Bezpieczeƒstwo i tolerancja stosowania standaryzowanego ekstraktu izoflawonów (Soyfem ) u kobiet po menopauzie

Bezpieczeƒstwo i tolerancja stosowania standaryzowanego ekstraktu

izoflawonów (Soyfem ^® ) u kobiet po menopauzie

The safety and tolerance of isoflavones (Soyfem

) administration in postmenopausal women

Drews Krzysztof

, Seremak-Mrozikiewicz Agnieszka

, Puk Ewa

,

Kaluba-Skotarczak Agnieszka

, Malec Magdalena

, Kazikowska Agnieszka

1Klinika Perinatologii i Chorób Kobiecych, Katedra Perinatologii i Ginekologii Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

2Biofarm Sp. z o.o., Poznaƒ,

Streszczenie

Cel pracy: Ocena bezpieczeƒstwa i tolerancji stosowania preparatu Soyfem® w okresie po menopauzie.

Materia∏ i metoda: Badaniem obj´to grup´ 555 kobiet w okresie po menopauzie (3 miesiàce obserwacji), z cze- go badanie ukoƒczy∏o 169 pacjentek (12 miesi´cy obserwacji). Preparat Soyfem® podawano 2 razy dziennie po 1 lub 2 tabletki w zale˝noÊci od nasilenia objawów. W czasie ka˝dej z tych wizyt odnotowywano rodzaj oraz nasile- nie objawów niepo˝àdanych podawanych przez pacjentki.

Wyniki: Najwi´kszy odsetek dzia∏aƒ niepo˝àdanych odnotowano w pierwszych 3 miesiàcach obserwacji, wszystkie mia∏y charakter przemijajàcy. Ogó∏em w grupie 555 pacjentek zaobserwowano dzia∏ania niepo˝àdane u 70 kobiet (12,6%). Najcz´Êciej by∏y to zaburzenia ze strony uk∏adu pokarmowego tj. zgaga, bóle brzucha, nudnoÊci, zaparcia, biegunki, brak apetytu oraz wzd´cia (4,3% kobiet). Inne wed∏ug cz´stoÊci pojawiania si´ to: plamienia, bóle g∏owy, tkliwoÊç i bolesnoÊç piersi oraz suchoÊç Êluzówek.

Wnioski: W naszym badaniu wskazaliÊmy, ze izoflawony stosowane w okresie po menopauzie sà bezpieczne i do- brze tolerowane. Przy zastosowaniu mniejszych dawek najcz´Êciej obserwowano ostre napady bólów g∏owy o cha- rakterze migrenowym, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego oraz pojawianie si´ alergii skórnych. Jednak-

˝e bezpoÊredni wp∏yw estrogenów roÊlinnych powinien byç rozwa˝any w kontekÊcie zwyczajów pokarmowych w danej populacji i mo˝e byç odmienny w zale˝noÊci od wp∏ywu czynników genetycznych i Êrodowiskowych.

S∏owa kluczowe:

menopauza – powik∏ania / izoflawony – stosowanie lecznicze /

przekwitanie – wp∏yw Êrodków chemicznych / fiototerpia / fitoestrogeny – stosowanie lecznicze / bezpieczeƒstwo / tolerancja

Adres do korespondencji:

Krzysztof Drews

Klinika Perinatologii i Chorób Kobiecych UM w Poznaniu 60-535 Poznaƒ, ul. Polna 33.

e-mail: kdrews@am.poznzn.pl

P R A C E O R Y G I N A L N E

g i n e k o l o g i a

Otrzymano: 20.09.2006

Zaakceptowano do druku: 18.01.2007

Wst´p

Hormonalna terapia (HT – hormone therapy) jest jednym z rekomendowanych sposobów, pozwalajàcych na z∏agodzenie objawów wypadowych u kobiet w okresie menopauzalnym.

Udowodnione dzia∏anie zmniejszajàce nasilenie objawów na- czynio-ruchowych (uderzenia goràca, zaczerwienienie skóry), pozytywny wp∏yw na uk∏ad sercowo-naczyniowy oraz zapo- bieganie utracie masy kostnej sà niewàtpliwie g∏ównymi argu- mentami dla jej szerokiego stosowania. JednoczeÊnie, pomimo niewàtpliwych zalet, oko∏o 70% pacjentek rezygnuje po oko∏o rocznym przyjmowaniu leków z grupy HT, przede wszystkim z uwagi na pojawiajàce si´ nieregularne krwawienia. Inne przyczyny to: bolesnoÊç gruczo∏ów sutkowych (mastalgia), nudnoÊci, migrenowe bóle g∏owy, przyrost masy cia∏a, obrz´ki spowodowane zatrzymaniem wody w organizmie oraz strach przed zachorowaniem na raka sutka. Efekty uboczne terapii hormonalnej sk∏aniajà du˝à grup´ kobiet do przejÊcia na bar- dziej naturalne metody leczenia. Ponadto istnieje ca∏kiem du-

˝a liczba pacjentek, u których HT jest bezwzgl´dnie przeciw- wskazana. Dla nich alternatywà w leczeniu mogà byç prepa- raty pochodzenia roÊlinnego, g∏ównie fitoestrogeny [1, 2].

