Ból przebijający: postępy w leczeniu

CEL PRACY

W celu przedstawienia najnowszych postępów w zwalczaniu bólu przebijającego (breakthrough pain, BTP) u chorych na nowotwór złośliwy autorzy przeanalizowali

piśmiennictwo za pomocą Medline, skupiając się zwłaszcza na najnowszych doniesieniach.

OSTATNIE ODKRYCIA

Ból przebijający jest odróżniany od innych zespołów bólowych z uwagi na swą wyjątkową patofizjologię, znaczenie kliniczne i społeczno-ekonomiczne oraz względy terapeutyczne.

Mimo świadomości jego występowania BTP jest nadal zbyt rzadko rozpoznawany, co sprawia, że leczenie chorych jest niedostateczne. Informacje kliniczne zasadniczo opierają się na serii przypadków chorych lub opinii ekspertów. Lekiem z wyboru w zwalczaniu BTP pozostaje fentanyl podawany w formie doustnej lub donosowej, trwają jednak intensywne badania mające na celu zwiększenie jego tolerancji i skuteczności oraz poprawę właściwości farmakokinetycznych.

PODSUMOWANIE

Dane pochodzące z badań epidemiologicznych i klinicznych wskazują, że ból przebijający nadal stwarza problem, zwłaszcza wśród chorych na nowotwory złośliwe. Kluczem do skutecznego zwalczania bólu jest ustalenie właściwego rozpoznania, a następnie podjęcie odpowiedniego leczenia.

SŁOWA KLUCZOWE

ból przebijający, nowotwór, fentanyl

WPROWADZENIE

W 1990 r. Russell K. Portenoy oraz Neil A. Hagen opublikowali artykuł poświęcony swoistemu zespołowi bólo- wemu, zwanemu bólem przebijającym (BTP).^1••Ten rodzaj bólu był już wprawdzie znany i został opisany, ale publi- kacja Portenoya i Hagena była pierwszym przeglądem zagadnienia. Jak dotąd pozostaje ona punktem odniesienia w ustalaniu rozpoznania i opracowywaniu wytycznych leczenia.

Ból przebijający towarzyszy zwykle bólowi nowotworowemu i jest opisywany jako przemijające zaostrzenie bólu u chorego ze stabilnymi dolegliwościami bólowymi, otrzymującego przewlekle leki opioidowe. Określenie to zawiera różne rodzaje ostrych dolegliwości bólowych cechujących się okresowym występowaniem, różniących się zależnością

Ból przebijający:

postępy w leczeniu

Dominique A. Lossignol, Cristina Dumitrescu Current Opinion in Oncology 2010, 22: 302-306.

Dr Lossignol,

Pain Clinic, Institut Jules Bordet, Bruksela, Belgia.

Dr Dumitrescu, Oncology Clinic, Institut Jules Bordet, Bruksela, Belgia.

Adres do korespondencji:

Dominique A. Lossignol, Pain Clinic, Institut Jules Bordet Brussels, Belgium;

e-mail: dominique.lossignol

@bordet.be

od wywołujących je zdarzeń, przewidywalnością, unikal- ną etiologią i patofizjologią.

Ból przebijający wyróżnia się także z powodu stosowa- nia leczenia empirycznego oraz ważnej roli z punktu wi- dzenia klinicznego, psychologicznego i ekonomicznego.

Natomiast ból wywoływany przez nowotwór jest jed- nym z najbardziej uciążliwych objawów, występującym u 55-95% chorych na zaawansowany nowotwór, często towarzyszy jego progresji lub jest powodowany lecze- niem przeciwnowotworowym.

Zwalczanie BTP jest wprawdzie w dużej mierze em- piryczne, z czasem staje się jednak bardziej swoiste. Wy- korzystuje się nowe drogi podania leków oraz nowe cząsteczki.

EPIDEMIOLOGIA

BTP występuje u około 50-95% chorych na nowo- twory złośliwe skarżących się na dolegliwości bólowe.

U większości tych chorych występuje zespół bólu przewlekłego, a BTP może się ujawnić w każdej chwili.

Epidemiologia BTP jest również złożona, nie tylko z powodu różnych aspektów definiujących ten rodzaj bó- lu i metod jego badania, lecz również z powodu różno- rodności odczuwania i opisywania go przez chorych.

Odmiany tych czynników sprawiają, że większość donie- sień poświęconych BTP pochodzi z krajów anglojęzycz- nych (Ameryki Północnej, Australazji).²

Trzeba podkreślić społeczno-ekonomiczne znaczenie BTP i jego wpływ na zwiększenie kosztów leczenia z uwagi na powtarzające się pobyty w szpitalu.³

KLASYFIKACJA

Z czasem powstało wiele klasyfikacji zespołów bólu przebijającego mających służyć lepszemu ich zwalczaniu i zapobieganiu im. Najczęściej wykorzystuje się klasyfika- cję opartą na następujących zasadach:

1. Ból incydentalny: pojawia się w związku z aktyw- nością ruchową (kichaniem, kaszlem, skurczem pęche- rza moczowego itp.):

a) na ogół można przewidzieć jego wystąpienie (dobra odpowiedź na leczenie),

b) jeśli jest nieprzewidywalny, gorzej odpowiada na leczenie z powodu szybkiego narastania i bra- ku możliwości leczenia z wyprzedzeniem.

2. Ból idiopatyczny: nie jest wywoływany żadną przyczyną, często sugeruje progresję nowotworu (patrz również: część „Patofizjologia”).

3. Ból końca dawki: pojawia się przed podaniem dawki zaplanowanej w schemacie lub w okolicach go- dziny podania leku przeciwbólowego, nasila się stopnio- wo i trwa dłużej niż incydentalny lub idiopatyczny BTP.

Określenie „ból przebijający” jest stosunkowo słabo znane w środowisku medycznym. Lekarze często okre-

ślają ten rodzaj bólu mianem epizodycznego, przejścio- wego, nagłego napadu bólu lub bólu niekontrolowanego i zwalczają go podawanymi doraźnie lekami przeciwbó- lowymi (Dominique Lossignol, informacja własna).

CHARAKTERYSTYKA BÓLU PRZEBIJAJĄCEGO

Poza podaniem definicji BTP Portenoy i Hagen^1•• rozszerzyli jego rozpoznawanie na występowanie okreso- wych napadów bardzo silnego lub rozdzierającego bólu, który przebija się przez stosowane od 48 godzin stabil- ne leczenie przeciwbólowe.

Przyjęta jednomyślnie charakterystyka BTP określa go jako ból o gwałtownym początku (krótszym niż 3 mi- nuty), występujący od jednego do czterech razy na do- bę, utrzymujący się od kilku sekund do kilku godzin (średnio 30 minut), wywoływany przez różne czynniki (np. poruszanie się, kaszel, oddawanie moczu, oddycha- nie, połykanie lub przez czynniki nieznane, np. ból neuropatyczny), nakładający się na współistniejący prze- wlekły zespół bólowy i odpowiednie leczenie przewle- kłe postępującej lub rozsianej podstawowej choroby nowotworowej.

