpik oraz inne objawy uboczne [15].
Fahlke i wsp. badaj¹c grupê 27 pacjen- tów z przerzutowym rakiem okrê¿nicy otrzy- muj¹cych wysokie dawki 5-fluorouracylu (2,6 g/m2) w 24-godzinnym wlewie + folinian wapnia (500 mg/m2) – raz/tydz. przez 6 tyg.
z amifostyn¹ 740 mg/m2 (versus grupa kon- trolna) – stwierdzili znacznie mniejsz¹ czê- stoœæ objawów ubocznych ze strony prze- wodu pokarmowego w grupie otrzymuj¹cej amifostynê ni¿ w grupie kontrolnej [16].
D
Dzziiaa³³aanniiee zzmmnniieejjsszzaajj¹¹ccee nneeffrroottookkssyycczz-- n
nooœœææ CCiissppllaattyynnyy. Przeprowadzone badania w grupie 242 kobiet z rakiem jajnika IIIo/IVo dowiod³y wp³ywu amifostyny na spadek ne- frotoksycznoœci wywo³anej podawaniem Ci- splatyny bez upoœledzenia przeciwnowo- tworowej skutecznoœci leku [7, 9, 17].
Zgodnie z sugesti¹ Amerykañskiego Towa- rzystwa Onkologii Klinicznej pod uwagê nale-
¿y wzi¹æ podanie amifostyny w celu zapobie- gania nefrotoksycznym powik³aniom w trakcie chemioterapii z zastosowaniem cisplatyny [18].
D
Dzziiaa³³aanniiee zzmmnniieejjsszzaajj¹¹ccee nneeuurroottookkssyycczznnooœœææ [9, 12, 19]. Po³¹czenie amifostyny z Carbo- platyn¹ lub Paclitakselem w leczeniu NSCLC pozwala znacz¹co zmniejszyæ neurotoksycz- noœæ zwi¹zan¹ z ich stosowaniem. Podobne neuroprotekcyjne dzia³anie amifostyny po- twierdzono podczas podawania Oncovinu.
D
Dzziiaa³³aanniiee rraaddiioopprrootteekkccyyjjnnee. Uwa¿a siê, ¿e amifostyna spe³nia dzia³anie cytoprotekcyjne podczas radioterapii, chroni¹c pacjentów przed wyst¹pieniem objawów ubocznych ze strony b³on œluzowych, skóry oraz œlinianek [9, 20]. W badaniach przedklinicznych stwier- dzono mo¿liwoœæ redukcji ryzyka powstawa- nia nowotworów wtórnie po radioterapii [7].
W 1992 r. Liu i wsp. podawali amifosty- nê w dawce 340 mg/m2i.v. pacjentom z ra- kiem odbytu przed zastosowaniem radiote- rapii (20 frakcji po 225 cGy/frakcjê przez 5 tyg.). U pacjentów leczonych amifostyn¹ objawy uboczne radioterapii ze strony skó- ry oraz b³on œluzowych dróg moczowych i przewodu pokarmowego by³y znamiennie statystycznie (p = 0,026) rzadsze.
Nie stwierdzono ochronnego dzia³ania amifostyny w stosunku do komórek nowotwo- rowych. Œrednia d³ugoœæ ¿ycia pacjentów otrzymuj¹cych amifostynê przed napromienio- waniem wynosi³a 15 mies., a leczonych wy-
³¹cznie promieniowaniem – 12 mies. [4, 5].
Nijbe i wsp. porównali efekty dzia³ania amifostyny i placebo w po³¹czeniu z napro- mienianiem u chorych z guzami g³owy i szyi. Efektywnoœæ leczenia by³a podobna, ale grupa z amifostyn¹ wykaza³a lepsz¹ to- lerancjê radioterapii przez zdrowe tkanki [5].
W badanej grupie 42 pacjentów z no- wotworami z³oœliwymi g³owy i szyi oraz ra- kiem p³uc – przed radioterapi¹ stosowano amifostynê zarówno w formie infuzji, jak i bolusu (200 mg/m2 rozpuszczanych w 10 ml 0,9-procentowego NaCl), stwierdzaj¹c ten sam radioprotekcyjny efekt amifostyny podawanej w formie bolusu [21].
Autorzy niemieccy, badaj¹c grupê 50 pa- cjentów z rakiem tarczycy poddawanych te- rapii wysokimi dawkami radiojodu – w po- dwójnie œlepej próbie stwierdzili, ¿e amifosty- na znacz¹co mo¿e redukowaæ mo¿liwoœæ mi¹¿szowego uszkodzenia œlinianek, induko- wanego radiojodem. Cytoprotektor powinien byæ zastosowany do¿ylnie w dawce 500 mg/m2 przed podaniem radiojodu. W bada- nej grupie pacjentów nie stwierdzono jakie- gokolwiek przypadku kserostomii [22].
Badania randomizowane w II fazie po- twierdzaj¹ równie¿ cytoprotekcyjne dzia³a- nie amifostyny w zapobieganiu stanom za- palnym b³ony œluzowej u pacjentów pod- dawanych radioterapii [7].
Prowadzono równie¿ badania nad cyto- protekcyjnym dzia³aniem amifostyny u pacjen- tek leczonych równoczeœnie wysokimi daw- kami radio- i chemioterapii z rozpoznaniem zaawansowanego raka szyjki macicy. U pa- cjentek leczonych dodatkowo cytoprotekcyj- nie supresja uk³adu krwiotwórczego trwa³a maksymalnie 32 dni (œrednio 13 dni), a bez amifostyny – do 100 dni (œrednio 23 dni): po- danie amifostyny przed rozpoczêciem radio- terapii chroni³o pacjentki przed powik³aniami w postaci uszkodzenia b³ony œluzowej narz¹- dów miednicy ma³ej, a tak¿e powstawaniem przetok odbytniczo-pochwowych, zapalenia odbytu, jelit, pochwy oraz pêcherza [4].
Tannenhill i wsp. przeprowadzili badania kliniczne w fazie 2 – z zastosowaniem ami- fostyny u pacjentów z nieoperacyjnym nie- drobnokomórkowym rakiem p³uc w stopniu IIIA lub IIIB, którzy otrzymywali leczenie:
amifostyna (740 lub 910 mg/m2) przed Ci- splatyn¹ w dawce 120 mg/m2 w 1. i 29.
dniu cyklu. Po zastosowanej chemioterapii u pacjentów napromieniano okolice klatki piersiowej do dawki ca³kowitej 60 Gy w ci¹- gu 6 tyg. Przed napromienianiem pacjenci otrzymali amifostynê i.v. w dawce 340 mg/m2 przez 4 dni w tyg. przez 5 tyg. lub w dawce 200 mg/m2 przez 5 dni w tyg.
w ci¹gu 6 tyg. Stwierdzono, ¿e amifostyna zmniejsza nefrotoksycznoœæ zwi¹zan¹ ze stosowaniem Cisplatyny (powy¿ej stopnia III) oraz zapalenie prze³yku (powy¿ej stopnia III), wywo³ane napromienianiem okolic klat- ki piersiowej. WskaŸnik odpowiedzi na za- stosowan¹ chemioterapiê oraz wskaŸnik prze¿ycia nie dostarczy³y dowodów na to,
¿e amifostyna upoœledza lub utrudnia od- powiedŸ na leczenie [23].
