Patogeneza i ryzyko zaka˝enia HIV u kobiet – przeglàd aktualnego
piÊmiennictwa
Pathogenesis and risk of HIV infection in women – review of recent literature
Niemiec Tomasz
1, Rogowska-Szadkowska Dorota
2, Wilczyƒska Anna
1, El Midaoui-Niemiec Asmaa
31Zak∏ad Zdrowia Prokreakcyjnego, Insytyt Matki i Dziecka w Warszawie
2Zak∏ad Medycyny Rodzinnej i Piel´gniarstwa Ârodowiskowego Uniwersytetu Medycznego w Bia∏ymstoku
3Klinika Po∏o˝nictwa i Ginekologii Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie
Streszczenie
Zaka˝enie HIV na Êwiecie, tak˝e w Polsce, coraz cz´Êciej dotyczy kobiet oraz ich dzieci. Najcz´stszà drogà zaka˝enia HIV u kobiet sà kontakty heteroseksualne, a u dzieci – zaka˝enia wertykalne. Poznanie czynników prowadzàcych do zaka˝enia HIV jest warunkiem niezb´dnym do opracowania skutecznych strategii zapobiegania zaka˝eniom HIV/AIDS u kobiet oraz dzieci. W polskim piÊmiennictwie brak jest szczegó∏owych rekomendacji dotyczàcych zapo- biegania przeniesieniu zaka˝enia HIV od matki do dziecka, co przyczynia si´ do niechlubnej, znacznie wy˝szej w Polsce ni˝ w innych krajach UE, liczby dzieci zaka˝onych HIV. W tym przeglàdzie przedstawiono aktualne dane doty- czàce podatnoÊci kobiet na zaka˝enie HIV, informacje dotyczàce patogenezy zaka˝enia, roli wspó∏zaka˝eƒ innymi drobnoustrojami chorobotwórczymi w zwi´kszaniu ryzyka zaka˝enia HIV u kobiet oraz wp∏yw hormonów p∏ciowych na ryzyko zaka˝enia HIV.
Autorzy wyra˝ajà nadziej´, ˝e prezentowane informacje pomogà w szybkim opracowaniu krajowych rekomendacji w zakresie prewencji zaka˝eƒ HIV u kobiet oraz ich dzieci oraz ich wdro˝eniu do codziennej praktyki klinicznej.
S∏owa kluczowe:HIV /kobiety /ryzyko zaka˝enia /patogeneza /
Summary
In Poland, as well as worldwide, HIV prevalence is increasing among women and their children. Women acquire the infection mainly through heterosexual contacts, while children get it from their mothers. Identification of the fac- tors leading to the infection is essential in order to work out effective strategies for prevention of HIV transmission among women and children.
Adres do korespondencji:
Tomasz Niemiec
Zak∏ad Zdrowia Prokreacyjnego, Instytut Matki i Dziecka 01-211 Warszawa, ul. Kasprzaka 17
tel./fax.: 022 327 71 13
e-mail: tomaszniemiec@hotmail.com
Otrzymano: 24.07.2008
Zaakceptowano do druku: 15.12.2008
Wprowadzenie
AIDS ( acqired immunodeficiency syndrome – zespó∏ naby- tego upoÊledzenia odpornoÊci) opisano po raz pierwszy w 1981r. u m´˝czyzn – homoseksualnych, chorych na hemofi- li´, przyjmujàcych narkotyki w iniekcjach. Nieca∏e 2 lata póê- niej opublikowano doniesienia o pojawianiu si´ upoÊledzenia odpornoÊci u partnerek seksualnych m´˝czyzn chorych na AIDS [1]. Od tego czasu liczba zaka˝eƒ HIV (human immuno- deficiency virus – ludzki wirus upoÊledzenia odpornoÊci) wÊród kobiet na Êwiecie roÊnie, szczególnie w krajach rozwija- jàcych si´, na po∏udnie od Sahary. W Polsce w 2005r. kobiety stanowi∏y 26,3% osób zaka˝onych HIV, zg∏oszonych do Paƒ- stwowego Zak∏adu Higieny [2] .
Przebieg zaka˝enia HIV w erze przed wprowadzeniem skojarzonej terapii antyretrowirusowej nieuchronnie prowa- dzi∏, poprzez trwajàce kilka lat stadium bezobjawowe choroby do AIDS i Êmierci zarówno u kobiet, jak i u m´˝czyzn. W ta- beli I przedstawiono klasyfikacj´ stadiów zaka˝enia, opraco- wanà wprawdzie do celów nadzoru epidemiologicznego, ale wyliczajàcà wi´kszoÊç infekcji i chorób towarzyszàcych HIV [3].
Badania dotyczàce patogenezy zaka˝enia HIV oraz prze- biegu klinicznego tego zaka˝enia prowadzono poczàtkowo przede wszystkim u m´˝czyzn. Dopiero kiedy przypadki wer- tykalnych zaka˝eƒ HIV sta∏y si´ cz´stsze, zwrócono wi´kszà uwag´ na kobiety, choç nie ze wzgl´du na ich dobro, a bardziej dlatego, i˝ przenoszà zaka˝enie na („niewinne”) dzieci i sku- piono si´ na kwestiach zwiàzanych z cià˝à [4]. W ostatnich la- tach kwestie dotyczàce patogenezy zaka˝enia HIV u kobiet zostajà coraz dok∏adniej poznawane i wyjaÊniane, co zostanie przedstawione w niniejszym przeglàdzie literatury medycznej.
HIV w narzàdach p∏ciowych kobiet i m´˝czyzn
W poczàtkach lat osiemdziesiàtych pojawi∏y si´ doniesie- nia o izolowaniu wirusa, nazwanego póêniej HIV, z wydzielin narzàdów p∏ciowych kobiet, u których stwierdzano obecnoÊç przeciwcia∏ skierowanych przeciwko wirusowi [5, 6].