PATOFIZJOLOGIA

Ból przebijający może mieć patofizjologię somatycz- ną, trzewną lub neuropatyczną i często powstaje w tym samym mechanizmie, który wywołuje ból stały.

W grupie 63 chorych Portenoy i Hagen^1•• opisali częstość występowania epizodów bólu, których mediana wyniosła cztery na dobę, trwały one 30 minut i na pod- stawie klasyfikacji patofizjologicznej miały podłoże soma- tyczne u 33% chorych, trzewne u 20%, neuropatyczne u 27% oraz mieszane u 10%.

W badaniu przeprowadzonym w 2004 r. z udzia- łem 1095 chorych na nowotwory 18% BTP występowa- ło w przebiegu raka płuca, 13% w przebiegu raka piersi, 10% w przebiegu nowotworów narządów głowy i szyi, 9,6% w przebiegu nowotworów przewodu pokar- mowego, a 6% w przebiegu raka gruczołu krokowego.

Wśród epizodów BTP 92% jest wywołanych obec- nością nowotworu, 20,8% leczeniem, a 2,3% żadnym z tych czynników. Ból ten występuje również w połącze- niu z różnymi zespołami bólowymi, takimi jak zespół radikulopatii lub zespół pleksopatii, zespół zmian w kręgosłupie lub kościach.²

Zaproponowano również inne, obecnie powszech- nie akceptowane mechanizmy, w tym mechanizmy we- wnętrzne związane z aktywnością dużych dynamicznych grup neuronów (wide dynamic range neurons, WDRN) z niskim progiem pobudliwości lub wpływem na recep- tory N-metylo-D-asparaginianowe (NMDA), związane z czuciem centralnym i sumowaniem przestrzennym oraz czasowym.

CEL PRACY

W celu przedstawienia najnowszych postępów w zwalczaniu bólu przebijającego (breakthrough pain, BTP) u chorych na nowotwór złośliwy autorzy przeanalizowali

piśmiennictwo za pomocą Medline, skupiając się zwłaszcza na najnowszych doniesieniach.

OSTATNIE ODKRYCIA

Ból przebijający jest odróżniany od innych zespołów bólowych z uwagi na swą wyjątkową patofizjologię, znaczenie kliniczne i społeczno-ekonomiczne oraz względy terapeutyczne.

Mimo świadomości jego występowania BTP jest nadal zbyt rzadko rozpoznawany, co sprawia, że leczenie chorych jest niedostateczne. Informacje kliniczne zasadniczo opierają się na serii przypadków chorych lub opinii ekspertów. Lekiem z wyboru w zwalczaniu BTP pozostaje fentanyl podawany w formie doustnej lub donosowej, trwają jednak intensywne badania mające na celu zwiększenie jego tolerancji i skuteczności oraz poprawę właściwości farmakokinetycznych.

PODSUMOWANIE

Dane pochodzące z badań epidemiologicznych i klinicznych wskazują, że ból przebijający nadal stwarza problem, zwłaszcza wśród chorych na nowotwory złośliwe. Kluczem do skutecznego zwalczania bólu jest ustalenie właściwego rozpoznania, a następnie podjęcie odpowiedniego leczenia.

SŁOWA KLUCZOWE

ból przebijający, nowotwór, fentanyl

WPROWADZENIE

W 1990 r. Russell K. Portenoy oraz Neil A. Hagen opublikowali artykuł poświęcony swoistemu zespołowi bólo- wemu, zwanemu bólem przebijającym (BTP).^1••Ten rodzaj bólu był już wprawdzie znany i został opisany, ale publi- kacja Portenoya i Hagena była pierwszym przeglądem zagadnienia. Jak dotąd pozostaje ona punktem odniesienia w ustalaniu rozpoznania i opracowywaniu wytycznych leczenia.

Ból przebijający towarzyszy zwykle bólowi nowotworowemu i jest opisywany jako przemijające zaostrzenie bólu u chorego ze stabilnymi dolegliwościami bólowymi, otrzymującego przewlekle leki opioidowe. Określenie to zawiera różne rodzaje ostrych dolegliwości bólowych cechujących się okresowym występowaniem, różniących się zależnością

Ból przebijający:

postępy w leczeniu

Dominique A. Lossignol, Cristina Dumitrescu Current Opinion in Oncology 2010, 22: 302-306.

Dr Lossignol,

Pain Clinic, Institut Jules Bordet, Bruksela, Belgia.

Dr Dumitrescu, Oncology Clinic, Institut Jules Bordet, Bruksela, Belgia.

Adres do korespondencji:

Dominique A. Lossignol, Pain Clinic, Institut Jules Bordet Brussels, Belgium;

e-mail: dominique.lossignol

@bordet.be

OpD-6-2010_060-064_Lossignol:Layout 3 2010-11-30 14:31 Page 60

Ból przebijający: postępy w leczeniu

od wywołujących je zdarzeń, przewidywalnością, unikal- ną etiologią i patofizjologią.

Ból przebijający wyróżnia się także z powodu stosowa- nia leczenia empirycznego oraz ważnej roli z punktu wi- dzenia klinicznego, psychologicznego i ekonomicznego.

Natomiast ból wywoływany przez nowotwór jest jed- nym z najbardziej uciążliwych objawów, występującym u 55-95% chorych na zaawansowany nowotwór, często towarzyszy jego progresji lub jest powodowany lecze- niem przeciwnowotworowym.

Zwalczanie BTP jest wprawdzie w dużej mierze em- piryczne, z czasem staje się jednak bardziej swoiste. Wy- korzystuje się nowe drogi podania leków oraz nowe cząsteczki.

EPIDEMIOLOGIA

BTP występuje u około 50-95% chorych na nowo- twory złośliwe skarżących się na dolegliwości bólowe.

U większości tych chorych występuje zespół bólu przewlekłego, a BTP może się ujawnić w każdej chwili.

Epidemiologia BTP jest również złożona, nie tylko z powodu różnych aspektów definiujących ten rodzaj bó- lu i metod jego badania, lecz również z powodu różno- rodności odczuwania i opisywania go przez chorych.