Profil bezpieczeństwa podawania amifostyny
Do œrodków ostro¿noœci, które nale¿y podj¹æ przed zastosowaniem Ethyolu nale-
¿¹: nawodnienie chorego, pozycja le¿¹ca w czasie wlewu z monitorowaniem ciœnienia têtniczego krwi, odstawienie leków obni¿aj¹- cych ciœnienie na 24 godz. przed podaniem.
Działania niepożądane amifostyny
Do dzia³añ niepo¿¹danych amifostyny zalicza siê:
w hipotoniê (przejœciowy spadek ciœnienia skurczowego oraz rzadziej spadek ciœnie- nia rozkurczowego krwi),
w zwiêkszenie czêstoœci wystêpowania ³a- godnych lub umiarkowanych nudnoœci i wymiotów w 1. dniu terapii, które ustê- puj¹ po standardowych lekach przeciwwy- miotnych; brak zwiêkszenia czêstoœci wy- stêpowania nudnoœci i wymiotów w póŸ- niejszym okresie stosowania Cisplatyny, w podczas wlewu preparatu – zaczerwie-
nienie twarzy, uczucie ciep³a lub ch³odu, dreszcze, zawroty g³owy, sennoœæ, czkaw- ka i kichanie,
w spadek stê¿enia Ca w surowicy, wywo³a- ny zahamowaniem uwalniania PTH.
DEXRAZOXANE
Uszkodzenie serca przez leki przeciwno- wotworowe jest rzadkim, ale groŸnym dzia-
³aniem niepo¿¹danym chemioterapii. Zwi¹- zane jest g³ównie ze stosowaniem antybio- tyków antracyklinowych [24]. Ze wzglêdu na w³aœciwoœci farmakodynamiczne i farmako- kinetyczne antracykliny nale¿¹ do grupy le- ków przeciwnowotworowych o najszerszej aktywnoœci w stosunku do wystêpuj¹cych u ludzi nowotworów, zarówno uk³adowych (bia³aczki, ch³oniaki), jak i niektórych guzów litych (rak sutka i p³uc) [24]. Tylko kilka no- wotworów – j¹dra i jelita grubego – nie od- powiada na ich stosowanie [25].
Leki cytoprotekcyjne w chemioterapii nowotworów
67
Pierwsze antracykliny wprowadzono w latach 60. Doksorubicyna (DXR) ró¿ni siê od daunorubicyny (DNR) tylko pojedyncz¹ grup¹ hydroksylow¹. Fakt ten zmusza na- ukowców do odnalezienia analogów dokso- rubicyny, które charakteryzowa³yby siê mniejsz¹ toksycznoœci¹, ni¿sz¹ liczb¹ wy- wo³ywanych kardiomiopatii, mog³yby byæ podawane doustnie i dzia³a³yby z wiêksz¹ si³¹ przeciwnowotworow¹.
Ryzyko uszkodzenia serca zwiêksza siê m.in. wraz ze wzrostem sumarycznej dawki tych cytostatyków i wyd³u¿eniem okresu le- czenia. Ustalono, ¿e ³¹czna dawka DXR nie powinna przekraczaæ 550 mg/m2, a DNR 600 mg/m2. Wiêksze dawki sumaryczne mo¿na by³o zastosowaæ w analogach antracyklin – stosuj¹c 4-epidoksorubicynê – 1 tys. mg/m2, rubidazon 1 900 mg/m2. Niestety, zaobserwo- wano niekorzystny wp³yw na uk³ad kr¹¿enia po znacznie mniejszych dawkach, co po- twierdza fakt, ¿e reakcja organizmu zale¿y nie tylko od dawki cytostatyku. Zwiêkszone ryzyko kardiotoksycznoœci antracyklin, które mo¿e zmusiæ do odstawienia cytostatyków wystêpuje u chorych w podesz³ym wieku, z chorobami uk³adu kr¹¿enia, leczonych po- lichemioterapi¹ oraz naœwietlanych promie- niowaniem jonizuj¹cym na œródpiersie [24].
K
Kaarrddiioottookkssyycczznnooœœææ aannttrraaccyykklliinn mo¿e ujaw- niæ siê w ka¿dym okresie leczenia [24]. Naj- czêœciej d³ugotrwa³e leczenie antracyklinami powoduje wczesne powstawanie kardiomio- patii tu¿ po odstawieniu cytostatyku, prowa- dz¹c do zastoinowej niewydolnoœci kr¹¿enia, opornej na konwencjonalne leczenie farma- kologiczne [26]. Stosowane konwencjonalnie dawki antracyklin wywo³uj¹ uszkodzenie miê- œnia sercowego i obni¿aj¹ rezerwy funkcjo- nalne. Na pod³o¿e mechanizmów patogene- zy kardiocytotoksycznoœci sk³ada siê: nisz- czenie miocytów zwi¹zane z wolnymi rodnikami, dysfunkcja adrenergiczna, we- wn¹trzkomórkowe prze³adowanie jonami Ca i uwalnianie cytokin kardiotoksycznych [26].