Wirusa nie izolowano jednak od wszystkich. W doniesie- niu Wofsy i wsp. wykazano go w wydzielinach narzàdów p∏ciowych 4 z 8 badanych kobiet, a Vogt i wsp. izolowali go z wydzielin szyjki macicy 4 z 14 badanych kobiet [5, 6].
Niewielkie iloÊci zdolnego do replikacji wirusa potwier- dza∏y, i˝ ta droga przeniesienia zaka˝enia zdarza si´ rzadko, a wirus mo˝e przedostawaç si´ ∏atwiej do wydzielin narzàdów p∏ciowych u kobiet zaka˝onych równoczeÊnie innymi choro- bami przenoszonymi drogà p∏ciowà.
Do przenoszenia si´ HIV z kobiety na m´˝czyzn´ przyczy- niajà si´ tak˝e infekcje narzàdów p∏ciowych, takie jak: Herpes simplex 2 (HSV2) i rz´sistek pochwowy. W USA do koƒca 1985r. do Centers for Disease Control zg∏oszono tylko 28 za- chorowaƒ na AIDS m´˝czyzn, którzy prawdopodobnie naby- li zaka˝enie od kobiet wykazujàcych du˝e ryzyko zaka˝enia, co stanowi∏o w tym czasie 0,1% przypadków zaka˝eƒ HIV [5].
W tym samym czasie doniesiono o wyst´powaniu HIV w na- sieniu m´skim, tak˝e w bezobjawowym klinicznie stadium za- ka˝enia, a tak˝e w pre-ejakulacie [7, 8]. Doniesienia te po- twierdzi∏y przenoszenie zaka˝enia HIV w kontaktach hetero- seksualnych.
Poziom wiremii HIV we krwi nie zawsze koreluje z wire- mià wydzielin narzàdów p∏ciowych, choç zwykle im jest ona wy˝sza we krwi, tym wy˝sza w wydzielinach narzàdów p∏cio- wych [9]. Rozpocz´cie terapii antyretrowirusowej powoduje zwykle szybkie obni˝anie si´ poziomu wiremii we krwi, jed- nak˝e nie zawsze zmniejsza si´ on równolegle w wydzielinach narzàdów p∏ciowych, zarówno kobiet, jak i m´˝czyzn [10, 11, 12].
PodatnoÊç na zaka˝enie HIV kobiet
Zaka˝enie HIV w kontaktach heteroseksualnych przenosi si´ ∏atwiej z m´˝czyzn na kobiety ni˝ z kobiet na m´˝czyzn. Ju˝
w poczàtkach epidemii HIV/AIDS Padian i wsp. w obserwa- cji par o ró˝nym statusie serologicznym wykazali, i˝ wÊród 72 m´skich partnerów kobiet zaka˝onych HIV wykazano 1 przy- padek transmisji zaka˝enia (<1%) i u 20% spoÊród 307 kobiet – partnerek seksualnych zaka˝onych HIV m´˝czyzn [13].
W po∏owie lat osiemdziesiàtych do zaka˝eƒ HIV dosz∏o w USA u 4 z 8 kobiet, którym w ramach sztucznego zap∏od- nienia podano nasienie tego samego, klinicznie bezobjawowe- go dawcy [14]. W póêniejszych badaniach wykazano, i˝ HIV mo˝e zaka˝aç b∏on´ Êluzowà pochwy i szyjki macicy. Nab∏o- nek wielowarstwowy p∏aski pochwy i tarczy szyjki macicy stwarza lepszà ochron´ mechanicznà przed zaka˝eniem HIV, ni˝ jednowarstwowy nab∏onek walcowaty wewn´trznej jej cz´- Êci, jednak˝e wi´ksza powierzchnia Êcian pochwy i zewn´trz- nej cz´Êci szyjki macicy, przekraczajàca cz´sto 15-krotnie po- wierzchni´ cz´Êci wewn´trznej, stanowi potencjalne wrota za- ka˝enia, szczególnie gdy dojdzie do uszkodzeƒ nab∏onka [15].
HIV mo˝e wniknàç tak˝e wy∏àcznie przez pochw´, co wyka- zano u kobiety, która od urodzenia nie posiada∏a macicy [16].
Okolica, w której nab∏onek pokrywajàcy tarcz´ szyjki macicy przechodzi w kana∏ szyjki zawiera wi´kszà iloÊç komórek CD4+, co mo˝e powodowaç szczególnà podatnoÊç na zaka-
˝enie HIV. Tak˝e nab∏onek pokrywajàcy jam´ macicy mo˝e byç bardziej wra˝liwy na zaka˝enie HIV [17].
In Polish literature there are no detailed clinical guidelines how to prevent mother-to-child HIV infection – a fact which is not without meaning as it put Poland in an unfavourable position when comparing to other European countries with a higher number of infected children.
In this review authors present recent data concerning women susceptibility to HIV infection, virus pathogenesis, the role of co-infections with other pathogens, as well as the role of sex hormones on HIV infection risk. Authors hope that the information will help to establish Polish standards on prevention of HIV infection in women and their chil- dren, and that they will soon be put into practice.
Key words:HIV /infection risk /women /pathogenesis /
Ryzyko zaka˝enia HIV dla kobiet stwarzajà tak˝e kontak- ty analne. W opublikowanych w 1998r. wynikach badaƒ za- chowaƒ seksualnych Polaków, Izdebski podaje, i˝ 11,4% an- kietowanych kobiet deklarowa∏o, i˝ mia∏o kontakt analny [18].