Odmiany tych czynników sprawiają, że większość donie- sień poświęconych BTP pochodzi z krajów anglojęzycz- nych (Ameryki Północnej, Australazji).²

Trzeba podkreślić społeczno-ekonomiczne znaczenie BTP i jego wpływ na zwiększenie kosztów leczenia z uwagi na powtarzające się pobyty w szpitalu.³

KLASYFIKACJA

Z czasem powstało wiele klasyfikacji zespołów bólu przebijającego mających służyć lepszemu ich zwalczaniu i zapobieganiu im. Najczęściej wykorzystuje się klasyfika- cję opartą na następujących zasadach:

1. Ból incydentalny: pojawia się w związku z aktyw- nością ruchową (kichaniem, kaszlem, skurczem pęche- rza moczowego itp.):

a) na ogół można przewidzieć jego wystąpienie (dobra odpowiedź na leczenie),

b) jeśli jest nieprzewidywalny, gorzej odpowiada na leczenie z powodu szybkiego narastania i bra- ku możliwości leczenia z wyprzedzeniem.

2. Ból idiopatyczny: nie jest wywoływany żadną przyczyną, często sugeruje progresję nowotworu (patrz również: część „Patofizjologia”).

3. Ból końca dawki: pojawia się przed podaniem dawki zaplanowanej w schemacie lub w okolicach go- dziny podania leku przeciwbólowego, nasila się stopnio- wo i trwa dłużej niż incydentalny lub idiopatyczny BTP.

Określenie „ból przebijający” jest stosunkowo słabo znane w środowisku medycznym. Lekarze często okre-

ślają ten rodzaj bólu mianem epizodycznego, przejścio- wego, nagłego napadu bólu lub bólu niekontrolowanego i zwalczają go podawanymi doraźnie lekami przeciwbó- lowymi (Dominique Lossignol, informacja własna).

CHARAKTERYSTYKA BÓLU PRZEBIJAJĄCEGO

Poza podaniem definicji BTP Portenoy i Hagen^1••

rozszerzyli jego rozpoznawanie na występowanie okreso- wych napadów bardzo silnego lub rozdzierającego bólu, który przebija się przez stosowane od 48 godzin stabil- ne leczenie przeciwbólowe.

Przyjęta jednomyślnie charakterystyka BTP określa go jako ból o gwałtownym początku (krótszym niż 3 mi- nuty), występujący od jednego do czterech razy na do- bę, utrzymujący się od kilku sekund do kilku godzin (średnio 30 minut), wywoływany przez różne czynniki (np. poruszanie się, kaszel, oddawanie moczu, oddycha- nie, połykanie lub przez czynniki nieznane, np. ból neuropatyczny), nakładający się na współistniejący prze- wlekły zespół bólowy i odpowiednie leczenie przewle- kłe postępującej lub rozsianej podstawowej choroby nowotworowej.

PATOFIZJOLOGIA

Ból przebijający może mieć patofizjologię somatycz- ną, trzewną lub neuropatyczną i często powstaje w tym samym mechanizmie, który wywołuje ból stały.

W grupie 63 chorych Portenoy i Hagen^1•• opisali częstość występowania epizodów bólu, których mediana wyniosła cztery na dobę, trwały one 30 minut i na pod- stawie klasyfikacji patofizjologicznej miały podłoże soma- tyczne u 33% chorych, trzewne u 20%, neuropatyczne u 27% oraz mieszane u 10%.

W badaniu przeprowadzonym w 2004 r. z udzia- łem 1095 chorych na nowotwory 18% BTP występowa- ło w przebiegu raka płuca, 13% w przebiegu raka piersi, 10% w przebiegu nowotworów narządów głowy i szyi, 9,6% w przebiegu nowotworów przewodu pokar- mowego, a 6% w przebiegu raka gruczołu krokowego.

Wśród epizodów BTP 92% jest wywołanych obec- nością nowotworu, 20,8% leczeniem, a 2,3% żadnym z tych czynników. Ból ten występuje również w połącze- niu z różnymi zespołami bólowymi, takimi jak zespół radikulopatii lub zespół pleksopatii, zespół zmian w kręgosłupie lub kościach.²

Zaproponowano również inne, obecnie powszech- nie akceptowane mechanizmy, w tym mechanizmy we- wnętrzne związane z aktywnością dużych dynamicznych grup neuronów (wide dynamic range neurons, WDRN) z niskim progiem pobudliwości lub wpływem na recep- tory N-metylo-D-asparaginianowe (NMDA), związane z czuciem centralnym i sumowaniem przestrzennym oraz czasowym.

OpD-6-2010_060-064_Lossignol:Layout 3 2010-11-30 14:31 Page 61

Niekontrolowany BTP może doprowadzić do wystąpie- nia przewlekłego bólu o większym nasileniu (bólu rozdzie- rającego) i odpowiadać za zaburzenia psychospołeczne.²

Nie opracowano żadnego modelu zwierzęcego ani zadowalającego modelu doświadczalnego BTP.

LECZENIE

Ból przebijający różni się od nieodpowiednio leczo- nego bólu przewlekłego, będąc zespołem bólowym samym w sobie.

Niewątpliwe znaczenie ma zapobieganie wystąpieniu czynników prowokujących, ale jest to zwykle nierealne.

Głównym celem zwalczania BTP jest zapewnienie sku- tecznego łagodzenia bólu stałego, drugorzędnym zaś zmniej- szenie częstości występowania i nasilenia epizodów BTP.

Zapobieganie zdarzeniom wywołującym ból polega na stosowaniu leków przeciwkaszlowych u chorych kasz- lących, protez kończyn w celu zwalczania bólu incyden- talnego oraz ograniczeniu wykonywanych badań.

Należy rozważyć zastosowanie leków nieopioido- wych: niesteroidowych leków przeciwzapalnych, leków wspomagających (przeciwdepresyjnych, przeciwpa- daczkowych) lub zabiegów anestezjologicznych (poda- nia leków miejscowo znieczulających do przestrzeni podpajeczynówkowej).

Stosowanie coraz większych dawek leków opioido- wych miareczkowanych do uzyskania odpowiedniego znieczulenia jest często ograniczone występowaniem działań niepożądanych. W badaniu, które przeprowadzi- li Portenoy i wsp.⁴z udziałem 67 chorych na nowotwo- ry obserwowanymi działaniami niepożądanymi były nudności (u 10% chorych), senność (u 28%), zawroty głowy (u 14%) oraz bóle głowy (u 5%).

Zastosowanie tych samych leków z grupy opioidów w zwalczaniu stałego bólu podstawowego i BTP może przynieść pewne korzyści, takie jak łatwiejsze miareczko- wanie dawek leku przyjmowanego o określonych porach oraz skuteczniejsze postępowanie wobec działań niepo- żądanych wywoływanych przez opioidy. Takie postępo- wanie nie zawsze jest jednak możliwe.

Ważne znaczenie ma również droga podawania leków z uwagi na wrażliwość chorych cierpiących z po- wodu bólów przewlekłych lub ostrych.

Aby przyspieszyć rozpoczęcie działania znieczulają- cego, warto rozważyć podanie leku podskórnie, upew- niając się jednak, że nie wpłynie to na autonomię ani aktywność społeczną chorego.