Kardiotoksycznoœæ wywo³ana przez antra- cykliny zwi¹zana jest g³ównie z reaktywnymi formami tlenu w co najmniej 2 mechani- zmach: enzymatycznej redukcji ubichinonu z nastêpowym cyklem oksydoredukcji i/lub tworzenia kompleksu Fe – antracyklina, zdol- nego do intramolekularnej redukcji i cyklu oksydoredukcyjnego. Obie drogi mog¹ pro- wadziæ do produkcji anionów nadtlenkowych i wysoce reaktywnych metabolitów rodników hydroksylowych i nadtlenków wodoru. W re- zultacie peroksydacja lipidów b³ony komórko- wej mo¿e prowadziæ do zniszczeñ w tkance sercowej, która ma niski potencja³ antyoksy- dacyjny (ma³a zawartoœæ katalazy i dysmuta- zy nadtlenkowej oraz zmniejszana przez an- tracykliny peroksydaza glutationu). Powtarza- j¹cy siê z ka¿dym cyklem chemioterapii atak wolnych rodników na kardiomiocyty zwiêksza ryzyko wyst¹pienia w póŸniejszym okresie nie- odwracalnych zmian strukturalnych i czynno- œciowych serca. Farmakologiczne metody przerwania ³añcucha reakcji polegaj¹ na sto-
sowaniu antyoksydantów zawieraj¹cych gru- py sulfhydrylowe N-acetylocysteiny, cystami- nê oraz rozpuszczalne w t³uszczach alfa-to- koferole. Niestety, ¿aden z wymienionych an- tyoksydantów nie wp³ywa kardioprotekcyjnie na komórki miêœnia sercowego u pacjentów leczonych doksorubicyn¹. W przeciwieñstwie do nich deksrazoksan (Cardioxane) jest zwi¹zkiem zmniejszaj¹cym kardiomiopatiê an- tracyklinow¹ [27, 28]. Dziêki temu pozwala na bezpieczne zastosowanie wiêkszych dawek kumulatywnych doksorubicyny. Efekt cytopro- tekcyjny odnosi siê do serca, bez wp³ywu upoœledzaj¹cego dzia³anie cytostatyczne. Nie- stety, deksrazoksan nie obni¿a toksycznoœci
¿o³¹dkowo-jelitowej oraz nieznacznego efek- tu mielosupresyjnego w stosowaniu DXR [27].
Mechanizm działania deksrazoksanu
Zale¿na od dawki kardiotoksycznoœæ, wy- stêpuj¹ca po podaniu doksorubicyny, mo¿e byæ wynikiem szkodliwego dzia³ania utleniaj¹- cego ¿elazozale¿nych wolnych rodników (po- wsta³ych pod jej wp³ywem) na s³abo chronio- ny miêsieñ sercowy. ICRF-187, analog EDTA (kwasu etylenodwuaminoczterooctowego) ule- ga hydrolizie w komórkach miêœnia serca do zwi¹zku o pierœcieniu otwartym – ICRF-198.
Zarówno ICRF-187, jak i ICRF-198 wykazuj¹ w³aœciwoœci utleniaj¹ce jony metali. Przyjmuje siê, ¿e wychwyt, a nastêpnie hydroliza ICRF- 187 przez komórki miêœnia serca chroni je przed kardiotoksycznym dzia³aniem doksoru- bicyny. Mechanizm ochronnego dzia³ania na serce polega na wi¹zaniu jonów metali z ich potencjalnie szkodliwych kompleksów, tworzo- nych z doksorubicyn¹ oraz na uniemo¿liwia- niu wchodzenia kompleksów doksorubicyny z ¿elazem w cykl przemian oksydoredukcyj- nych, w wyniku których powstaj¹ wolne rod- niki. Zapobiega w ten sposób powstawaniu potencjalnie toksycznych kompleksów DXR- -Fe3+oraz wytr¹ca ponadto jony Fe3+z ju¿ ist- niej¹cych kompleksów [24]. Deksrazoksan znany jest równie¿ jako inhibitor topoizomera- zy II [29].
Poniewa¿ efekty – kardiotoksyczny i przeciwnowotworowy doksorubicyny – za- le¿¹ od odrêbnych mechanizmów, ICRF- 187 nie wp³ywa na przeciwnowotworow¹ skutecznoœæ doksorubicyny i nie chroni tak-
¿e przed jej innymi ni¿ kardiotoksycznoœæ dzia³aniami niepo¿¹danymi.
Farmakokinetyka deksrazoksanu
Dystrybucja w obrêbie tkanek nastêpuje szybko, przy czym najwy¿sze poziomy nie- zmienionej substancji wyjœciowej i produktu hydrolizy stwierdza siê w w¹trobie i nerkach.
Deksrazoksan nie przechodzi w istotnych kli-
nicznie iloœciach do p³ynu mózgowo-rdze- niowego i jest wydalany w postaci niezmie- nionej w ok. 40 proc. Klirens leku mo¿e byæ obni¿ony u chorych z niskim klirensem kre- atyniny. Nie obserwowano istotnego wi¹za- nia siê leku z bia³kami osocza (zwi¹zaniu ulega mniej ni¿ 2 proc. deksrazoksanu).
Kardioksan podaje siê w krótkim, 15-mi- nutowym wlewie do¿ylnym, na ok. 30 min przed podaniem doksorubicyny, w dawce 20-krotnie przekraczaj¹cej dawkê doksorubi- cyny. Przy dawce doksorubicyny 50 mg/m2, zaleca siê podanie kardioksanu w dawce 1 tys. mg/m2. Leczenie kardioksanem nale-
¿y rozpocz¹æ równoczeœnie z podaniem pierwszej dawki doksorubicyny i nale¿y je powtarzaæ przy ka¿dym kolejnym podaniu.
Nie ma specjalnych zaleceñ co do daw- kowania u ludzi w podesz³ym wieku.
W wielooœrodkowej randomizowanej pró- bie kliniczne badaniem objêto 160 pacjentek dobranych losowo z zaawansowanym rakiem piersi, które leczono epirubicyn¹ z w³¹cze- niem lub bez kardioksanu [30]. Pacjentki, któ- re otrzymywa³y adjuwantn¹ chemioterapiê za- wieraj¹c¹ antracykliny, leczono wg schema- tu: cyklofosfamid 600 mg/m2 i.v., epirubicyna 60 mg/m2 i.v., fluorouracyl 600 mg/m2 i.v. – w 1. dniu cyklu powtarzanego co 3 tyg.
Ewentualn¹ toksycznoœæ kardiologiczn¹ zdefiniowano jako kliniczne oznaki niewydol- noœci kr¹¿enia i/lub obni¿enie frakcji wyrzuto- wej serca (LVEF) poni¿ej (lub równ¹) 45 proc.
Efekt kardiotoksyczny stwierdzono u 18 spo- œród 78 pacjentek (23,1 proc.) w grupie kon- trolnej oraz u 6 spoœród 82 (7,3 proc.) w gru- pie leczonej deksrazoksanem. Skumulowane prawdopodobieñstwo wyst¹pienia kardiotok- sycznoœci by³o znamiennie ni¿sze w grupie z deksrazoksanem ni¿ w grupie pacjentów kontrolnych. Toksycznoœæ nie zwi¹zana z uk³a- dem sercowo-naczyniowym, obiektywna od- powiedŸ na leczenie cytostatyczne, prze¿ycie bez postêpu choroby oraz ca³kowite prze¿y- cie by³y porównywalne w obydwu grupach.