Bioràc pod uwag´ tabu obyczajowe dotyczàce tego rodza- ju aktywnoÊci seksualnej dane te mogà byç zani˝one. W tego rodzaju kontaktach znacznie rzadziej u˝ywane sà prezerwaty- wy. W Kalifornii (USA) 21,7% ankietowanych kobiet podawa-
∏o utrzymywanie kontaktów analnych, ale tylko 19,3% kobiet w kontaktach ze sta∏ym partnerem u˝ywa∏o prezerwatyw, cz´- Êciej z partnerem innym, ni˝ sta∏y (68,2%), [19].
Ryzyko zaka˝enia strony biernej przez zaka˝onego HIV partnera szacowane jest na 0,82%, ale serokonwersje obserwo- wano ju˝ po jednym lub dwóch biernych kontaktach analnych bez zabezpieczenia [20].
Ryzyko zaka˝enia HIV u kobiet zwi´ksza tak˝e przemoc seksualna. Gwa∏t mo˝e zwielokrotniaç ryzyko zaka˝enia HIV ze wzgl´du na znacznie wi´ksze prawdopodobieƒstwo spowo- dowania obra˝eƒ, ni˝ w zwyk∏ych kontaktach seksualnych [21]. Obra˝enia narzàdów p∏ciowych stwierdzano u 40-53%
zgwa∏conych kobiet, odsetek ten by∏ znacznie wi´kszy (70%) wÊród kobiet, które nigdy nie rodzi∏y (u kobiet podejmujàcych z w∏asnej woli kontakt seksualny widoczne skaleczenia, obra-
˝enia pochwy obserwowano w 5% przypadków) [22].
Patogeneza transmisji seksualnej HIV Mimo wielu lat badaƒ dok∏adna patogeneza seksualnej transmisji HIV nie zosta∏a dotàd dok∏adnie wyjaÊniona.
Obecnie wiadomo ju˝, i˝ po kontakcie seksualnym penetracja HIV poprzez nab∏onek pochwy jest poczàtkowym etapem za- ka˝enia. W badaniach in situ Hladik i wsp. wykazali, i˝ zarów- no Êródnab∏onkowe komórki CD4+, jak i komórki Langer- hansa pochwy sà g∏ównym celem zaka˝enia HIV [23].
WczeÊniejsze badania sugerowa∏y, i˝ HIV najpierw wià˝e si´ i zaka˝a komórki dendrytyczne, które póêniej transmitujà wirusa do sàsiadujàcych komórek CD4+ w zr´bie b∏ony Êluzo- wej i do okolicznych w´z∏ów ch∏onnych [24, 25]. Poczàtkowe zaka˝enie utrwalane jest w nab∏onku pochwy, w którym Êród- nab∏onkowe komórki T wià˝à i wychwytujà HIV niezale˝nie od komórek Langerhansa, podobnie Êródnab∏onkowe komór- ki Langerhansa szybko internalizujà CCR5-tropowe szczepy HIV [23]. Niezwyk∏a sprawnoÊç wnikania HIV do Êródna- b∏onkowych komórek CD4+ i Langerhansa wydaje si´ wiàzaç z obecnoÊcià g∏ównych koreceptorów HIV – CD4 i CCR5.
Wi´kszoÊç (77%) Êródnab∏onkowych komórek CD4+ pochwy wyra˝a CCR5, a komórki Langerhansa cz´sto CD4 (54%) i CCR5 (52%). Zaka˝enie Êródnab∏onkowych komórek CD4+
nie wymaga wspó∏udzia∏u komórek Langerhansa, o czym Êwiadczy wykrywanie HIV w Êródnab∏onkowych komórkach T po 2-3 godzinach od zaka˝enia.
Dane dotyczàce wykrywania koreceptorów chemokin w komórkach nab∏onka szyjki macicy sà niejednoznaczne.
Wykrywano w nich zarówno receptory chemokin CC (CCR5) jak i chemokin CXC (CXCR4), ale tak˝e tylko CXCR4 lub tylko CCR5 [26, 27].
Penetracja wirusa poprzez nab∏onek pochwy i szyjki maci- cy in vivo nast´puje w ciàgu 30-60 minut od ekspozycji, a za- ka˝one komórki znajdowano w okolicznych w´z∏ach ch∏on- nych w ciàgu 18 godzin od dopochwowej ekspozycji na SIV
(simian immunodeficiency virus – ma∏pi wirus upoÊledzenia odpornoÊci), co wykazano w badaniach nad zaka˝eniem ma- kaków [28].
Konieczne jest wyjaÊnienie znaczenia obserwowanej in vi- tro interakcji mi´dzy komórkami dendrytycznymi a limfocyta- mi T, które amplifikujà produkcj´ HIV, dla zjawisk obserwo- wanych in vivo, a tak˝e kwestii, czy mechanizm wnikania HIV jest taki sam dla narzàdów p∏ciowych i dolnego odcinka prze- wodu pokarmowego. Uzyskanie takich informacji b´dzie przydatne dla powstawania innowacyjnych strategii ochrony komórek podatnych na zaka˝enie HIV zarówno u kobiet, jak i u m´˝czyzn.
Wspó∏zaka˝enia innymi drobnoustrojami chorobotwórczymi przenoszonymi drogà p∏ciowà
Wykazano, i˝ zaka˝enia drobnoustrojami chorobotwór- czymi przenoszonymi drogà p∏ciowà zwi´kszajà ryzyko zaka-
˝enia HIV. Zaka˝enia HSV2 zwi´kszajà trzykrotnie ryzyko nabycia HIV zarówno przez kobiety, jak i m´˝czyzn [29].