Przez wiele lat chorym na nowotwory podawano podjęzykowo morfinę, ostatecznie jednak zaniechano te- go z powodu gorzkiego smaku leku i opóźnionego roz- poczęcia jego działania. Doodbytniczo można podawać jedynie morfinę i hydromorfon, natomiast drogi pozaje- litowej powinno się unikać z przyczyn technicznych i medycznych.

Podana doustnie morfina skutecznie zwalcza ból przewlekły, nie zaleca się jednak jej podawania chorym z BTP z uwagi na szczególne właściwości kinetyczne.

Idealny sposób leczenia przedstawiono w tabeli.

Za leki pierwszej linii można uznać opioidy i leki przeciwpadaczkowe. Biorąc jednak pod uwagę farmako- kinetyczny profil morfiny, jej hydrofilną naturę i silny wpływ pierwszego kontaktu, działanie przeciwbólowe rozpoczyna się dopiero po 30 minutach od podania leku i trwa co najmniej 4 godziny. Oksykodon i hydromor- fon mają podobne właściwości i można je włączyć. Za- leca się podawanie każdego z tych trzech leków doustnie.

Uzgodniono, że te trzy opioidy są mniej przydatne w zwalczaniu ciężkich bólów idiopatycznych lub nieprze- widywalnych napadów BTP, bywają jednak skuteczne u chorych z przewidywalnymi BTP, jeśli są podawane na 30-45 minut przed wystąpieniem zdarzenia wywołu- jącego ból.

Natomiast fentanyl dobrze wchłania się przez błonę śluzową jamy ustnej, drażniąc ją jedynie minimalnie. Ta po- stać leku zawiera cytrynian fentanylu na podłożu sacharo- zy i jest sporządzona w formie lizaka rozpuszczającego się w jamie ustnej. Ponieważ fentanyl jest lekiem silnie działa- jącym i bardzo lipofilnym, szybko wchłania się w jamie ust- nej i szybko przenika przez barierę krew-mózg.⁶

Wyraźną przewagę wykazują jedynie podawany doustnie metadon i wchłaniający się w jamie ustnej fenta- nyl, których działanie przeciwbólowe rozpoczyna się odpowiednio po 10-15 i 5-10 minutach i trwa odpo- wiednio 4-6 i 1-2 godziny. Stosowanie metadonu wyma- ga szczególnej ostrożności z uwagi na jego długotrwałą eliminację oraz możliwość gromadzenia się i wywoływa- nia działań niepożądanych.⁶

Leki przeciwpadaczkowe są skuteczne, ich stosowaniu towarzyszą jednak działania niepożądane. Mogą zapobie- gać występowaniu nieprzyjemnych doznań pod wpływem działania bodźców (alodynii) lub nadwrażliwości, są na- tomiast całkowicie nieprzydatne u chorych z BTP o nagłym początku (nie powinny być stosowane doraźnie).

Proponuje się wykorzystywanie swoistych cząsteczek, ta- kich jak gabapentyna, pregabalina lub ketamina, brakuje jednak danych mówiących o ich przydatności pochodzą- cych z badań prospektywnych lub retrospektywnych.

TABELA

Uwarunkowania tzw. złotego standardu leczenia chorych z bólem przebijającym

1. Szybka skuteczność (dostępność biologiczna) 2. Łatwość zastosowania (nie w formie wstrzyknięcia)

3. Unikanie gromadzenia się i występowania późnych działań niepożądanych, szybka eliminacja leku z organizmu

4. Dobra tolerancja

5. Łatwość przyjęcia leku, nawet przez chorych z niedrożnością przewodu pokarmowego

6. Niewiele działań niepożądanych

7. Wyższość nad leczeniem konwencjonalnym

Doustną postać wchłaniającego się przez błonę śluzową cytrynianu fentanylu (oral transmucosal fentanyl citrate, OTFC) zaprojektowano w celu uzyskania szybkiego dzia- łania przeciwbólowego. Jest on pierwszym lekiem zareje- strowanym specjalnie do leczenia bólu przebijającego występującego w przebiegu nowotworu.⁷

Odpowiedź na OTFC uzyskuje się u 90% chorych. Je- go działanie rozpoczyna się już po 10 minutach i trwa krótko, dzięki czemu poprawia się sprawność chorego i je- go samopoczucie, wpływ przeciwbólowy jest szybszy i jest on skuteczniejszy, a zadowolenie chorych większe niż po doraźnym zastosowaniu konwencjonalnych opioidów.⁸ Dawka wstępna wynosi 100 lub 200 µg (w zależno- ści od objawów klinicznych).

Ból nowotworowy należy zwalczać początkowo daw- ką 200 µg OTFC, którą trzeba miareczkować do dawki powodującej odpowiednie znieczulenie, w którym poje- dynczy napad BTP jest łagodzony pojedynczą dawką do- datkową. Przed przyjęciem kolejnej dawki leku chory powinien poczekać 15 minut od zakończenia podawania poprzedniej. Możliwe jest zwiększenie następnej dawki do kolejnej z dostępnych tabletek o silniejszym działaniu, jeśli opanowanie kilku napadów BTP wymaga zastoso- wania więcej niż jednej dawki na napad.⁹

Farmakokinetyka OTFC jest zmienna. Około 25% po- danej dawki wchłania się przez błonę śluzową jamy ustnej, zaś znacząca część pozostałych 75% po połknięciu wchła- nia się przez błonę śluzową jelita i podlega metabolizmo- wi pierwszego przejścia. Proces ten zachodzi zarówno w jelicie, jak i w wątrobie, ponieważ mikrosomy obu tych narządów metabolizują fentanyl przez CYP3A. Górna gra- nica dostępności biologicznej to 50%, a 25% pochodzi z wchłaniania przez błonę śluzową i działania połknięte- go leku z pominięciem etapu pierwszego przejścia.^10,11

Stopień bezpieczeństwa OTFC jest większy, choć z uwagi na możliwość wywołania zaburzeń oddechowych u chorych nieleczonych dotąd opioidami powinno się go zapisywać jedynie chorym przyjmującym wcześniej do- ustnie morfinę w dawce co najmniej 60 mg/24 h lub sto- sować plaster wchłaniającego się przezskórnie fentanylu w dawce 50 µg/h.¹⁰

Fentanyl pozostaje lekiem z wyboru do dalszych ba- dań klinicznych,¹²co zaskakujące jednak, od lat nie pro- wadzono takich badań zakrojonych na szeroką skalę.

Obecnie udostępniono nowe preparaty OTFC.