Ostatecznie stwierdzono, ¿e deksrazok- san podawany z epirubicyn¹ w stosunku 10:1 równie skutecznie chroni przed efek- tem kardiotoksycznym wywo³anym przez cytostatyk oraz nie wp³ywa na aktywnoœæ kliniczn¹ i pozosta³e efekty cytostatyczne wywo³ane przez epirubicynê [30].
Basser i wsp. [31] porównywali toksycz- noœæ i farmakokinetykê po³¹czenia deksra- zoksanu i epirubicyny, pos³uguj¹c siê wskaŸ- nikiem dawki deksrazoksan:epirubicyna od 5–9:1 w grupie kontrolnej. Do badañ (w I fa- zie klinicznej) w³¹czono 38 pacjentów z ró¿- nymi nowotworami z³oœliwymi. Pacjenci otrzy- mali 2 cykle chemioterapii, sk³adaj¹ce siê
Ryc. 2. Mechanizm dzia³ania kardioksanu – reakcje chemiczne [24]
Fe3+-DXR3-ICRF-187→Fe3++-DXR2ICRF-187+DXR Fe3+-DXR2ICRF-187→Fe3+-ICRF-198+2DXR
Wspó³czesna Onkologia
68
wy³¹cznie z epirubicyny oraz po³¹czenia epi- rubicyny z deksrazoksanem. Porównañ tok- sycznoœci i farmakokinetyki epirubicyny do- konywano w 2 leczonych grupach, w któ- rych ka¿dy pacjent sam siê kontrolowa³.
Deksrazoksan i epirubicynê podawano w przedzia³ach dawek w odpowiedniej kolej- noœci: 600/120 mg/m2, 900/120 mg/m2, 900/135 mg/m2, 900/150 mg/m2, 1 200/135 mg/m2. Dwa cykle chemioterapii ukoñczy³o 26 pacjentów, których mo¿na by³o obj¹æ dalsz¹ czêœci¹ ba- dañ. Maksymalnie tolerowane dawki po³¹cze- nia deksrazoksanu i epirubicyny wynosi³y 1 200/135 mg/m2, w dawce deksrazoksanu ograniczaj¹cej zarazem toksycznoœæ epirubi- cyny i efekty uboczne jej stosowania, tj. neu- tropeniê, infekcje i zapalenie jamy ustnej. Ciê¿- kie wymioty, zapalenie jamy ustnej wystêpowa-
³y nieco rzadziej w przypadku po³¹czenia epirubicyny z deksrazoksanem (p = 0,01) ni¿
w leczeniu wy³¹cznie epirubicyn¹ (p = 0,02).
U 2 pacjentów LVEF obni¿y³a siê o wiêcej ni¿
10 proc., ale u ¿adnego z nich nie wyst¹pi³y kliniczne lub radiologiczne objawy niewydolno- œci miêœnia sercowego.
Nie wykazano jakiejkolwiek ró¿nicy w licz- bie neutrofili w okresie nadiru oraz p³ytek krwi pomiêdzy prób¹ z wy³¹cznym zastosowaniem epirubicyny a po³¹czeniem cytostatyku z dek- srazoksanem na jakimkolwiek poziomie da- wek. Powy¿sze badania dowiod³y, ¿e deksra- zoksan mo¿e byæ bezpiecznie stosowany z epirubicyn¹ we wzrastaj¹cych dawkach, w stosunku dawki deksrazoksan:epirubicyna, jak 5–9:1. Deksrazoksan dzia³aj¹c kardiopro- tekcyjnie, nie wp³ywa³ na pó³okres trwania, maksymalne stê¿enie w osoczu i objêtoœæ dystrybucyjn¹ epirubicyny [31].
Najnowsze randomizowane próby z dek- srazoksanem przeprowadzone wœród dzie- ci z miêsakiem i u pacjentek z rakiem pier- si, wykaza³y skutecznoœæ kardioprotekcyjn¹ preparatu, która umo¿liwia zastosowanie wy¿szych dawek kumulacyjnych antracyklin, prowadz¹c jednoczeœnie do zmniejszenia przypadków niewydolnoœci zastoinowej kr¹-
¿enia lub obni¿enia LVEF. Wspó³czynnik ry- zyka wyst¹pienia przypadku kardiologiczne- go zmniejszy³ siê z 2 do 0,3 u 700 chorych z rakiem piersi, u których po³¹czono lecze- nie cytostatyczne z cytoprotekcyjnym [32].
Wg Amerykañskiego Towarzystwa Onko- logii Klinicznej deksrazoksan nie jest rutyno- wo polecany jako cytoprotektor u pacjentek z przerzutowym rakiem piersi, poddawanych wstêpnej chemioterapii z doksorubicyn¹.
Mo¿na go podawaæ w przypadkach osi¹- gniêcia kumulacyjnej dawki doksorubicyny 300 mg/m2przy mo¿liwej dalszej kontynuacji chemioterapii [18]. Podobnie brak dostatecz- nych schematów – wytycznych zastosowa- nia deksrazoksanu w leczeniu nowotworów z³oœliwych u dzieci z u¿yciem epirubicyny i wysokich dawek antracyklin [18].
W 6 randomizowanych próbach klinicz- nych z wykorzystaniem deksrazoksanu
u pacjentów z rakiem piersi, p³uc oraz miê- sakiem tkanek miêkkich u dzieci, stwierdzo- no 90-procentow¹ redukcjê ubocznych skutków stosowania doksorubicyny pod po- staci¹ kardiotoksycznoœci.
Przeprowadzone badania kliniczne do- wiod³y, ¿e deksrazoksan umo¿liwia zastoso- wanie leczenia doksorubicyn¹ w pe³nych dawkach u pacjentów z wysokim ryzykiem kardiologicznym oraz podawanie doksorubi- cyny w dawkach kardiotoksycznych bez wy- wo³ywania takich efektów ubocznych [33].
Stosowany profilaktycznie deksrazoksan – bêd¹cy lekiem zarejestrowanym przez US Food and Drug Administration – powinien znaleŸæ zastosowanie jako kardioprotektor u pacjentów leczonych antracyklinami [34].
Aktualnie deksrazoksan jest zalecany w Polsce rutynowo u chorych leczonych an- tracyklinami z czynnikami ryzyka wyst¹pie- nia kardiomiopatii. Za takie czynniki ryzyka uwa¿a siê: przebyty zawa³ miêœnia sercowe- go, ka¿d¹ postaæ choroby niedokrwiennej serca, upoœledzenie wydolnoœci kr¹¿enia od NYHA IIo, nadciœnienie têtnicze powy¿ej 170/100 mmHg [35]. Postuluje siê, aby wszyscy pacjenci kwalifikowani do leczenia antracyklinami mieli wykonywane rutynowo badanie UKG z ocen¹ frakcji wyrzutowej le- wej komory (LVEF). Za czynnik ryzyka uwa-
¿a siê obni¿enie LVEF poni¿ej 40 proc. [35].