U kobiet wià˝e si´ to ze zwi´kszeniem iloÊci komórek wra˝liwych na zaka˝enie HIV w b∏onach Êluzowych narzàdów p∏ciowych. Zmiany te wyst´pujà tak˝e wówczas, kiedy brak jest owrzodzeƒ lub reaktywacji zaka˝enia HSV2, co sugeruje istnienie indukowanego przez ten wirus utrzymujàcego si´ sta- nu zwi´kszonej wra˝liwoÊci b∏on Êluzowych na zaka˝enie HIV [30]. Dziesi´ciokrotne zwi´kszenie ekspresji niedojrza∏ych ko- mórek dendrytycznych wyra˝ajàcych lektyn´ DC-SIGN i trzykrotny wzrost liczby komórek CD4+ szyjki macicy wyra-
˝ajàcych receptor CCR5 stanowi prawdopodobne biologiczne wyjaÊnienie obserwacji wskazujàcej, i˝ seropozytywnoÊç HSV2 jest niezale˝nym czynnikiem ryzyka dla zaka˝enia HIV, nawet przy braku objawów klinicznych zaka˝enia [31].
Zarówno DC-SIGN, jak i CD1a sà wa˝nymi sk∏adnikami odpowiedzi immunologicznej b∏on Êluzowych. Zetkni´cie si´
z antygenem niedojrza∏ych komórek dendrytycznych pobudza wrodzonà odpowiedê immunologicznà i prowadzi do dojrze- wania komórek, obcià˝ania czàstek MHC klasy II antygena- mi peptydowymi, migracji do w´z∏ów ch∏onnych i prezentacj´
antygenu komórkom T w celu indukcji adaptacyjnej odpowie- dzi immunologicznej. Wiàzanie ró˝nych patogenów wiruso- wych i bakteryjnych z DC-SIGN wyzwala aktywacj´ komórek dendrytycznych i/lub ich dojrzewanie, a tak˝e sygnalizacj´ za poÊrednictwem receptorów Toll.
Z kolei czàstki CD1a mogà wiàzaç i skutecznie prezento- waç antygeny komórkom T w sposób niezale˝ny od dojrzewa- nia komórek dendrytycznych [32]. Dopochwowe zaka˝enie HSV ma∏p rhesus upoÊledza∏o dojrzewanie komórek dendry- tycznych i u∏atwia∏o uwalnianie chemokin RANTES i MIP1α, co mo˝e byç kolejnym wyjaÊnieniem zwiàzku zwi´k- szonej liczby niedojrza∏ych komórek dendrytycznych z zaka-
˝eniem HSV2, a tak˝e zwi´kszonego poziomu chemokin w narzàdach p∏ciowych podczas reaktywacji zaka˝enia HSV2.
DC-SIGN u∏atwia równie˝ produktywne zaka˝enie HIV w komórkach CD4+ przy niewielkiej iloÊci wirusa, jest tak˝e obecny w b∏onach Êluzowych narzàdów p∏ciowych krótko po nabyciu HIV drogà kontaktu seksualnego. Tak wi´c HIV mo-
˝e wykorzystywaç lokalny wzrost w mediowanej przez niedoj- rza∏e komórki dendrytyczne DC-SIGN+ kontroli immunolo-
gicznej HSV2 w b∏onach Êluzowych narzàdów p∏ciowych, zwi´kszajàc wra˝liwoÊç na zaka˝enie HIV po ekspozycji sek- sualnej.
Zaka˝enie Trichomonas vaginalis zwi´ksza ryzyko zaka˝e- nia HIV kobiet 1,52-krotnie (95% przedzia∏ ufnoÊci:
1,04–2,44) [33].
Tak˝e zaburzenia flory bakteryjnej pochwy (Bacterial Va- ginosis) przyczyniajà si´ do zwi´kszenia podatnoÊci kobiet na
zaka˝enie HIV, zwi´kszajà tak˝e wydzielanie wirusa w narzà- dach p∏ciowych [34].
Zmniejszenie iloÊci produkujàcych H2O2 pa∏eczek z ga- tunku Lactobacillus przyczynia si´ do zwi´kszenia ryzyka za- ka˝enia HIV w kontaktach seksualnych [35, 36].
Konsekwentne, w∏aÊciwe u˝ywanie prezerwatyw w kon- taktach seksualnych znaczàco zmniejsza ryzyko zaka˝enia HSV kobiet podatnych na zaka˝enie [37].
Table I. Klasyfikacja stadiów infekcji HIV [3].
Wp∏yw hormonów p∏ciowych i cyklu miesiàczkowego na ryzyko zaka˝enia HIV
˚eƒskie hormony p∏ciowe, których st´˝enie zmienia si´
podczas cyklu menstruacyjnego nie tylko w narzàdach p∏cio- wych, ale tak˝e w ca∏ym organizmie kobiety, majà istotny wp∏yw na ryzyko zaka˝enia HIV. W badaniu porównujàcym st´˝enia hormonów w czasie cyklu miesiàczkowego kobiet za- ka˝onych i niezaka˝onych HIV nie wykazano ró˝nic st´˝eƒ progesteronu i estradiolu [38]. Patton i wsp. dokonywali biopsji Êcian pochwy w ró˝nych fazach cyklu miesiàczkowego 74 zdrowych kobiet i wykazali statystycznie znamienne zmniej- szenie liczby warstw komórek nab∏onkowych poczynajàc od fazy przedowulacyjnej do fazy poowulacyjnej [39]. Nie wyda- je si´ to mieç znaczenia klinicznego, a w badaniach prowadzo- nych wÊród ma∏p rhesus wykazano, i˝ dystrybucja komórek Langerhansa, CD2+, CD3+, CD4+, CD8+, a tak˝e po- wierzchniowych komórek plazmatycznych nie zmienia si´
w ró˝nych stadiach cyklu menstruacyjnego [40]. Cejtin i wsp.
wykazali, i˝ kobiety zaka˝one HIV mogà nie mieç miesiàczki przez d∏u˝sze okresy czasu, mimo braku niewydolnoÊci jajni- ków [41]. Wydalanie HIV w narzàdach p∏ciowych kobiet zmie- nia si´ w czasie cyklu miesiàczkowego, chocia˝ nie zmienia si´
we krwi. St´˝enie HIV w wydzielinach szyjki macicy w póênej fazie lutealnej by∏o wy˝sze ni˝ we krwi obwodowej [42].