Fitoestrogeny, zwiàzki o aktywnoÊci estrogenowej, sà na- turalnymi sk∏adnikami wyst´pujàcymi w niektórych roÊli- nach. Fitoestrogenami o najsilniejszym dzia∏aniu sà geniste- ina, daidzeina i glyciteina, które nale˝à do klasy izoflawonów wyst´pujàcych m. in. w ziarnach soi. Soja jest stosowana od ponad 5000 lat i stanowi podstawowy produkt ˝ywieniowy w wielu krajach, w szczególnoÊci w Azji. RoÊlina ta zawiera wiele wartoÊciowych sk∏adników (bia∏ka, izoflawony, saponi- ny, sterole roÊlinne oraz niezb´dne aminokwasy) i spo˝ywana wraz z innymi produktami np. ry˝em mo˝e byç substytutem diety opartej o bia∏ka zwierz´ce [3, 4]. JednoczeÊnie soja zawie- ra w swoim sk∏adzie ma∏o t∏uszczu i jest pozbawiona choleste- rolu. Izoflawony zawarte w soi, g∏ównie genisteina i daidzeina, zosta∏y szczegó∏owo zbadane pod wzgl´dem swoich w∏aÊciwo- Êci antyoksydacyjnych i estrogenowych [5].

Do tej pory jednak stosunkowo ma∏o jest prac oceniajà- cych rodzaj, cz´stoÊç i nasilenie objawów niepo˝àdanych sto- sowania fitoestrogenów zawartych w soi. Jednak, jak ka˝da substancja, soja mo˝e wywo∏ywaç dzia∏ania niepo˝àdane zwiàzane z jej stosowaniem. Niektórzy autorzy uwa˝ajà, ˝e doustne przyjmowanie soi mo˝e powodowaç bóle brzucha i inne dolegliwoÊci ˝o∏àdkowo-jelitowe pod postacià nudnoÊci, wzd´ç czy zaparç [6, 7].

Cel pracy

Celem pracy by∏a ocena bezpieczeƒstwa i tolerancji stoso- wania preparatu Soyfem® w grupie kobiet w okresie po me- nopauzie z potwierdzonym zespo∏em klimakterycznym o nasi- leniu umiarkowanym i Êrednioci´˝kim.

Materia∏ i metodyka

Badaniem obj´to grup´ 555 kobiet w okresie po menopau- zie, które poddano obserwacji przez okres 3 miesi´cy. Z ca∏ej grupy badanie ukoƒczy∏o 169 pacjentek i tà liczb´ kobiet ob- serwowano przez okres 12 miesi´cy. Rezygnacja pacjentek z badaƒ nast´powa∏a z przyczyn losowych. Âredni wiek pa- cjentek (169 osób) wynosi∏ 53,0±5,2 lata, zakres 34–73 lat.

Do grupy badanej pacjentki kwalifikowane by∏y na pod- stawie nast´pujàcych kryteriów: czas od wystàpienia ostatniej miesiàczki 1 rok lub wi´cej (Êredni czas trwania menopauzy w badanej grupie kobiet wynosi∏ 3,4±4,1 lata), obecnoÊç typo- wych objawów wypadowych okresu klimakterium (uderzenia goràca, zlewne, nocne poty, wahania nastrojów, nastroje de- presyjne, nadmierna nerwowoÊç k∏opoty z zasypianiem i snem), ocena nasilenia objawów wypadowych w skali Kup- permana 34, którà przeprowadzono u wszystkich pacjentek (poni˝ej 20 punktów - umiarkowany zespó∏ klimakteryczny, 21 do 34 - zespó∏ o nasileniu Êrednioci´˝kim, powy˝ej 35 punktów - ci´˝ki zespó∏ klimakteryczny).