Pojawiły się tabletki musujące zawierające fentanyl (fentanyl buccal tablets, FBT) do stosowania w celu zwal- czania BTP. W praktyce klinicznej wykazano szybkie i skuteczne łagodzenie przez nie BTP u 27 chorych na nowotwory. Ograniczenie wykorzystywania leków doraźnych (p <0,001, podawanie fentanylu podjęzyko- wo [sublingual fentanyl, SLF] w dawce 400 µg) i lepsza uogólniona ocena leczenia (p=0,0146, SLF 400 µg) potwierdziły znamienną statystycznie wyższość leku nad placebo.¹³Podczas badania o długim okresie obser- wacji (ponad rocznym) FBT był na ogół dobrze tolero- wany i cechował się korzystnym profilem bezpieczeństwa

w trakcie długotrwałego (ponad rocznego) stosowania u chorych z utrzymującym się bólem nowotworowym i BTP. Nie stwierdzono występowania niespodziewanych działań niepożądanych. Bezpieczeństwo i tolerancja leku były podobne do obserwowanych podczas badań o krót- kim okresie obserwacji.¹⁴

Kolejny preparat fentanylu (fentanyl buccal soluble film, FBSF), w którym wykorzystano technologię BioErodible MucoAdhesive, okazał się skuteczny i dobrze tolerowany w dawce 200-1200 µg u chorych z BTP w przebiegu nowo- tworów, leczonych opioidami z powodu bólu podstawowe- go.¹⁵Mercadante i wsp.¹⁶porównali OTFC z fentanylem podawanym drogą donosową (intranasal fentanyl, INFS) w grupie 139 chorych. W tym otwartym randomizowanym badaniu ze skrzyżowaniem grup stosowanie INFS powo- dowało szybsze wyraźne złagodzenie bólu niż OTFC i więcej chorych wolało przyjmować lek w postaci INFS niż OTFC.

W celu zoptymalizowania profilu wchłaniania i zmniejszenia C_maxopracowano trzy nowe preparaty fentanylu w formie aerozolu donosowego: fentanyl pek- tynę (FPNS), fentanyl chitosan (FChNS) oraz fentanyl poloksamer chitosanu 188 (FChPNS). Profile farmako- kinetyczne w układzie żylnym oraz tolerancję tych preparatów oceniono i porównano z OTFC w randomi- zowanym otwartym badaniu ze skrzyżowaniem grup, przeprowadzonym z udziałem 18 zdrowych dorosłych ochotników, nieotrzymujących wcześniej opioidów.^17•• W porównaniu z OTFC wszystkie preparaty donosowe cechowało wyraźnie silniejsze działanie układowe i skrócony czas do osiągnięcia szczytowych stężeń w osoczu. Preparat FPNS wykazał najkorzystniejsze pro- file tolerancji w jamie nosa i ogólnie.

Pojawia się coraz więcej dowodów świadczących, że w zwalczaniu BTP bardziej wskazane jest stosowanie fentanylu niż morfiny.^18••Dzieje się tak mimo utrzymywania się pewnych staromodnych poglądów i niewątpliwie wpro- wadzenie różnych postaci ułatwi leczenie chorych z BTP.¹⁹

Na podstawie wszystkich przeprowadzonych badań trzeba podkreślić, że nie stwierdzono związku między le- czeniem choroby zasadniczej (z powodu przewlekłego bólu) a dawką ani rodzajem leku stosowanego w celu zwalczania BTP. Miareczkowanie rozpoczyna się zwykle od 100 µg, niezależnie od leczenia bólu przewlekłego, po czym stopniowo zwiększa się dawkę do opanowania bólu przebijającego.

Jeśli jest konieczne podanie drugiej dawki, podczas kolejnego napadu bólu należy podać podwójną dawkę leku (patrz niżej).

1. Rozpoczynać od dawki 100 µg (niezależnie od leczenia bólu przewlekłego):

a) Jeśli epizod BTP zostaje opanowany, utrzymać dawkę 100 µg podczas następnego epizodu. 2. Jeśli ból się utrzymuje, po 15-30 minutach podać kolejną dawkę leku wynoszącą 100 µg:

a) Po opanowaniu epizodu BTP podczas kolejnego epizodu podać dawkę 200 µg.

Ból przebijający: postępy w leczeniu

Niekontrolowany BTP może doprowadzić do wystąpie- nia przewlekłego bólu o większym nasileniu (bólu rozdzie- rającego) i odpowiadać za zaburzenia psychospołeczne.²

Nie opracowano żadnego modelu zwierzęcego ani zadowalającego modelu doświadczalnego BTP.

LECZENIE

Ból przebijający różni się od nieodpowiednio leczo- nego bólu przewlekłego, będąc zespołem bólowym samym w sobie.

Niewątpliwe znaczenie ma zapobieganie wystąpieniu czynników prowokujących, ale jest to zwykle nierealne.

Głównym celem zwalczania BTP jest zapewnienie sku- tecznego łagodzenia bólu stałego, drugorzędnym zaś zmniej- szenie częstości występowania i nasilenia epizodów BTP.

Zapobieganie zdarzeniom wywołującym ból polega na stosowaniu leków przeciwkaszlowych u chorych kasz- lących, protez kończyn w celu zwalczania bólu incyden- talnego oraz ograniczeniu wykonywanych badań.

Należy rozważyć zastosowanie leków nieopioido- wych: niesteroidowych leków przeciwzapalnych, leków wspomagających (przeciwdepresyjnych, przeciwpa- daczkowych) lub zabiegów anestezjologicznych (poda- nia leków miejscowo znieczulających do przestrzeni podpajeczynówkowej).

Stosowanie coraz większych dawek leków opioido- wych miareczkowanych do uzyskania odpowiedniego znieczulenia jest często ograniczone występowaniem działań niepożądanych. W badaniu, które przeprowadzi- li Portenoy i wsp.⁴z udziałem 67 chorych na nowotwo- ry obserwowanymi działaniami niepożądanymi były nudności (u 10% chorych), senność (u 28%), zawroty głowy (u 14%) oraz bóle głowy (u 5%).

Zastosowanie tych samych leków z grupy opioidów w zwalczaniu stałego bólu podstawowego i BTP może przynieść pewne korzyści, takie jak łatwiejsze miareczko- wanie dawek leku przyjmowanego o określonych porach oraz skuteczniejsze postępowanie wobec działań niepo- żądanych wywoływanych przez opioidy. Takie postępo- wanie nie zawsze jest jednak możliwe.

Ważne znaczenie ma również droga podawania leków z uwagi na wrażliwość chorych cierpiących z po- wodu bólów przewlekłych lub ostrych.

Aby przyspieszyć rozpoczęcie działania znieczulają- cego, warto rozważyć podanie leku podskórnie, upew- niając się jednak, że nie wpłynie to na autonomię ani aktywność społeczną chorego.