Zaka˝enie HIV, a szczególne spowodowany przez wirus deficyt immunologiczny, wp∏ywa na d∏ugoÊç cyklu miesiàcz- kowego. Harlow i wsp. wykazali, i˝ kobiety których liczba ko- mórek CD4 jest ni˝sza od 200/mm3wykazujà wi´ksze o 50%
prawdopodobieƒstwo wyd∏u˝enia cykli do ponad 40 dni, zaÊ wysoki poziom wiremii, mierzonej liczbà kopii RNA HIV/ml krwi obwodowej, wià˝e si´ z bardzo krótkimi cyklami (<18 dni) [43]. W badaniach Chirgwina i wsp. kobiety zaka˝one HIV, nie majàce klinicznych objawów AIDS, cz´Êciej doÊwiad- cza∏y trwajàcych ponad 6 tygodni przerw bez krwawieƒ, a tak-
˝e przerw w miesiàczkowaniu trwajàcych ponad 3 miesiàce, do czego zdaniem autorów, przyczyniaç si´ mogà czynniki socjo- ekonomiczne [44]. St´˝enia cytokin pochwowych, mi´dzy in- nymi interleukiny 1β(IL-1β), Il-4, 6, 8, 10 i RANTES sà zna- miennie podwy˝szone podczas miesiàczki, nie zmieniajà si´
w innych fazach cyklu menstruacyjnego, co korelowa∏o z po- ziomem wiremii w pochwie, ale nie we krwi obwodowej [45].
Wp∏yw hormonalnych Êrodków antykoncepcyjnych na ry- zyko zaka˝enia HIV oceniany jest ró˝nie. Wyniki niektórych badaƒ wskazujà, i˝ leki te zwi´kszajà ryzyko zaka˝enia HIV mi´dzy innymi poprzez zmiany mikroflory narzàdów p∏cio- wych, zwi´kszenie prawdopodobieƒstwa wystàpienia zmian Êródnab∏onowych szyjki macicy, a tak˝e wp∏yw na ekspresj´
CCR5 [46]. Morrison i wsp. w badaniach ponad 4 500 nieza- ka˝onych HIV kobiet w Ugandzie i Zimbabwe, majàcych od 18 do 35 lat, nie wykazali zwiàzku mi´dzy hormonalnà anty- koncepcjà a ryzykiem zaka˝enia HIV, nawet wÊród kobiet z in- fekcjami narzàdów p∏ciowych [47].
Jednak˝e mimo sprzecznych danych dotyczàcych ryzyka zaka˝enia HIV kobiet stosujàcych antykoncepcj´ hormonalnà w konsultacjach dotyczàcych zapobiegania zaka˝eniom nale˝y podkreÊlaç, i˝ jedynym Êrodkiem o udowodnionej skutecznoÊci profilaktycznej sà prezerwatywy, pod warunkiem i˝ u˝ywane sà konsekwentnie.
Stosowanie hormonalnej antykoncepcji nie wp∏ywa na skutecznoÊç leczenia antyretrowirusowego [48], jednak leki antyretrowirusowe mogà wchodziç w interakcje z preparatami stosowanymi w celu zapobiegania cià˝y, zmniejszajàc ich sku- tecznoÊç [49].
W czasie cià˝y st´˝enie hormonów p∏ciowych, takich jak progesteron i estradiol jest podwy˝szone, co mo˝e t∏umaczyç obni˝onà liczb´ limfocytów CD4 i CD8 we krwi w tym okre- sie. Hormony te wykazujà prawdopodobnie dzia∏anie immu- nomodulacyjne, poprzez produkcj´ cytokin [50].
Kobiety, u których st´˝enie krà˝àcych estrogenów w na- st´pstwie menopauzy jest niskie nabywajà zaka˝enie HIV ∏a- twiej [51]. Van Benthem i wsp. nie wykazali jednak istotnego obni˝enia si´ liczby komórek CD4 u kobiet w okresie meno- pauzy, a zmniejszenie ich liczby o 66 komórek/mm3w porów- naniu z okresem pre-menopauzalnym mo˝e byç t∏umaczone zmianami st´˝eƒ hormonów p∏ciowych [52]. Conde i wsp.
podsumowali dost´pne w literaturze dane dotyczàce wieku wyst´powania menopauzy u kobiet zaka˝onych HIV w USA i Brazylii wykazujàc, i˝ przypada on na 46-50 rok ˝ycia, jed- nak autorzy podkreÊlajà, i˝ brak jest dotàd danych, które po- zwoli∏yby na jednoznaczne okreÊlenie wieku wyst´powania menopauzy u kobiet zaka˝onych HIV w porównaniu z nieza- ka˝onymi [53].
Estrogeny odgrywajà równie˝ rol´ w pojawianiu si´ póê- nych dzia∏aƒ ubocznych leków antyretrowirusowych. Barzon i wsp. wykazali, i˝ ekspresja receptorów β-estrogenów jest zna- miennie obni˝ona w podskórnej tkance t∏uszczowej pacjentów zaka˝onych HIV, wykazujàcych objawy lipodystrofii pod wp∏ywem inhibitorów proteazy HIV, a ich odstawienie lub za- miana na leki z innych grup powoduje odtworzenie tych recep- torów [54]. WczeÊniej ju˝ wykazano, i˝ kobiety wykazujà wi´ksze ryzyko pojawiania si´ lipodystrofii objawiajàcej si´
oty∏oÊcià brzusznà, a s∏abiej wyra˝onym zanikiem t∏uszczowej tkanki podskórnej koƒczyn i twarzy [55].