U wszystkich pacjentek przeprowadzono ocen´ stanu ogólnego, a tak˝e wywiad w kierunku wyst´powania alergii pokarmowej, skórnej, wyst´powania wczeÊniejszych zaburzeƒ Abstract

Introduction: In recent years, considerable attention has been paid to isoflavones and their proprieties to alleviate the climacteric symptoms. The goal of this study was to evaluate the efficacy of standardized isoflavones extract (Soyfem^®) in moderate and medium-severe climacteric syndrome.

Material and methods: 555 postmenopausal women were recruited for the study. Out of this group, 169 women completed the study (12- month observation period). The patients were classified according to the intensity of cli- macteric symptoms (≤34 points in Kupperman index). 1 or 2 tablets of Soyfem^®were administered twice a day,.

Results: A regular decrease of Kupperman index value and improvement of life quality were observed in the group of 169 postmenopausal women.

We have noted a decrease in the intensity and number of hot flushes, diaphoresis (p<0,05), diminished sleep dis- turbances (p<0,05), decreased headache, dizziness, and arthrosis pain. The diminished intensity of tiredness, palpi- tation and breathlessness have been also observed (p<0,05). 80% of all investigated women noted the regression of paresthesis, 20% indicated the decreased number of paresthesis (p<0,05). Influence of Soyfem® on the variability and moderation of depressive mood (p<0,05) have been also positive evaluated by patients.

Conclusions: Administration of Soyfem^®in the dosage 52 to 104mg/24 hours (2 times daily 1 or 2 tablets) is a safe and effective therapy in the postmenopausal women with moderate and medium-severe climacteric syndrome eval- uated according to the Kupperman index. Administration of Soyfem^®is connected with a good compliance and cor- related with well-being in the investigated women allowing a long-term administration.

Key words:

menopause

phytotherapy

quality of life

˝o∏àdkowo-jelitowych. Z grupy badanej wy∏àczano pacjentki z chorobà nowotworowà lub uk∏adowà w wywiadzie, ci´˝kà niewydolnoÊcià nerek lub wàtroby, zaburzeniami endokryno- logicznymi (choroby przysadki, tarczycy, nadnerczy) oraz z ci´˝kà depresjà.

Preparat Soyfem^®(Glycine max semen extractum siccum) firmy Biofarm, Polska (roÊlinny produkt leczniczy wydawany bez recepty, zarejestrowany w Polsce przez Ministerstwo Zdro- wia, pozwolenie na dopuszczenie do obrotu nr 9330 z dnia 22.

04. 2002), który zawiera w swoim sk∏adzie 100mg standaryzo- wanego wyciàgu z nasion soi SE-2000 (izoflawonów w przeli- czeniu na genistein´ - 26mg), stosowano codziennie rano i wie- czorem. Lek podawano 2 razy dziennie po 1 lub 2 tabletki w zale˝noÊci od nasilenia objawów.

Dla ka˝dej pacjentki zak∏adano kart´ obserwacji objawów niepo˝àdanych oraz kolejnych badaƒ i oceny skutecznoÊci sto- sowanej terapii przez lekarza prowadzàcego. W czasie ka˝dej z tych wizyt odnotowywano rodzaj oraz nasilenie objawów niepo˝àdanych podawanych przez pacjentki. Wszystkie dzia-

∏ania niepo˝àdane oraz ich nasilenie klasyfikowano wed∏ug Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) v. 9.0 (marzec 2006) – s∏ownikiem terminologicznym przyj´tym przez przemys∏ farmaceutyczny za organizacjà International Federation of Pharmaceutical Manufactures and Associations.

Wed∏ug MedDRA dzia∏ania niepo˝àdane klasyfikuje si´ ze wzgl´du na cz´stoÊç ich wyst´powania (bardzo cz´sto ≥10%, cz´sto 1-10%, niezbyt cz´sto 0,1-1%, rzadko 0,01-0,1%, bar- dzo rzadko <0,01%). Wszystkie pacjentki zosta∏y poinformo- wane o celu i zakresie badaƒ oraz wyrazi∏y na nie pisemnà zgod´.

Podsumowanie statystyczne przeprowadzono z zastosowa- niem pakietu statystycznego Statistica v.6.0 oraz testu New- man-Keuls, przyjmujàc za znamienne statystycznie ró˝nice dla wartoÊci p<0,05.