Pa³ynyczko i wsp. badaj¹c grupê 16 cho- rych z zespo³ami limfoproliferacyjnymi leczo- nych programem CHOP, CHOP-Bleo z po- dawaniem Kardioksanu przed antracyklina- mi versus grupa kontrolna bez Kardioksanu – stwierdzili mniejsz¹ czêstoœæ wystêpowa- nia objawów niewydolnoœci kr¹¿enia i mniej- szy spadek LVEF w grupie badanej ni¿
w grupie kontrolnej [36]. Ponadto dekrazok- san powinien byæ stosowany u wszystkich m³odych chorych, tzn. do 35. roku ¿ycia, którzy s¹ leczeni antracyklinami z powodu schorzeñ nowotworowych o du¿ej wyleczal- noœci, a tak¿e rokuj¹cych prze¿ycie d³u¿sze ni¿ 10 lat [35]. Utrudnieniem realizacji tych zaleceñ jest wysoka cena preparatu.
Działania niepożądane deksrazoksanu
Przy dawkach zalecanych dla kardiopro- tekcji nie stwierdzono, aby kardioksan zwiêk- sza³ czêstoœæ lub nasilenie objawów toksycz- nych, wystêpuj¹cych przy standardowej che- mioterapii (schemat z 5-fluorouracylem, doksorubicyn¹ i cyklofosfamidem), z wyj¹t- kiem niewielkiego pog³êbiania leukopenii i trombocytopenii. Przy wy¿szych dawkach obserwowano przemijaj¹c¹, ³agodn¹ lub umiarkowan¹ leukopeniê lub trombocytope- niê, nudnoœci, wymioty, ³ysienie i przemijaj¹- ce podwy¿szone wartoœci prób w¹trobowych (leukopenia i trombocytopenia cofaj¹ siê za- zwyczaj szybko po zaprzestaniu leczenia).
Inne dzia³ania toksyczne, obserwowane przy maksymalnej dawce tolerowanej, to:
z³e samopoczucie, niewielka gor¹czka, nie- dokrwistoœæ, zaburzenia krzepniêcia krwi,
przejœciowe podwy¿szenie poziomu trójgli- cerydów i amylazy w surowicy krwi oraz przemijaj¹ca hipokalcemia.
Lek powinien byæ podawany w roztwo- rze buforu fosforanowego przez 15–20 min.
Zapewnienie odpowiedniego pH roztworu zmniejsza ryzyko podra¿nienia ¿y³ oraz wy- wo³ania zakrzepowego zapalenia ¿y³.
W zwi¹zku z istniej¹cymi doniesieniami o zaburzeniach czynnoœci w¹troby przy dawkach deksrazoksanu przekraczaj¹cych 4–5-krotnie dawkê zalecan¹ przy kardiopro- tekcji, zaleca siê rutynowe badanie funkcji w¹troby u chorych z jej schorzeniami.
U chorych z wyjœciowym upoœledzeniem czynnoœci nerek nale¿y szczególnie monito- rowaæ objawy toksycznoœci hematologicznej, poniewa¿ uszkodzenie nerek mo¿e zmniej- szaæ szybkoœæ eliminacji deksrazoksanu.
Nie wykazano wp³ywu preparatu na uk³ad nerwowy.
Wykazano, ¿e deksrazoksan przy d³ugo- trwa³ym stosowaniu mo¿e dzia³aæ mutagen- nie. Nie badano mo¿liwoœci jego dzia³ania kancerogennego. Do chwili obecnej nie opi- sano u ludzi wtórnych nowotworów wywo³a- nych jego podaniem. Stwierdzono jednak,
¿e d³ugotrwa³e podawanie mieszaniny race- micznej deksrazoksanu mo¿e mieæ zwi¹zek z rozwojem wtórnej choroby nowotworowej (Lassus zwraca uwagê na mo¿liwoœæ wyst¹- pienia ostrej bia³aczki mieloblastycznej i ra- ków skóry u chorych otrzymuj¹cych d³ugo- trwale mieszaninê racemiczn¹) [24].
Kardioksan powinno siê podawaæ tylko w schematach leczenia cytostatycznego, za- wieraj¹cych antracykliny. W celu pe³nego wy- korzystania kardioprotekcyjnych w³aœciwoœci preparatu nale¿y rozpocz¹æ jego podawanie równoczeœnie z pierwsz¹ dawk¹ tych leków.
MESNA
Mesna nadal pozostaje najszerzej stoso- wanym chemoprotektorem w leczeniu cyto- statykami z grupy pochodnych oksazafosfo- rynowych – Ifosfamidem i Cyklofosfamidem.
Uznany jako uroprotektor, chroni przed wy- st¹pieniem zmian krwotoczno-martwiczych w obrêbie dolnego odcinka dróg moczowych (a zw³aszcza w œcianie pêcherza moczowe- go), wywo³anych przez powy¿sze cytostaty- ki [1, 37]. Reakcja ta opisana przez Philip- sa jest efektem gromadzenia siê w pêche- rzu moczowym toksycznych produktów metabolizmu Ifosfamidu i Cyklofosfamidu za- wieraj¹cych cz¹steczki akroleiny [37].
Ifosfamid jest metabolizowany dwoma ró¿- nymi drogami – przez pierœcieniow¹ oksyda- cjê (aktywacjê) z powstaniem 4-OH-IF oraz oksydacjê bocznego ³añcucha z uwolnieniem chloracetaaldehydu (CAA) z tworzeniem nie- aktywnych metabolitów 3-dechloroetylifosfami- du lub 2-CAA. 4-OH IF i jego pochodne za- wieraj¹ akroleinê odpowiedzialn¹ za urotoksycz- noœæ, natomiast CAA jest prawdopodobnie odpowiedzialny za nefrotoksycznoœæ [38].
Leki cytoprotekcyjne w chemioterapii nowotworów
69
Mechanizm działania mesny
Mesna – zwi¹zek tiolowy, zawieraj¹cy 2-merkaptoetansulfat sodowy – jest substan- cj¹ unieczynniaj¹c¹ metabolity urotoksyczne cytostatyków oksazafosforynowych, tj. Ifosfa- midu, Trofosfamidu i Endoksanu [38, 39].
Mesna, zawieraj¹ca grupy sulfonowe, dzia³a dwukierunkowo. £¹czy siê z cz¹stecz- kami akroleiny, zobojêtniaj¹c je oraz zwalnia proces przechodzenia 4-hydroksylowych po- chodnych cytostatyków w akroleinê. Ostatecz- nym produktem jej dzia³ania jest powstanie nietoksycznych tiolowych zwi¹zków 4-hydrok- syfosfamidu i 4-hydroksycyklofosfamidu [37].