Podsumowanie
Wiele ju˝ wiadomo o przyczynach wi´kszego nara˝enia na zaka˝enie HIV w kontaktach heteroseksualnych kobiet, wyja- Êniono te˝ wiele kwestii dotyczàcych patogenezy zaka˝enia.
Wiele problemów wymaga wyjaÊnienia, zw∏aszcza i˝ wyniki niektórych badaƒ sà niejednoznaczne. Dalsze badania doty- czàce zaka˝eƒ HIV u kobiet sà istotne dla opracowania stra- tegii skutecznie zapobiegajàcych zaka˝eniom HIV u kobiet, a co za tym idzie, tak˝e ich dzieci [56].
Kobiety sà bardziej podatne na zaka˝enie HIV. Zdarzajà si´ przypadki, tak˝e w Polsce, i˝ nabywajà zaka˝enie od swo- jego pierwszego i jedynego partnera seksualnego [57]. Nie- Êwiadome w∏asnego zaka˝enia zachodzà w cià˝´ i mogà prze- kazaç HIV swojemu dziecku. W krajowym piÊmiennictwie brak jest szczegó∏owych rekomendacji dotyczàcych zapobie- gania przeniesieniu zaka˝enia HIV z matki na dziecko, co przyczynia si´ do niechlubnej, znacznie wy˝szej w Polsce ni˝
innych krajach Unii Europejskiej, liczby dzieci zaka˝onych HIV.
Dotychczas opublikowane rekomendacje sà zbyt ogólne [58]. Szczególnie odczuwalny jest brak klarownych zasad prze- prowadzania badaƒ w kierunku zaka˝enia HIV u kobiet ci´-
˝arnych, opisu systemu referencyjnego opieki nad ci´˝arnymi
HIV+ na poziomie krajowym oraz systemu monitorowania opieki nad matkami HIV+ i ich dzieçmi.
Autorzy wyra˝ajà nadziej´, ˝e takie rekomendacje zostanà szybko opracowane, a prezentowany przeglàd u∏atwi ich wdro˝enie do codziennej praktyki klinicznej.
PiÊmiennictwo
1. Harris C, Small C, Klein R, [et al.]. Immunodeficiency in female sexual partners of men with the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med. 1983, 308, 1181-1184.
2. Nitka A, Rosiƒska M, Baumann A. AIDS i zaka˝enia HIV w 2005 roku.Przegl Epidemiol.
2007, 61, 311-321.
3. 1993 revised classification system for HIV infection and expanded surveillance case def- inition for AIDS among adolescents and adults. MMWR Recomm Rep. 1992, 41, 1-19.
4. Sherr L, Strong C. Safe sex and women. Genitourin Med. 1992, 68, 32-35.
5. Wofsy C, Cohen J, Hauer L, [et al.]. Isolation of AIDS-associated retrovirus from genital secretions of women with antibodies to the virus. Lancet. 1986, 1, 527-529.
6. Vogt M, Witt D, Craven D, [et al.]. Isolation of HTLVIII/LAV from cervical secretions at women of risk for AIDS. Lancet. 1986, 1, 525-527.
7. Ho D, Schooley R, Rota R, [et al.]. HTLV-III in the semen and blood of healthy homo- sexual man. Science. 1984, 226, 451-453.
8. Pudney J, Oneta M, Mayer K, [et al.]. Pre-ejaculatory fluids as potential vector for sexu- al transmission of HIV-1.Lancet. 1992, 340, 1470.
9. Garcia-Bujalance S, Ruiz G, De Guevara C, [et al.]. Quantification of human immunod- eficiency virus type 1 RNA loads in cervicovaginal secretions in pregnant women and relationship between viral loads in the genital tract and blood. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004, 23, 111-115.
10. Cu-Uvin S, Caliendo A, Reinert S, [et al.]. Effect of highly active antiretroviral therapy on cevrvicovaginal HIV-1 RNA.AIDS. 2000, 14, 415-421.
11. Zhang H, Dornadula G, Beumont M, [et al.]. Human immunodeficiency virus type-1 in the semen of men receiving highly active antiretroviral therapy. N Engl J Med. 1998, 339, 1803-1809.
12. Fiore J, Suligoi B, Saracino A, [et al.]. Correlates of HIV shedding in cervicovaginal secre- tions and effects of antiretroviral therapies. AIDS. 2003, 17, 2169-2176.
13. Padian N, Shiboski S, Jewell N. Female-to-male transmission of human immunodefi- ciency virus.JAMA. 1991, 266, 1664-1667.
14. Stewart G, Tyler J, Cunningham A, [et al.]. Transmission of human T-cell lymphotropic virus type III (HTLV-III) by atrifical insemination by donor. Lancet. 1985, 2, 581-585.
15. Hladik F, McElrath M. Setting the stage: host invasion by HIV. Nat Rev Immunol. 2008, 8, 447-457.
16. Kell P, Barton S, Edmonds D, [et al.]. HIV infection with patient with Meyer-Rokitansky- Kuster-Hauser syndrome.J R Soc Med. 1992, 5, 706-707.
17. Howell A, Edkins R, Rier S. [et al.]. Human immunodeficiency virus type 1 infection of cells and tissues from the upper and lower human female reproductive tract.J Virol.
1997, 71, 3498-3506.