Wyniki

Ogó∏em w grupie 555 pacjentek obserwowanych przez okres 3 miesi´cy odnotowano wystàpienie dzia∏aƒ niepo˝àda- nych u 70 z nich, co stanowi 12,6% ogólnej liczby kobiet bio- ràcych udzia∏ w badaniu. W podsumowaniu ca∏oÊci badanej grupy (500 osób) mo˝na stwierdziç, ˝e najcz´Êciej wyst´pujà- cymi dolegliwoÊciami by∏y zaburzenia ze strony uk∏adu pokar- mowego tj.: zgaga, bóle brzucha, nudnoÊci, zaparcia, biegun- ki, brak apetytu oraz wzd´cia. Dotyczy∏y one 24 pacjentek, co stanowi 4,3% w stosunku do ca∏ej grupy. Inne dzia∏ania niepo-

˝àdane podczas stosowanej terapii to w kolejnoÊci wed∏ug cz´- stoÊci pojawiania si´: plamienia, bóle g∏owy, tkliwoÊç i bole- snoÊç piersi oraz suchoÊç Êluzówek. Zestawienie cz´stoÊci wy- st´powania poszczególnych dzia∏aƒ niepo˝àdanych, uwzgl´d- niajàc klasyfikacj´ MedDRA przedstawiono w tabeli I.

Najwi´kszy odsetek dzia∏aƒ niepo˝àdanych odnotowano w pierwszych 3 miesiàcach obserwacji, wszystkie one mia∏y charakter przemijajàcy. Po tym okresie cz´stoÊç pojawiania si´

dzia∏aƒ niepo˝àdanych zdecydowanie obni˝y∏a si´. W ciàgu nast´pnych 9 miesi´cy stosowania leku w grupie 169 pacjentek zaobserwowano nast´pujàce dzia∏ania niepo˝àdane: bóle g∏o- wy, bóle piersi, plamienia, suchoÊç Êluzówek jamy ustnej i po- chwy. Wszystkie wymienione powy˝ej dzia∏ania niepo˝àdane wyst´powa∏y bardzo rzadko, bo w odsetku oko∏o 0,01%.

Dyskusja

Od kilkunastu lat roÊliny zawierajàce fitoestrogeny sà po- lecane w diecie kobiet, a w ostatnim czasie w wielu krajach preparaty zawierajàce soj´ lub jej ekstrakt sà zarejestrowane i szeroko stosowane jako naturalna alternatywa hormonalnej terapii. W przebiegu dotychczasowych badaƒ wskazano na wiele korzystnych dzia∏aƒ fitoestrogenów zawartych w soi.

Zwiàzki takie jak: genisteina i daidzeina, dzia∏ajà przede wszystkim bardzo korzystnie w redukcji objawów zespo∏u kli- makterycznego i jest to g∏ówne wskazanie do ich stosowania w grupie kobiet po menopauzie. Dzi´ki dzia∏aniu na profil li- pidowy, fitoestrogeny wp∏ywajà równie˝ prawdopodobnie ko- rzystnie na uk∏ad sercowo-naczyniowy [8]. Metaanaliza prze- prowadzona na podstawie 38 ró˝nych badaƒ naukowych wy- kaza∏a, ˝e spo˝ywanie soi i jej produktów przyczynia si´ do spadku poziomu cholesterolu ca∏kowitego w 89% przypad- ków, a Êrednia redukcja wynosi ok. 23mg/dl [9, 10].

Wielu autorów sugeruje równie˝ pozytywnà rol´ soi w zapobieganiu rozwojowi osteoporozy. W podwójnie Êlepej próbie, przeprowadzonej wÊród kobiet po menopauzie, zas- tosowano suplementacj´ 40mg bia∏ka sojowego dziennie, zaw- ierajàcego 90mg izoflawonów. W grupie tej zaobserwowano,

˝e izoflawony sojowe chronià przed utratà masy kostnej w trzonach kr´gów [11, 10].

Fitoestrogeny wp∏ywajà tak˝e hamujàco na proliferacj´

i ró˝nicowanie komórek nowotworowych zatrzymujàc jedno- czeÊnie proces angiogenezy [12, 13]. Z innych dzia∏aƒ izoflawo- nów sojowych wymienia si´ hamowanie 5-alfa reduktazy, en- zymu odpowiedzialnego za konwersj´ testosteronu w gruczole krokowym.

Tabela I. Objawy niepo˝àdane w grupie kobiet po menopauzie po zastosowaniu preparatu Soyfem^®.