Przez wiele lat chorym na nowotwory podawano podjęzykowo morfinę, ostatecznie jednak zaniechano te- go z powodu gorzkiego smaku leku i opóźnionego roz- poczęcia jego działania. Doodbytniczo można podawać jedynie morfinę i hydromorfon, natomiast drogi pozaje- litowej powinno się unikać z przyczyn technicznych i medycznych.

Podana doustnie morfina skutecznie zwalcza ból przewlekły, nie zaleca się jednak jej podawania chorym z BTP z uwagi na szczególne właściwości kinetyczne.

Idealny sposób leczenia przedstawiono w tabeli.

Za leki pierwszej linii można uznać opioidy i leki przeciwpadaczkowe. Biorąc jednak pod uwagę farmako- kinetyczny profil morfiny, jej hydrofilną naturę i silny wpływ pierwszego kontaktu, działanie przeciwbólowe rozpoczyna się dopiero po 30 minutach od podania leku i trwa co najmniej 4 godziny. Oksykodon i hydromor- fon mają podobne właściwości i można je włączyć. Za- leca się podawanie każdego z tych trzech leków doustnie.

Uzgodniono, że te trzy opioidy są mniej przydatne w zwalczaniu ciężkich bólów idiopatycznych lub nieprze- widywalnych napadów BTP, bywają jednak skuteczne u chorych z przewidywalnymi BTP, jeśli są podawane na 30-45 minut przed wystąpieniem zdarzenia wywołu- jącego ból.

Natomiast fentanyl dobrze wchłania się przez błonę śluzową jamy ustnej, drażniąc ją jedynie minimalnie. Ta po- stać leku zawiera cytrynian fentanylu na podłożu sacharo- zy i jest sporządzona w formie lizaka rozpuszczającego się w jamie ustnej. Ponieważ fentanyl jest lekiem silnie działa- jącym i bardzo lipofilnym, szybko wchłania się w jamie ust- nej i szybko przenika przez barierę krew-mózg.⁶

Wyraźną przewagę wykazują jedynie podawany doustnie metadon i wchłaniający się w jamie ustnej fenta- nyl, których działanie przeciwbólowe rozpoczyna się odpowiednio po 10-15 i 5-10 minutach i trwa odpo- wiednio 4-6 i 1-2 godziny. Stosowanie metadonu wyma- ga szczególnej ostrożności z uwagi na jego długotrwałą eliminację oraz możliwość gromadzenia się i wywoływa- nia działań niepożądanych.⁶

Leki przeciwpadaczkowe są skuteczne, ich stosowaniu towarzyszą jednak działania niepożądane. Mogą zapobie- gać występowaniu nieprzyjemnych doznań pod wpływem działania bodźców (alodynii) lub nadwrażliwości, są na- tomiast całkowicie nieprzydatne u chorych z BTP o nagłym początku (nie powinny być stosowane doraźnie).

Proponuje się wykorzystywanie swoistych cząsteczek, ta- kich jak gabapentyna, pregabalina lub ketamina, brakuje jednak danych mówiących o ich przydatności pochodzą- cych z badań prospektywnych lub retrospektywnych.

TABELA

Uwarunkowania tzw. złotego standardu leczenia chorych z bólem przebijającym

1. Szybka skuteczność (dostępność biologiczna) 2. Łatwość zastosowania (nie w formie wstrzyknięcia)

3. Unikanie gromadzenia się i występowania późnych działań niepożądanych, szybka eliminacja leku z organizmu

4. Dobra tolerancja

5. Łatwość przyjęcia leku, nawet przez chorych z niedrożnością przewodu pokarmowego

6. Niewiele działań niepożądanych

7. Wyższość nad leczeniem konwencjonalnym

OpD-6-2010_060-064_Lossignol:Layout 3 2010-11-30 14:31 Page 62

Doustną postać wchłaniającego się przez błonę śluzową cytrynianu fentanylu (oral transmucosal fentanyl citrate, OTFC) zaprojektowano w celu uzyskania szybkiego dzia- łania przeciwbólowego. Jest on pierwszym lekiem zareje- strowanym specjalnie do leczenia bólu przebijającego występującego w przebiegu nowotworu.⁷

Odpowiedź na OTFC uzyskuje się u 90% chorych. Je- go działanie rozpoczyna się już po 10 minutach i trwa krótko, dzięki czemu poprawia się sprawność chorego i je- go samopoczucie, wpływ przeciwbólowy jest szybszy i jest on skuteczniejszy, a zadowolenie chorych większe niż po doraźnym zastosowaniu konwencjonalnych opioidów.⁸ Dawka wstępna wynosi 100 lub 200 µg (w zależno- ści od objawów klinicznych).

Ból nowotworowy należy zwalczać początkowo daw- ką 200 µg OTFC, którą trzeba miareczkować do dawki powodującej odpowiednie znieczulenie, w którym poje- dynczy napad BTP jest łagodzony pojedynczą dawką do- datkową. Przed przyjęciem kolejnej dawki leku chory powinien poczekać 15 minut od zakończenia podawania poprzedniej. Możliwe jest zwiększenie następnej dawki do kolejnej z dostępnych tabletek o silniejszym działaniu, jeśli opanowanie kilku napadów BTP wymaga zastoso- wania więcej niż jednej dawki na napad.⁹

Farmakokinetyka OTFC jest zmienna. Około 25% po- danej dawki wchłania się przez błonę śluzową jamy ustnej, zaś znacząca część pozostałych 75% po połknięciu wchła- nia się przez błonę śluzową jelita i podlega metabolizmo- wi pierwszego przejścia. Proces ten zachodzi zarówno w jelicie, jak i w wątrobie, ponieważ mikrosomy obu tych narządów metabolizują fentanyl przez CYP3A. Górna gra- nica dostępności biologicznej to 50%, a 25% pochodzi z wchłaniania przez błonę śluzową i działania połknięte- go leku z pominięciem etapu pierwszego przejścia.^10,11

Stopień bezpieczeństwa OTFC jest większy, choć z uwagi na możliwość wywołania zaburzeń oddechowych u chorych nieleczonych dotąd opioidami powinno się go zapisywać jedynie chorym przyjmującym wcześniej do- ustnie morfinę w dawce co najmniej 60 mg/24 h lub sto- sować plaster wchłaniającego się przezskórnie fentanylu w dawce 50 µg/h.¹⁰

Fentanyl pozostaje lekiem z wyboru do dalszych ba- dań klinicznych,¹²co zaskakujące jednak, od lat nie pro- wadzono takich badań zakrojonych na szeroką skalę.

Obecnie udostępniono nowe preparaty OTFC.