18. Izdebski Z. Zachowania prozdrowotne i seksualne w aspekcie HIV/AIDS w Polsce.
Warszawa: MZiOS, UNDP, 1998.
19. Misegades L, Page-Shafer K, Halperin D, [et al.]. YWS Study Investigators Group. Young Women’s Survey. Anal intercourse among young low-income women in California: an overlooked risk factor for HIV? AIDS. 2001, 15, 534-535.
20. Vittinghoff E, Douglas J, Judson F, [et al.]. Per-contact risk of human immunodeficien- cy virus transmission between male sexual partners. Am J Epidemiol. 1999, 150, 306- 311.
21. Bamberger J, Waldo C, Gerberding J, [et al.]. Postexposure prophylaxis for human immunodeficiency virus (HIV) infection following sexual assault. Am J Med. 1999, 106, 323-326.
22. Lauber A, Souma M. Use of toluidine blue for documentatiom of traumatic intercourse.
Obstet Gynecol. 1982, 60, 644-648.
23. Hladik F, Sakchalathorn P, Ballweber L, [et al.]. Initial events in establishing vaginal entry and infection by human immunodeficiency virus type-1. Immunity. 2007, 26, 257-270.
24. Geijtenbeek T, Kwon D, Torensma R, [et al.]. DC-SIGN, a dendritic cell-specific HIV-1- binding protein that enhances trans-infection of T-cells. Cell. 2000, 100, 587-597.
25. Gurney K, Elliott J, Nassanian H, [et al.]. Binding and transfer of human immunodefi- ciency virus by DC-SIGN+ cells in human rectal mucosa. J Virol. 2005, 79, 5762-5773.
26. Dezutti C, Guenthner P, Cummins J, [et al]. Cervical and prostate primary epithelial cells are not productively infected but sequester human immunodeficiency virus type 1. J Infect Dis. 2001, 183, 1204-1213.
27. Berlier W, Bourlet T, Lawrence P, [et al.]. Selective sequestration of X4 isolates by human genital epithelial cells: implication for virus tropism selection in process during sexual transmission of HIV.J Med Virol. 2005, 77, 465-474.
28. Hu J, Gardner M, Miller C. Simian immunodeficiency virus rapidly penetrates the cervi- covaginal mucosa after intravaginal inoculation and infects intraepithelial dendritic cells.
J Virol. 2000, 74, 6087-6095.
29. Freeman E, Weiss H, Glynn J, [et al.. Herpes simplex virus 2 infection increases HIV acquisition in men and women: systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. AIDS. 2006, 20, 73-83.
30. Rebbapragada A, Wachihi C, Pettengell C, [et al.]. Negative mucosal synergy between Herpes simplex type 2 and HIV in the female genital tract. AIDS. 2007, 21, 589-598.
31. Corey L, Wald A, Celum C, [et al.]. The effects of herpes simplex virus-2 on HIV-1 acqui- sition and transmission: a review of two overlapping epidemics. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004, 35, 435-445.
32. Cao X, Sugita M, Van Der Wel N, [et al.]. CD1 molecules efficiently present antigen in immature dendritic cells and traffic independently of MHC class II during dendritic cell maturation.J Immunol. 2002, 169, 4770-4777.
33. McClelland R, Sangare L, Hassan W, [et al.]. Infection with Trichomonas vaginalis increases the risk of HIV-1 acqusition. J Infect Dis. 2007, 195, 698-702.
34. Sha B, Zariffard M, Wang Q, [et al.]. Female genital tract HIV load correlates inversely with Lactobacillus species but positively with bacterial vaginosis and Mycoplasma hominis. J Infect Dis. 2005, 191, 25-32.
35. Martin H, Richardson B, Nyange P, [et al.]. Vaginal lactobacilli, microbial flora, and risk of human immunodeficiency virus type 1 and sexually transmitted disease acquisition.
J Infect Dis. 1999, 180, 1863-1868.
36. Wright T, Subbarao S, Ellerbrock T, et al.]. Human immunodeficiency virus 1 expression in the female genital tract in association with cervical inflammation and ulceration. Am J Obstet Gynecol. 2001, 184, 279-285.
37. Wald A, Langenberg A, Link K, [et al.]. Effect of condoms on reducing the transmission of Herpes simplex virus type 2 from men to women.JAMA. 2001, 285, 3100-3106.
38. Cu-Uvin S, Wright D, Anderson D, [et al.]. Hormonal levels among HIV-1-seropositive women compared with high-risk HIV-seronegative women during the menstrual cycle.
Women’s Health Study (WHS) 001 and WHS 001a Study Team. J Women’s Health Gend Based Med. 2000, 9, 857-863.
39. Patton D, Thwin S, Meier A, [et al.]. Epitelial cell layer thickness and immune cell pop- ulations in the normal human vagina at the different stages of the menstrual cycle. Am J Obstet Gynecol. 2000, 183, 967-973.
40. Mingjia L, Short R. How estrogen or progesterone might change a woman’s suscepti- bility to HIV-1 infection. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2002, 42, 472-475.
41. Cejtin H, Kalinowski A, Bacchetii P, [et al.]. Effects of human immunodeficiency virus on protracted amennorrhea and ovarian dysfunction.Obstet Gynecol. 2006, 108, 1423- 1431.
42. Reichelderfer P, Coombs R, Wright D, [et al.]. Effect of menstrual cycle on HIV-1 levels in the peripheral blood and genital tract. WHS 001 Study Team.AIDS. 2000, 14, 2101- 2107.
43. Harlow S, Schuman P, Cohen M, [et al.]. Effect of HIV infection on menstrual cycle length. J Acqiur Immune Defic Syndr. 2000, 24, 68-75.