Rodzaj dzia∏ania niepo˝àdanego

Uk∏ad pokarmowy (zgaga, bóle brzucha, nudnoÊci, zaparcia, biegunki, brak apetytu, wzd´cia) Alergie skórne Bóle g∏owy Bóle piersi Plamienia

Bóle podudzi, obrz´ki Wzrost masy cia∏a Bóle zamostkowe SuchoÊç Êluzówek (jama ustna, pochwa) DusznoÊç

Ko∏atanie serca Inne (os∏abienie, z∏e samopoczucie)

Liczba pacjentek

(n) 24

13 4 4 8 3 3 1 3

2 2 3

Odsetek w stosunku do ca∏ej grupy (%)

4,3

2,3 0,7 0,7 1,4 0,5 0,5 0,2 0,5

0,3 0,3 0,5

Cz´stoÊç wyst´powania wg klasyfikacji MedDRA

cz´sto

cz´sto niezbyt cz´sto niezbyt cz´sto

cz´sto niezbyt cz´sto niezbyt cz´sto niezbyt cz´sto niezbyt cz´sto

niezbyt cz´sto niezbyt cz´sto niezbyt cz´sto Lp.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

To dzia∏anie sugerowane jest jako potencjalna metoda te- rapeutyczna w leczeniu ∏agodnego przerostu stercza i ∏ysienia typu m´skiego [14]. Sugeruje si´ tak˝e, ˝e substancje te nie po- siadajà w∏aÊciwoÊci alergizujàcych i ich d∏ugotrwa∏e stosowa- nie nie wià˝e si´ te˝ z negatywnym wp∏ywem na organizm cz∏owieka.

W literaturze naukowej pojawiajà si´ równie˝ doniesienia na temat niektórych niekorzystnych oddzia∏ywaƒ estrogenów roÊlinnych [15] wskazujàc, i˝ fitoestrogeny obok dzia∏aƒ ko- rzystnych przejawiajà równie˝ inne, niekorzystne oddzia∏ywa- nie na szereg procesów fizjologicznych, które nie powinny po- zostaç niezauwa˝one. Przede wszystkim rozpatrywany jest tu efekt dzia∏ania na b∏on´ Êluzowà macicy oraz gruczo∏ sutkowy.

W badaniach przeprowadzonych w grupie 154 kobiet po me- nopauzie, które otrzymywa∏y 150mg izoflawonów sojowych dziennie przez 5 lat, u 3,9% zaobserwowano nieprawid∏owy przerost b∏ony Êluzowej macicy, nieobecny w grupie pacjentek stosujàcych placebo. U ˝adnej jednak z nich nie wykryto z∏o- Êliwej przemiany w kierunku raka endometrium. IloÊç izofla- wonów zastosowana w badaniu by∏a oko∏o 2-3 krotnie wy˝sza ni˝ w wi´kszoÊci podobnych badaƒ, jednak nie mo˝na wyklu- czyç, i˝ w przypadku d∏ugotrwa∏ego przyjmowania izo- flawonów mogà doprowadziç one do rozwoju hiperplazji endometrium [16]. Pojawiajà si´ równie˝ doniesienia sugeru- jàce, ˝e izoflawony pochodzenia roÊlinnego mogà oddzia∏ywaç proliferacyjnie na tkanki gruczo∏u piersiowego i wp∏ywaç na rozwój raka piersi [17, 18]. Do tej pory brak jest wyników ran- domizowanych badaƒ potwierdzajàcych i oceniajàcych wp∏yw preparatów sojowych na tkank´ gruczo∏u sutkowego. Dost´p- ne w literaturze dane wykazujà albo ich pozytywne dzia∏anie zwiàzane z obni˝eniem ryzyka raka sutka [19], albo te˝ nie wykazujà takiego zwiàzku [20]. Brak jest natomiast doniesieƒ sugerujàcych, i˝ d∏ugotrwa∏e stosowanie produktów sojowych predysponuje do rozwoju raka sutka. Wykazano, i˝ izoflawo- ny sojowe mogà zaburzaç prawid∏owe funkcjonowanie tarczy- cy u niektórych osób [21]. Wst´pne badania z zastosowaniem 30mg soi w codziennej diecie przez 3 miesiàce, wykaza∏y nie- wielkiego stopnia obni˝enie st´˝enia hormonów tarczycy (trójjodotyronina oraz tyroksyna) oraz zwi´kszenie iloÊci tyre- otropiny, mogàce doprowadziç do rozwoju wola tarczycy (dzia∏anie wolotwórcze) [22]. Poziomy hormonów uleg∏y nor- malizacji po zaprzestaniu stosowania produktów sojowych [23]. Mechanizm dzia∏ania izoflawonów sojowych na powsta- nie wola pozostaje jednak nadal niejasny. W nielicznych pra- cach sugerowano wp∏yw preparatów zawierajàcych estrogeny roÊlinne na wystàpienie zakrzepicy naczyƒ [24].