Pojawiły się tabletki musujące zawierające fentanyl (fentanyl buccal tablets, FBT) do stosowania w celu zwal- czania BTP. W praktyce klinicznej wykazano szybkie i skuteczne łagodzenie przez nie BTP u 27 chorych na nowotwory. Ograniczenie wykorzystywania leków doraźnych (p <0,001, podawanie fentanylu podjęzyko- wo [sublingual fentanyl, SLF] w dawce 400 µg) i lepsza uogólniona ocena leczenia (p=0,0146, SLF 400 µg) potwierdziły znamienną statystycznie wyższość leku nad placebo.¹³Podczas badania o długim okresie obser- wacji (ponad rocznym) FBT był na ogół dobrze tolero- wany i cechował się korzystnym profilem bezpieczeństwa

w trakcie długotrwałego (ponad rocznego) stosowania u chorych z utrzymującym się bólem nowotworowym i BTP. Nie stwierdzono występowania niespodziewanych działań niepożądanych. Bezpieczeństwo i tolerancja leku były podobne do obserwowanych podczas badań o krót- kim okresie obserwacji.¹⁴

Kolejny preparat fentanylu (fentanyl buccal soluble film, FBSF), w którym wykorzystano technologię BioErodible MucoAdhesive, okazał się skuteczny i dobrze tolerowany w dawce 200-1200 µg u chorych z BTP w przebiegu nowo- tworów, leczonych opioidami z powodu bólu podstawowe- go.¹⁵Mercadante i wsp.¹⁶porównali OTFC z fentanylem podawanym drogą donosową (intranasal fentanyl, INFS) w grupie 139 chorych. W tym otwartym randomizowanym badaniu ze skrzyżowaniem grup stosowanie INFS powo- dowało szybsze wyraźne złagodzenie bólu niż OTFC i więcej chorych wolało przyjmować lek w postaci INFS niż OTFC.

W celu zoptymalizowania profilu wchłaniania i zmniejszenia C_maxopracowano trzy nowe preparaty fentanylu w formie aerozolu donosowego: fentanyl pek- tynę (FPNS), fentanyl chitosan (FChNS) oraz fentanyl poloksamer chitosanu 188 (FChPNS). Profile farmako- kinetyczne w układzie żylnym oraz tolerancję tych preparatów oceniono i porównano z OTFC w randomi- zowanym otwartym badaniu ze skrzyżowaniem grup, przeprowadzonym z udziałem 18 zdrowych dorosłych ochotników, nieotrzymujących wcześniej opioidów.^17••

W porównaniu z OTFC wszystkie preparaty donosowe cechowało wyraźnie silniejsze działanie układowe i skrócony czas do osiągnięcia szczytowych stężeń w osoczu. Preparat FPNS wykazał najkorzystniejsze pro- file tolerancji w jamie nosa i ogólnie.

Pojawia się coraz więcej dowodów świadczących, że w zwalczaniu BTP bardziej wskazane jest stosowanie fentanylu niż morfiny.^18••Dzieje się tak mimo utrzymywania się pewnych staromodnych poglądów i niewątpliwie wpro- wadzenie różnych postaci ułatwi leczenie chorych z BTP.¹⁹

Na podstawie wszystkich przeprowadzonych badań trzeba podkreślić, że nie stwierdzono związku między le- czeniem choroby zasadniczej (z powodu przewlekłego bólu) a dawką ani rodzajem leku stosowanego w celu zwalczania BTP. Miareczkowanie rozpoczyna się zwykle od 100 µg, niezależnie od leczenia bólu przewlekłego, po czym stopniowo zwiększa się dawkę do opanowania bólu przebijającego.

Jeśli jest konieczne podanie drugiej dawki, podczas kolejnego napadu bólu należy podać podwójną dawkę leku (patrz niżej).

1. Rozpoczynać od dawki 100 µg (niezależnie od leczenia bólu przewlekłego):

a) Jeśli epizod BTP zostaje opanowany, utrzymać dawkę 100 µg podczas następnego epizodu.

2. Jeśli ból się utrzymuje, po 15-30 minutach podać kolejną dawkę leku wynoszącą 100 µg:

a) Po opanowaniu epizodu BTP podczas kolejnego epizodu podać dawkę 200 µg.

Ból przebijający: postępy w leczeniu OpD-6-2010_060-064_Lossignol:Layout 3 2010-11-30 14:31 Page 63

3. Jeśli kolejnego epizodu nie udaje się opanować dawką 200 g, należy dodatkowo podać dawkę 100 µg:

a) Podczas kolejnego napadu bólu powinno się za- stosować dawkę 300 µg itd.

4. W podobny sposób należy postępować podczas następnych napadów bólu. Zawsze trzeba ocenić tole- rancję leku, jego działania niepożądane i skuteczność.

Autorzy zalecają powtarzanie bardzo dokładnej oceny chorego w ciągu pierwszych 24-48 godzin. Krótki okres półtrwania fentanylu zapobiega gromadzeniu się leku w or- ganizmie i wystąpieniu późnych działań niepożądanych.

Poza uwarunkowaniami terapeutycznymi bardzo ważne jest przyjęcie międzynarodowego wspólnego sta- nowiska w sprawie BTP przez specjalistów zajmujących się zwalczaniem bólu.

PODSUMOWANIE

Dane pochodzące z badań epidemiologicznych i kli- nicznych wykazały, że BTP nadal stwarza problem,

zwłaszcza jeśli występuje u chorych na nowotwory. Klu- czowe znaczenie w zwalczeniu bólu odgrywa właściwe ustalenie rozpoznania, a następnie podjęcie odpowied- niego leczenia.

Lekiem z wyboru jest fentanyl podawany drogą do- ustną (przez błony śluzowe, w postaci filmu lub table- tek) lub donosową. Ważne jest miareczkowanie leku, nie stwierdzono jednak zależności między dawką leku mającego zwalczyć ból przebijający a podstawowym leczeniem przeciwbólowym. Chociaż przedmiotem ko- lejnych badań klinicznych będą prawdopodobnie nowe leki, kluczową rolę w zwiększeniu skuteczności łago- dzenia BTP odegrają z pewnością kolejne preparaty fentanylu.

Tłumaczenie oryginalnej anglojęzycznej wersji artykułu z Current Opinion in Oncology, July 2010; 22 (4): 302-306, wydawanego przez Lippincott Williams & Wilkins. Lippincott Williams & Wilkins nie ponosi odpowiedzialności za błędy powstałe w wyniku tłumaczenia ani nie popiera i nie poleca jakichkolwiek produktów, usług lub urządzeń.

•szczególnie interesujące

••wyjątkowo interesujące

1 Portenoy RK, Hagen NA. Breakthrough pain: defini- tion, prevalence andcharacteristics. Pain 1990;41:273–281.

•• Zaleca się przeczytanie tego doniesienia w pierwszej kolejności.

2 Caraceni A, Martini C, Zecca E, Portenoy RK. Break- through pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. An international survey. Palliat Med 2004;18:177–183.