44. Chirgwin K, Feldman J, Muneyyirci-Delale O, [et al.]. Menstrual function in human immunodeficiency virus-infected women without acquired immunodeficiency syn- drome.J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1996, 12, 489-494.
45. Al-Harthi L, Kovacs A, Coombs R, [et al.]. WHS 001 Study Team. A menstrual cycle pat- tern for cytokine levels exists in HIV-positive women: implication for HIV vaginal and plasma shedding. AIDS. 2001, 15, 1535-1543.
46. Bulterys M, Smith D, Chao A, [et al.]. Hormonal contraception and incident HIV-1 infec- tion: new insight and continuing challenges.AIDS. 2007,21,97-99.
47. Morrison C, Richardson B, Mmiro F, [et al.]. Hormonal Contraception and the Risk of HIV Acquisition (HC-HIV) Study Group. Hormonal contraception and the risk of HIV acquisition. AIDS. 2007, 21, 85-95.
48. Chu J, Gange S, Anastos K, [et al.]. Hormonal contraceptive use and the effectiveness of highly antiretroviral therapy. Am J Epidemiol. 2005, 161, 881-890.
49. Mitchell H, Stephens E. Contraception choice for HIV positive women. Sex Transm Infect. 2004, 80, 167-173.
50. Hunt J, Miller L, Roby K, [et al.]. Female steroid hormones regulate production of pro- inflammatory molecules in uterine leukocytes.J Reprod Immunol. 1997, 35, 87-99.
51. Smith S, Baskin G, Marx P. Estrogen protects against vaginal transmission of simian immunodeficiency virus. J Infect Dis. 2000, 182, 708-715.
52. van Benthem B, Vernazza P, Coutinho R, [et al.]. European Study on Natural History of HIV Infection in Women and the Swiss HIV Cohort Study. The impact of pregnancy and menopause on CD4 lymphocyte counts in HIV-infected women. AIDS. 2002, 16, 919- 924.
53. Conde D, Pinto-Neto A, Costa-Paiva L. Age at menopause of HIV-infected women: a reviev. Gynecol Endocrinol. 2008, 24, 84-86.
54. Barzon L, Zamboni M, Pacenti M, [et al.]. Do estrogen receptors play a role in the patho- genesis of HIV-associated lipodystrophy?AIDS. 2005, 19, 531-533.
55. Galli M, Veglia F, Angarano G, [et al.]. Gender differences in antiretroviral drug-related adipose tissue alterations. Women are at higher risk than men and develop particular lipodystrophy patterns.J Acquir Immune Defic Syndr. 2003, 34, 58-61.
56. Kuczyƒski W, Wierciƒska- Drapa∏o A. Cià˝à po inseminacji domacicznej nasieniem seropozytywnego (HIV-1) partnera – opis pierwszego w Polsce przypadku i przeglàd piÊmiennictwa. Ginekol Pol. 2003, 74, 4, 317-321.
57. Niemiec K, Horban A, Chazan B, [et al.]. Terapia antyretrowirusowa u kobiet ci´˝arnych zaka˝onych HIV. Ginekol Pol. 1998, 69, 820-826.
58. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w zakresie zaka˝eƒ przenos- zonych drogà p∏ciowà w po∏o˝nictwie i ginekologii. Ginekol Pol. 2004, 75, 665-674.
Rola metaloproteaz macierzowych i ich inhibitorów w progresji raka jajnika –
implikacje diagnostyczne i terapeutyczne
Matrix metalloproteinases and their inhibitors in ovarian cancer progression – diagnostic and therapeutic implications
Stettner Rafa∏, Bogusiewicz Micha∏, Rechberger Tomasz
II Katedra i Klinika Ginekologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
Streszczenie
Metaloproteazy macierzowe (matrix metalloproteinases – MMPs) sà enzymami protelitycznymi degradujàcymi bia∏ka macierzy zewnàtrzkomórkowej.
Wraz ze swymi specyficznymi inhibitorami – tkankowymi inhibitorami metaloproteaz (tissue inhibitors of metallo- proeinases – TIMPs ), biorà udzia∏ w rozprzestrzenianiu si´ nowotworów z∏oÊliwych. Przeprowadzone w ostatnich latach badania wykaza∏y, ˝e metaloproteazy i ich inhibitory odgrywajà istotnà rol´ w progresji raka jajnika uczestni- czàc zarówno w miejscowym wzrastaniu guza jak i szerzeniu si´ nowotworu drogà p∏ynu otrzewnowego.
Ocena st´˝enia niektórych metaloproteaz i ich inhibitorów w surowicy krwi okaza∏a si´ byç przydatna w diagnosty- ce ró˝nicowej pomi´dzy z∏oÊliwymi a granicznymi i ∏agodnymi guzami jajnika.
W szeregu badaƒ wykazano, ˝e ekspresja metaloproteaz w guzach pierwotnych, a tak˝e w zmianach przerzu- towych, ma znaczenie prognostyczne. Ponadto przedoperacyjna ocena st´˝enia TIMP-1 w surowicy krwi pozwala na wyselekcjonowanie przypadków raka jajnika o agresywnym fenotypie i niekorzystnym rokowaniu.
Pomimo du˝ych oczekiwaƒ, zastosowanie syntetycznych inhibitorów metaloproteaz nie przynios∏o korzyÊci w leczeniu raka jajnika.
S∏owa kluczowe:metaloproteazy macierzowe /tkankowe inhibitory metaloproteaz / /rak jajnika /
Adres do korespondencji:
Tomasz Rechberger
II Katedra i Klinika Ginekologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie 20-054 Lublin, ul. Jaczewskiego 8
tel. 081 7244268, fax. 0817244849 e-mail: rechbergt@yahoo.com
Otrzymano: 15.10.2008
Zaakceptowano do druku: 15.12.2008