Uwa˝a si´, ˝e fitoestrogeny mogà wywieraç efekt genotok- syczny oraz bezpoÊredni wp∏yw na apoptoz´ komórek w orga- nizmie ludzi i zwierzàt. Efekty takie zosta∏y zasugerowane w badaniach przeprowadzonych na zwierz´tach, gdzie praw- dopodobnie opisane efekty uzale˝nione by∏y od dawki, czasu ekspozycji oraz koncentracji zastosowanych fitoestrogenów [25].

W naszym badaniu dotyczàcym dzia∏ania produktu lecz- niczego Soyfem®, które by∏o badaniem typu obserwacyjnego, i jego za∏o˝eniem by∏a g∏ównie obserwacja zmian symptomów zespo∏u klimakterycznego, odnotowywana wspólnie przez le- karza i pacjentk´, u ˝adnej z obserwowanych kobiet nie wystà- pi∏y powa˝ne powik∏ania w trakcie stosowania leku.

Najcz´stszymi dzia∏aniami niepo˝àdanymi by∏y dolegliwo- Êci ze strony uk∏adu pokarmowego takie jak: zgaga, bóle brzu- cha, nudnoÊci, zaparcia, biegunki, brak apetytu, czy wzd´cia.

Na te objawy wyst´pujàce z ró˝nym nasileniem skar˝y∏o si´

4,3% z wszystkich kobiet, u których wystàpi∏y dzia∏ania niepo-

˝àdane. U oko∏o 2,3% kobiet wystàpi∏y alergie skórne, o cha- rakterze przejÊciowej wysypki plamisto-grudkowej najcz´Êciej na tu∏owiu i koƒczynach. W nast´pnej kolejnoÊci skargi doty- czy∏y pojawiania si´ nieregularnych plamieƒ, bólów g∏owy oraz obrzmienia i bólów piersi. Najrzadziej pacjentki podawa-

∏y uczucie dusznoÊci (0,3%), ko∏atania serca (0,3%) oraz obec- noÊç bólów zamostkowych w klatce piersiowej (0,2%). Z pew- noÊcià nale˝y tutaj uwzgl´dniç stosunkowo krótki czas obser- wacji grupy badanej (12 miesi´cy) oraz ma∏e dawki izoflawo- nów stosowane w terapii. Na uwag´ zas∏uguje równie˝ fakt, ˝e w przeprowadzonym przez nas badaniu u obserwowanych pa- cjentek nie odnotowano obecnoÊci objawów sugerujàcych za- burzenia czynnoÊci tarczycy.

Nies∏ychanie istotnym zagadnieniem jest równie˝ porów- nanie rodzaju i cz´stoÊci wyst´powania dzia∏aƒ niepo˝àda- nych pomi´dzy izoflawonami sojowymi a konwencjonalnymi preparatami stosowanymi w ramach hormonalnej terapii za- st´pczej. Dzia∏ania te mo˝na podzieliç na dzia∏ania nieko- rzystne krótko- i d∏ugoterminowe. PodkreÊlenia wymaga fakt,

˝e poza oczywiÊcie niewàtpliwymi zaletami, stosowanie HT niesie ze sobà równie˝ skutki uboczne. Po w∏àczeniu terapii es- trogenno-progestagennej mo˝emy spodziewaç si´ m.in.: nie- prawid∏owych krwawieƒ i plamieƒ w Êrodku cyklu [26]. Bar- dzo cz´sto pacjentki jako niekorzystny objaw terapii podajà bóle piersi zwiàzane z hormonalnà stymulacjà gruczo∏u (20%

kobiet stosujàcych HT) [27]. Do cz´stych dzia∏aƒ niepo˝àda- nych nale˝à równie˝ migrenowe bóle g∏owy, pogorszenie funk- cji wàtroby, bóle i wzd´cia brzucha, bóle, os∏abienie i obrz´ki koƒczyn dolnych, zwiàzane g∏ównie z retencjà wody w organi- zmie, jak równie˝ zmiany nastroju, nerwowoÊç oraz stany de- presyjne mogà równie˝ byç efektem ubocznym terapii. Wyniki du˝ych randomizowanych badaƒ jak WHI (Women’s Heath Initiative), HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study), czy MWI (Million Women Study) [28] wykazujà, i˝

stosowanie HT zwi´ksza ponad dwukrotnie ryzyko powik∏aƒ zakrzepowo-zatorowych (ryzyko zawa∏u mi´Ênia sercowego, udaru mózgu, zakrzepicy ˝y∏ g∏´bokich koƒczyn dolnych i miednicy oraz zatorowoÊci p∏ucnej) [29]. Szczególnie cz´sto tego typu efekty uboczne pojawiajà si´ w pierwszym roku sto- sowania terapii oraz u kobiet starszych. Najwi´cej kontrower- sji w Êwietle dotychczasowych badaƒ wywo∏uje kwestia wp∏y- wu HT na powstawanie nowotworów. Ogólne ryzyko raka sut- ka wzrasta wraz z czasem stosowania HT, szczególnie gdy te- rapia jest wdra˝ana po 50 roku ˝ycia. Niezrównowa˝ona pro- gestagenami estrogenowa terapia zast´pcza prowadzi równie˝