W wyniku badañ klinicznych I fazy usta- lono optymaln¹ dawkê leku. Dawka ta wy- nosi 20 proc. dawki cytostatyku i jest po- wtarzana 3-krotnie w godz. 0, 4, 8, licz¹c od momentu rozpoczêcia wlewu Ifosfami- du lub Cyklofosfamidu. Chory otrzymuje
³¹czn¹ dawkê mesny wynosz¹c¹ 60 proc.
dawki cytostatyku [37, 39].
Lek jest podawany najczêœciej do¿ylnie, z mo¿liwoœci¹ zastosowania doustnego.
Po podaniu do¿ylnym mesny, jej forma aktywna jest natychmiastowo eliminowana z moczem. Okres pó³trwania leku wynosi 0,36–1,17 godz. [39].
Przeprowadzone badania doœwiadczal- ne na szczurach Wistar, u których wywo³y- wano krwotoczne zapalenie pêcherza mo- czowego przez podawanie Cyklofosfamidu dowiod³y, ¿e równoczeœnie stosowany dek- samethason z mesn¹ zapobiega temu po- wik³aniu, przy czym mesna jest niezbêdna do zapocz¹tkowania uroprotekcji [40].
Zastosowanie kliniczne preparatu mesna [39]
G³ównym wskazaniem do zastosowania mesny (Uromiteksanu) jest u¿ycie jej jako pre- paratu neutralizuj¹cego niepo¿¹dane dzia³ania cytostatyków oksazafosforynowych na œluzów- kê dróg moczowych podczas ww. chemiote- rapii – szczególnie przy zastosowaniu ich w dawkach wy¿szych ni¿ 10 mg/kg m.c. Rów- nie¿ ka¿dorazowe zastosowanie Ifosfamidu oraz wysokich (ponad 700 mg/m2 powierzch- ni cia³a) dawek Cyklofosfamidu i Trofosfamidu powinno sk³aniaæ do jej stosowania.
Wg Amerykañskiego Towarzystwa Onko- logii Klinicznej mesna powinna byæ w³¹czo- na przy stosowanych dawkach Isofosfami- du przekraczaj¹cych 2,5 g/m2 [18] lub wy- st¹pieniu klinicznych objawów krwotocznego zapalenia pêcherza moczowego u chorych napromienianych, podczas leczenia innymi cytostatykami lub u leczonych w przesz³o- œci cytostatykami oksazafosforynowymi.
W badaniach klinicznych mesnê podawa- no 11 pacjentom ze stwierdzonym rakiem oskrzelopochodnym p³uc – poddanym lecze- niu IF w schemacie 5-dniowych wlewów, w dawce 1,5 g/m2 dziennie. Mesnê stosowa- no w dawce 0,3 g/m2, we wlewie do¿ylnym, równoczeœnie z pierwsz¹ dawk¹ Ifosfamidu, a nastêpnie w 4. i 8. godz. od rozpoczêcia
wlewu z cytostatykiem. Badania wykaza³y,
¿e pomimo wzrostu wydalanego z moczem 4-OH IF (zwi¹zanego z powtarzaniem dawek Ifosfamidu), mesna w typowych dawkach wy- starczaj¹co inaktywuje metabolity IF, hamu- j¹c jego toksyczny wp³yw wobec nab³onków wyœcielaj¹cych drogi moczowe [38].
Badania Gorrena [41] dotyczy³y prewencji krwotocznego zapalenia pêcherza moczowe- go dziêki do¿ylnemu zastosowaniu mesny rów- noczeœnie z Ifosfamidem oraz w 4. i 8. godz.
po infuzji cytostatyku. Dawki mesny – 400–600 mg/m2stanowi³y 40 proc. z ka¿dej z dawek Ifosfamidu (1,0–1,5 g/m2), który podawano co- dziennie przez 5 dni. Próbowano stwierdziæ, czy podanie mesny doustnie w 2. i 8. godz.
po pierwszej dawce podanej do¿ylnie (w przy- najmniej 2 cyklach z Ifosfamidem) równie¿
spe³ni rolê uroprotekcyjn¹. Kontrolowano wy- dalanie preparatu mesna z moczem oraz je- go stê¿enie w osoczu u pacjentów od mo- mentu rozpoczêcia wlewu do czasu podania drugiej dawki drog¹ doustn¹.
WskaŸnik wydzielania mesny z moczem ró¿ni³ siê w czasie wœród pacjentów otrzy- muj¹cych preparat doustnie i do¿ylnie. Ma- krohematuria nie pojawi³a siê u ¿adnego z pacjentów. Farmakokinetyka i kliniczna wydajnoœæ preparatu mesna potwierdzaj¹ jego u¿ycie w po³¹czeniu dróg podania – do¿ylnie i doustnie, jako skutecznej meto- dy uroprotekcyjnej, która jest zarazem uproszczeniem dawkowania mesny u pa- cjentów ambulatoryjnych [41].
Doustne podawanie preparatu mesna niezwykle u³atwia prowadzenie leczenia uroprotekcyjnego u pacjentów leczonych ambulatoryjnie Ifosfamidem. W tych przy- padkach czêsto ³¹czy siê podanie pierw- szej dawki mesny do¿ylnie, a nastêpnych doustnie. Doustne podawanie mesny w po- staci tabletek lub zawiesiny jest szeroko praktykowane w Kanadzie, Danii, W³oszech, Holandii i Wielkiej Brytanii [42].
Podawanie doustne preparatu wi¹¿e siê jednak z pewnym ryzykiem jego niewyrówna- nych stê¿eñ w moczu, co czêsto wywo³ane jest utrudnion¹ absorpcj¹ leku i wymiotami w trakcie chemioterapii. Dlatego u pacjentów leczonych ambulatoryjnie istnieje jeszcze je- den wygodny sposób podawania leku – przez podskórne wstrzykniêcie. Metodê tê uwa¿a siê za bezpieczn¹, ³atw¹ w zastoso- waniu oraz korzystn¹ ekonomicznie. Jej za- let¹ jest brak koniecznoœci za³o¿enia wk³ucia do¿ylnego, co jest bardzo istotne w przypad- ku tych pacjentów [43, 44].
Działania niepożądane mesny
Dzia³ania niepo¿¹dane w trakcie stosowa- nia preparatów mesny praktycznie nie poja- wiaj¹ siê do dawki o wysokoœci 60–70 mg/kg m.c. Przy wy¿szych dawkach mog¹ wyst¹piæ nudnoœci, wymioty, biegunka. Objawy te s¹ trudne do zró¿nicowania z niepo¿¹danymi ob- jawami stosowanych cytostatyków [37, 39].