3 Fortner BV, Demarco G, Irving G, et al. Description and predictors of direct and indirect costs of pain reported by cancer patients. J Pain Symptom Manage 2003;25:9–18.

4 Portenoy RK, Payne R, Coluzzi P, et al. Oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) for the treatment of breakthrough pain in cancer patients: a controlled dose titration study. Pain 1999;79:303–312.

5 Bennett D, Burton AW, Fishman S, et al. Consensus panel recommendations for the assessment and mana- gement of breakthrough pain. Part 2: Management P&T 2005;30:354–358.

6 Coluzzi PH, Schwartzberg L, ConroyJr JD, et al. Bre- akthrough cancer pain: a randomized trial comparing oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) and morphine sul- phate immediate release (MSIR). Pain 2001;91:123–130.

7 Fine PG, Marcus M, Just De Boer A, Van der Oord B.

An open label study of oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) for the treatment of breakthrough cancer pain. Pain 1991;45:149–153.

8 Farrar JT, Cleary J, Rauck R, et al. Oral transmucosal fentanyl citrate: randomized, double blinded, placebo- -controlled trial for treatment of breakthrough pain in cancer patients. J Natl Cancer Inst 1998;90:611–616.

9 Lee M, Pharm D, Kern SE, et al. A pharmacokinetic study to compare two simultaneous 400 µg doses with single 800 µg dose of oral transmucosal fentanyl citrate. J Pain Symptom Manage 2002;26:743–747.

10 Straisand JB, Varvel JR, Stanski DR, et al. Absorption and bioavailability of oral transmucosal fentanyl citrate.

Anesthesiology 1991;75:223–229.

11 Tateishi T, Krivoruk Y, Ueng Y-F, et al. Identification of human liver cytochrome P-450 3A4 as the enzyme responsible for fentanyl and sufentanil N-dealkylation.

Anesth Analg 1996;82:167–172.

12 Grape S, Schug SA, Lauer S, et al. Formulation of fentanyl for the management of pain. Drugs 2010;

70:57–72.

13 Rauck RL, Tark M, Reyes E, et al. Sublingual administration of fentanyl to cancer patients is an effective treatment for breakthrough pain: results from a randomized phase II study. Curr Med Res Opin 2009;

25:2877–2885.

14 Weinstein SM, Messina J, Xie F. Fentanyl buccal tablet for the treatment of breakthrough pain in opioid- -tolerant patients with chronic cancer pain: a longterm, open-label safety study. Cancer 2009;15:3372.

15 Rauck R, North J, Gever N, et al. Fentanyl buccal film (FBSF) for breakthrough pain in patient with cancer: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Ann Oncol 2009. [Epub ahead of print]

16 Mercadante S, Radbruch L, Davies A, et al. A com- parison of intranasal fentanyl spray with oral transmuco- sal fentanyl citrate for the treatment of breakthrough cancer pain: an open-label, randomized, crossover trial.

Curr Med Res Opin 2009;25:2805–2815.

17 Fischer A, Watling M, Smith A, et al. Pharmacokine- tic comparison of three nasal fentanyl formulation:

pectin, chitosan and chitosan-poloxamer 188. Int J Clin Pharmacol Ther 2010;48:138–145.

•• Artykuł dotyczący bardziej farmakokinetyki niż zagadnień klinicznych, ale bardzo przejrzysty i wszech- stronnie omawiający nowe metody podawania leków.

18 Davies AN, Dickman A, Reid C, et al., Science Committee of the Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland. Breakthrough cancer pain.

Br Med J 2008;337:a2689.

•• Rozważania dotyczące BTP zawierające aktualne dane.

19 European Medicine Agency. Assessment report for Instanyl. London; July 2009.

PIŚMIENNICTWO

1. Do najpoważniejszych działań niepożądanych długotrwałego leczenia przeciwandrogenowego (ADT) obserwowanych u chorych na raka gruczołu krokowego należą:

A. Złamania kości

B. Powodowanie insulinooporności C. Wtórne choroby układu sercowo-

-naczyniowego

D. Prawidłowe są odpowiedzi A i B E. Prawidłowe są odpowiedzi A, B i C 2. Zastosowanie denozumabu u chorych

przyjmujących ADT z powodu raka gruczołu krokowego:

A. Zmniejsza ryzyko wtórnych złamań kości B. Ogranicza powstawanie insulinooporności C. Przyczynia się do zwiększenia beztłuszczowej

masy ciała

D. Prawidłowe są odpowiedzi A i B E. Prawidłowe są odpowiedzi A, B i C

3. Lekami zarejestrowanymi do rutynowego stosowania w celu zapobiegania

utracie masy kostnej u chorych otrzymujących ADT są:

A. Denozumab B. Toremifen C. Bisfosfoniany

D. Prawidłowe są odpowiedzi A i B E. Prawidłowe są odpowiedzi A, B i C 4. Występowaniu objawów naczynioruchowych

u chorych będących w trakcie stosowania ADT skutecznie zapobiegają:

A. Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny

B. Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i norepinefryny C. Toremifen

D. Prawidłowe są odpowiedzi A i B E. Prawidłowe są odpowiedzi A, B i C 5. Rak gruczołu krokowego

(zaznacz wszystkie prawidłowe odpowiedzi): A. Na świecie zajmuje drugie miejsce wśród

najczęstszych nowotworów złośliwych u mężczyzn

B. Występuje głównie w krajach azjatyckich

C. U 90% chorych jego przebieg jest szybki i agresywny

D. W Stanach Zjednoczonych jest przyczyną zgonu 3% mężczyzn

E. Jest jedyną przyczyną zwiększenia stężenia PSA

6. Wykrywanie raka gruczołu krokowego na podstawie oznaczania stężenia PSA (zaznacz wszystkie prawidłowe odpowiedzi): A. Wprowadzono w latach 80. XX wieku B. Uznano je za jedyną przyczynę zmniejszenia

umieralności z powodu tego nowotworu w latach 90. XX wieku

C. Przyczynia się do rozpoznawania nowotworów, które nigdy nie

spowodowałyby wystąpienia objawów D. W Stanach Zjednoczonych jest podstawą

rozpoznawania 60% nowych przypadków raka gruczołu krokowego

E. Wymaga oceny w randomizowanych badaniach z powodu niejednoznaczności wyników dotychczasowych badań RADA NAUKOWA PROGRAMU:

Dr n. med. Piotr Siedlecki (przewodniczący) Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie

Doc. dr hab. n. med. Andrzej Kawecki Klinika Nowotworów Głowy i Szyi

Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie

Dr hab. n. med. Romuald Krajewski Klinika Nowotworów Głowy i Szyi

Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie

Prof. dr hab. n. med. Maciej Krzakowski Klinika Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie

Dr hab. n. med. Tadeusz Pieńkowski

Klinika Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie

Sprawdź swoją wiedzę Q U