do wzrostu ryzyka wystàpienia raka b∏ony Êluzowej trzonu macicy. Do takiego wzrostu nie dochodzi natomiast w przy- padkach ciàg∏ej z∏o˝onej HT, a zwiàzane jest to z protekcyj- nym dzia∏aniem progesteronu na endometrium. Stosowanie hormonalnej terapii zast´pczej mo˝e powodowaç równie˝

rzadsze efekty uboczne dotyczàce zmian w obr´bie skóry i tkanki podskórnej, tj.: rumieƒ wielopostaciowy, ostuda, pla- mica naczyniowa oraz rumieƒ guzowaty. U kobiet starszych, po 75 roku ˝ycia stosowanie HT mo˝e powodowaç równie˝

zwi´kszone ryzyko demencji [1, 3, 29]. Podsumowujàc wyst´- powanie dzia∏aƒ niepo˝àdanych towarzyszàcych HT mo˝na stwierdziç, ˝e u wielu pacjentek alternatywà mo˝e byç stoso- wanie preparatów zawierajàcych fitoestrogeny [1, 3].

Wymienione powy˝ej dzia∏ania niepo˝àdane preparatów fitoestrogenowych pojawiajà si´ najcz´Êciej po d∏ugotrwa∏ej (najcz´Êciej kilkuletniej) ekspozycji na izoflawony stosowane codziennie w wysokiej dawce. Przy zastosowaniu mniejszych dawek najcz´Êciej obserwowane sà ostre napady bólów g∏owy o charakterze migrenowym, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego oraz pojawianie si´ alergii skórnych. Nie sà to ucià˝liwe dolegliwoÊci, ale wyst´pujàc w wi´kszym nasileniu mogà byç przyczynà rezygnacji z dalszego przyjmowania pre- paratów sojowych.

Na podkreÊlenie zas∏uguje równie˝ sugestia, ˝e bezpoÊred- ni wp∏yw estrogenów roÊlinnych powinien byç rozwa˝any w kontekÊcie zwyczajów pokarmowych w danej populacji i mo˝e byç odmienny w zale˝noÊci od wp∏ywu czynników ge- netycznych i Êrodowiskowych w zale˝noÊci od przynale˝noÊci populacyjnej i rasowej [7]. Niekorzystnych efektów stosowa- nia fitoestrogenów nie odnotowuje si´ w krajach azjatyckich, pomimo spo˝ywania wysokich dawek tych zwiàzków w co- dziennej diecie. Prawdopodobnie jest to uwarunkowane cz´- Êciowo równie˝ odmiennym profilem genetycznym w tych po- pulacjach. Dlatego prawdopodobnie dla pe∏nej oceny wyst´- powania dzia∏aƒ niepo˝àdanych stosowanie izoflawonów po- winno byç skorelowane z mo˝liwà odpowiedzià receptorów es- trogenowych uwarunkowanà indywidualnym profilem gene- tycznym ka˝dej pacjentki.

Przeprowadzone badanie kliniczne sponsorowane by∏o przez firm´ Biofarm Sp. z o.o., Poznaƒ

PiÊmiennictwo

1. Drews K, Pieƒkowski W, Seremak-Mrozikiewicz A. Rola fitoestrogenów w hormonalnej terapii zast´pczej. Ginek Dypl. 2004, 6, 31-40.

2. Knight D, Eden J. Phytoestrogens a short review. Maturitas. 1995, 22, 167-175.

3. Drews K, Seremak-Mrozikiewicz A, Pieƒkowski P. Fitoestrogeny. Nowa Klin. 2004, 11, 954-957.

4. Tice J, Ettinger B, Ensrud K, [et al.]. Phytoestrogen supplements for the treatment of hot flashes: the Isoflavones Clover Extract (ICE) Study: a randomized controlled trial. JAMA.

2003, 290, 207-214.

5. Wei H, Bowen R, Cai Q, [et al.]. Antioxidant antipromotional effects of the soybean isoflavone genistein. Proc Soc Exp Biol Med. 1995, 208, 124-129.

6. Leopold A, Erwin M, Oh J, [et al.]. Phytoestrogens: adverse effects on reproduction in California quail.Science. 1976, 191, 98-100.