Przy nieprawid³owym rozpuszczeniu le- ku mo¿e dojœæ do podra¿nienia ¿y³. Prawi-
d³owe stê¿enie leku w stosunku do roz- puszczalnika powinno wynosiæ 1:3 [37].
Leku nie mo¿na podawaæ równoczeœnie oraz w jednym roztworze z Cisplatyn¹ [39].
SILIBININA
Najnowszym cytoprotektorem w trakcie ba- dañ klinicznych jest silibinina – flawo-noid – stosowana próbnie u szczurów jako nefropro- tektor w zmianach nerkowych wywo³anych przez cisplatynê.
Silibinina podawana samodzielnie nie wp³y- wa w ¿aden sposób na funkcjê nerek. Poda- wanie silibininy razem z cisplatyn¹ i 4-hydro- peroksy-ifosfamidem nie wp³ywa hamuj¹co na aktywnoœæ przeciwnowotworow¹, obserwowa- n¹ na trzech liniach komórkowych ludzkiego raka j¹der u szczurów.
Stwierdzenie, ¿e silibinina nie wp³ywa na aktywnoœæ przeciwnowotworow¹ cisplatyny i ifosfamidu, czynnoœæ nerek, a zarazem chroni je przed toksycznym wp³ywem tych cytostatyków, jest podstaw¹ do prowadze- nia dalszych badañ klinicznych nad poda- waniem silibininy jako nefroprotektora u mê¿czyzn z rakiem j¹dra [45].
W chwili obecnej nadal prowadzone s¹ badania laboratoryjne i eksperymentalne nad mo¿liw¹ rol¹ silibininy jako czynnika chemoprewencyjnego [46, 47].
PIŒMIENNICTWO
1. Raymond E. Chemoprotectors. Mechanism of action and clinical applications. Rev Med Inter- ne 1996; 17 (11): 936-4.
2. Lewis C. A review of the use of chemoprotectans in cancer chemotherapy. Drug-Saf 1994; 11 (3):
153-62.
3. Schuchter LM. Current role of protective agents in cancer treatment. Oncology Huntingt 1997;
11 (4): 515-6 (dyskusja; 517-8).
4. Wrembel-Wargocka J, Jab³oñska H, Chomiczew- ski K. Kliniczne zastosowanie Amifostine (WR- 2721) jako preparatu chroni¹cego zdrowe tkanki przed uszkodzeniami wywo³anymi chemioterapi¹ i radioterapi¹. Przegl Lek 1996; 53 (11): 820-5.
5. P³u¿añska A, Potemski P. Amifostyna – nowe mo¿liwoœci leczenia wspomagaj¹cego w onkolo- gii. Nowotwory 1997; 47: 361-7.
6. Capizzi-RL. The preclinical basis for broad-spec- trum selective cytoprotection of normal tissues from cytotoxic therapies by Amifostine (Ethyol).
Eur J Cancer 1996; 32A Suppl. 4: 5-16.
7. Mabro M, Faivre S, Raymond E. A risk-benefit assessment of amifostine in cytoprotection. Drug Saf 1999 Nov, 21 (5): 367-87.
8. Orditura M, De Vita F, Roscigno A, Infusino S, Auriemmo A. Amifostine: a selective cytoprotective agent of normal tissues from chemoradiotherapy in- duced toxicity. Oncol Rep 1999; 6 (6): 1357-62.
9. Santini V, Giles FJ. The potential of amifostine;
from cytoprotectant to therapeutic agent. Ha- ematologica 1999; 84 (11): 1035-42.
10. Marzatico F, Porta C, Moroni M, Bertorelli L, Borasio E. In vitro antioxidant properties of ami- fostine (WR-2721, Ethyol). Cancer Chemother Pharmacol 2000; 45 (2): 172-6.
11. Foster Nora JA, Siden-R. Amifostine for protec- tion from antineoplastic drug toxicity. Am I Heal- th-Syst Pharm 1997; 1; 54 (7): 787-800.
12. Selvaggi G, Belani CP. Carboplatin and paclitaxel in non-small cell lung cancer: the role of amifostine.
Semin Oncol 1999; Apr, 26 (2 Suppl 7): 51-60.
70
Wspó³czesna Onkologia13. Budd GT, Ganapathi R, Wood L, Snyder J, Mc Lain D, Bukowski RM. Approaches to managing carboplatin-induced thrombocytopenia: focus on the role of amifostine. Semin Oncol 1999; April, 26 (2 Suppl 7): 41-50.
14. Kemp, Rose, et al. Journal of Clinical Oncol 1996; July, vol. 14, nr 7.
15. Orditura M. Efficacy and safety profile of amifo- stine in the preoperative combined therapy of oesophageal cancer patients. Oncol Rep 2000;
Mar, 7 (2): 397-400.
16. Fahlke J, Ridwelski K, Lippert H. High dose therapy with combined 5-fluorouracil and folinic acid with and without amifostine in the treatment of patients with metastatic colorectal carcinoma.
Int J Colorectal Dis 1999; Apr, 14 (2): 128-30.
17. Capizzi RL. Amifostine reduces the incidence of cumulative nephrotoxicity from cisplatin: labora- tory and clinical aspects. Semin Oncol 1999; 26 (2 Suppl 7): 72-81.
18. Hensley ML, Schuchter LM, Lindley C, et al.
American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines for the use of chemotherapy and radiotherapy protectans. J Clin Oncol 1999;
October, 17 (10): 3333-55.
19. Di Pada RS, Schuchter L. Neurologic protection by amifostine. Semin Oncol 1999; Apr, 26 (2 Suppl 7): 82-8.
20. Buntzel J, Glatzel M, Schuth J, et al. Zytoprotek- tion mit Amifostin im Rahmen der Radiotchemothe- rapie bei vorbestrahlten Kopf-Hals-Karzinomen [Cytoprotection with amifostine in the framework of radiochenotherapy in previously irradiated head and neck carcinoma]. Strahlenter-Onkol 1999;
Nov, 175 Supl 4: 37-40.
21. Wagner W, Radmard A, Schonekaesky. A new administration schedule for amifostine as a radio- protector in cancer therapy. Anticancer Res 1999; May-June, 19 (3B): 2281-3.
22. Bohuslavzki KM, Klutmann S, Brenner W, Kro- ger S, Buckert R. Radioprotection of salivary glands by amifostine in high-dose radioiodine treatment. Results of double-blinded placebo- -controlled study in patients with differentiated thyroid cancer. Strahlenther Oncol 1999; No- vember, 175 Suppl. 4: 6-12.