7. Macura B, Âliwa L. Fitoestrogeny: czy aby na pewno bezpieczne? Folia Med Crac. 2004, 45, 121-129.

8. Wagner J, Cefalu W, Anthony M, [et al.]. Dietary soy protein and estrogen replacement therapy improve cardiovascular risk factors and decrease aortic cholesteryl ester content in ovariectomized cynomolgus monkeys. Metabolism. 1997, 46, 698-705.

9. Anderson J, Johnstone B, Cook-Newell M. Meta-analysis of the effects of soy protein intake on serum lipids.N Engl J Med. 1995, 333, 276-282.

10. Albert A, Altabre C, Baro F, [et al.]. Efficacy and safety of a phytoestrogen preparation derived from Glycine max (L.) Merr in climacteric symptomatology: a multicentric, open, prospective and non-randomized trial. Phytomedicine. 2002, 9, 85-92

11. Anderson J, Ambrose W, Garner S. Biphasic effects of genistein on bone tissue in the ovariectomized, lactating rat model. Proc Soc Exp Biol Med. 1998, 217, 345-350.

12. Fotsis T, Pepper M, Adlercreutz H, [et al.]. Genistein, a dietary-derived inhibitor of in vitro angiogenesis. Proc Natl Acad Sci. 1993, 90, 2690-2694.

13. Sirtori C, Arnoldi A, Johnson S. Phytoestrogens: end of a tale? Ann Med. 2005, 37, 423-438.

14. Evans B, Griffiths K, Morton M. Inhibition of 5 alpha-reductase in genital skin fibrob- lasts and prostate tissue by dietary lignans and isoflavonoids. J Endocrinol. 1995, 147, 295-302.

15. Schmitt E, Metzler M, Jonas R, [et al.]. Genotoxic activity of four metabolites of the soy isoflavone daidzein. Mutat Res. 2003, 542, 43-48.

16. Unfer V, Casini M, Costabile L, [et al.]. Endometrial effects of long-term treatment with phytoestrogens: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Fertil Steril.

2004, 82, 145-148.

17. Gikas P, Mokbel K. Phytoestrogens and the risk of the breast cancer: a review of the lit- erature. Int J Fertil Womens Med. 2005, 50, 250-258.

18. Petrakis N, Barnes S, King E, [et al.]. Stimulatory influence of soy protein isolate on breast secretion in pre- and postmenopausal women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1996, 5, 785-794.

19. Lee H, Gourley L, Duffy S, [et al.]. Dietary effects on breast cancer risk in Singapore.

Lancet. 1991, 337,1197-1200.

20. Yuan J, Wang Q, Ross R, [et al.]. Diet and breast cancer in Shanghai and Tianjin, China Br J Cancer. 1995, 71, 1353-1358.

21. Divi R, Chang H, Doerge D. Anti-thyroid isoflavones from soybean: characterization, and mechanisms of action.Biochem Pharmacol. 1997, 54, 1087-1096.

22. Jabbar M, Larrea J, Shaw R. Abnormal thyroid function tests in infants with congenital hypothyroidism: the influence of soy-based formula.J Am Coll Nutr. 1997, 16, 280- 282.

23. Ishizuki Y, Hirooka Y, Murata Y, [et al.]. The effects on the thyroid gland of soybeans administered experimentally in healthy subjects. Nippon Naibunpi Gakkai Zasshi. 1991, 67, 622-629.

24. Guimaraes J, Azevedo E. Phytoestrogens as a risk factor for cerebral sinus thrombosis.

Cerebrovasc Dis. 2005, 20, 137-138.

25. Stopper H, Schmitt E, Kobras K. Genotoxicity of phytoestrogens. Mutat Res. 2005, 574, 139-155.

26. Archer D, Pickar J, Bottiglioni F. Bleeding patterns in postmenopausal women taking continuous combined or sequential regiment of conjugated estrogens with medrox- yprogesterone acetate. Menopause Study Group. Obstet Gynecol. 1994, 83, 686-692.

27. McNicholas M, Heneghan J, Milner M, [et al.]. Pain and increased mammographic den- sity in women receiving hormone replacement therapy: a prospective study. AJR AM J Roentgenol. 1994, 163, 311-315.

28. Rekomendacje Zarzàdu G∏ównego Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w spraw- ie stosowania hormonalnej terapii zast´pczej po badaniach WHI i MWS. Ginekol Dypl.

2005, 7, wydanie spec.: Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego, 17- 18.

29. Rackley C. Hormones and coronary atherosclerosis in women. Endocrine. 2004, 24, 245-250.