23. Tannenhill SP, Mehta MP, Larson M, et al. Ef- fect of Amifostine on toxicities associated with sequential chemotherapy and radiation therapy for unresectable non-small-cell lung cancer: re- sults of a phase II trial. J Clin Oncol 1997; Au- gust, 15 (8): 2850-7.
24. Drzewoski J, Pierœciñski G. Farmakologia klinicz- na kardioksanu. Probl Terapii Monitor 1992; 3 (3).
25. Weiss RB. The anthracyclines: will we ever find a better doxorubicin? Semin Oncol 1992; De- cember, 19 (6): 670-86.
26. Shan-K, Lincoff AM, Young JB. Anthracycline- -induced cardiotoxity. Ann Intern Med 1996;
July, 1; 125 (1): 47-58.
27. Dorr-RT. Cytoprotective agents for anthracycli- nes. Semin-Oncol 1996; August, 23 (4 Suppl 8): 23-34.
28. Muggia-FM. Cytoprotection: concepts and chal- lenges. Support Care Cancer 1994; November, 2 (6): 377-9.
29. Vaidyanathan S, Boroujerdi M. Interaction of de- xrazoxane with red blood cells and hemoglobin alters pharmacocinetics of doxorubicin. Cancer Chemother Pharmacol 2000; 46 (2): 93-100.
30. Venturini M, Michelotti A, Del-Mastro L, et al.
Multicenter randomized controlled clinical trial to evaluate cardioprotection of dexrazoxane versus no cardioprotection in women receiving epirubi- cin chemotherapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol 1996; December, 14 (12): 3112-20.
31. Basser RL, Sobol MM, Duggan G, et al. Com- parative study of the pharmacokinetics and toxi- city of high-dose epirubicin with or without dexra- zoxane in patients with advanced malignancy. J Clin Oncol 1994; August, 12 (8): 1659-66.
32. Hochster H, Wasserheit C, Speyer J. Cardioto- xicity and cardioprotection during chemotherapy.
Curr Opin Oncol 1995; July, 7 (4): 304-9.
33. Hellmann-K. Cardioprotection by dexrazoxane (Cardioxane; ICRF 187): progress in supportive ca- re. Supp Care Cancer 1996; July, 4 (4): 305-7.
34. Pai VB, Nahata MC. Cardiotoxity of chemothera- peutic agents: incidence, treatment and preven- tion. Drug Saf 2000; Apr, 22 (4): 263-302.
35. Krzakowski M, Siedlecki P. Standardy leczenia systemowego nowotworów z³oœliwych u doro- s³ych w Polsce. Polskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej, Warszawa 1999.
36. Pa³ynyczko G, Konopka L, Machalski M, Kozacz- ka A, Poborski W, Rusinowska Z. Wstêpna ocena skutecznoœci kardioksanu w zapobieganiu poan- tracyklinowej kardiomyopatii zastoinowej. Acta Haematologica Polonica 1995; Supl. 1, t. 26: 142-3.
37. Pawlicki M, Koralewski P. Terapia i Leki 1992;
XX/XLII/9: 217-22.
38. Kurowski V, Wagner T. Urinary excretion of ifos- famide, 4-hydroxyifosfamide, 3- and 2-dechloro- etylifosfamide, mesna and dimesna in patients on fractionated intravenous ifosfamide and concomi- tant Mesna therapy. Cancer Chemotherapy Pharmacol 1997; 39 (5): 431-9.
39. Chomicki M, Doroba A, et al. Pharmindex – Le- ki, Medi Media; Warszawa 1995; s. 84.
40. Morais MM, Belarmino-Filho JN, Brito GA, et al.
Pharmacological and histopatological study of cyc- lophosphamide-induced hemorrhagic cystitis-comp- arison of the effects of dexamethasone and Mesna.
Braz J Med Biol Res 1999; Oct 32 (10): 1211-5.
41. Gorren MP, Mc Kenna LM, et al. Combined in- travenous and oral mesna in outpatients treated with ifosfamide. Cancer Chemother Pharmacol 1997; 40 (5): 371-5.
42. Gorren MP. Oral administration of mesna with ifosfamide. Semin Oncol 1996; June, 23 (3 Suppl 6): 91-6.
43. Kushner DM, Webster KD, Belinson JL, et al.
Safety and efficiacy of adjuvant single-agent ifos- famide in uterine sarcoma. Gynecol Oncol 2000;
Aug, 78 (2): 221-7.
44. Markman M, Kennedy A, et al. Continous sub- cutaneous administration of Mesna to prevent ifosfamide-induced hemorrhagic cystitis. Semin Oncol 1996; June, 23 (3 Suppl. 6): 97-8.
45. Bokemeyer C, et al. Silibinin protects against ci- splatin-induced nephrotoxicity without compromi- sing cisplatin or ifosfamid antitumor activity. Br J Cancer 1996; December, 74 (12), 203: 6-41.
46. Bhatia N, Zhao J, Wolf DM, et al. Inhibition of human carcinoma cell growth and DNA synthesis by silibinin, an active constituent of milk thistle:
comparison with sylimarin. Cancer Lett 1999;
December, 147 (1-2): 77-84.
47. Zhao J, Agrawal R. Tissue distribution of silibinin, the major active constituent of sylimarin, in mice and its association in cancer chemoprevention.
Carcinogenesis 1999; November, 20 (11): 2101-8.
ADRES DO KORESPONDENCJI dr n. med. MMaarriiaa ŒŒcciieesszzkkaa Klinika Chorób Wewnêtrznych i Chemioterapii Onkologicznej ul. Reymonta 8
40-029 Katowice fax (0-32) 256 48 73
W ostatnim numerze ukaza³y siê m.in. nastêpuj¹ce artyku³y:
Steroid receptor coactivators: cellular and molecular biology
M. Br yœ, H. Romanowicz-Makowska Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI- 1) antigen level in women with endo- metrial cancer
J. B³asiak, K. Smolarczyk, I. Kubr yn, H. Ro- manowicz-Makowska, T. Pertyñski
Polymorphisms of the promoter region of the plasminogen activator inhibitor- 1 (PAI-1) gene in women with endometrial cancer
J. B³asiak, B. Smolarz, H. Romanowicz- Makowska, T. Per tyñski
Low incidence of p53 tumor suppressor gene mutations by SSCP in endometrial carcinoma: preliminar y results
M.A. Sipowicz, A. Mazurek, W. Nikliñska, T. Laudañski
Wszyscy zainteresowani promocyjnym otrzymaniem czasopisma powinni przes³aæ
zamówieniena adres Wydawnictwa Termedia:
os. W. £okietka, pawilon 102 61-616 Poznañ