PRACE POGLĄDOWE
Magdalena STRACH
Joanna SULICKA-GRODZICKA
Pokrzywka w chorobach autozapalnych
i o podłożu autoimmunologicznym
Urticaria associated with autoinfiammatory syndromes and autoimmune disorders
Katedra Chorób Wewnętrznych i Gerontologii, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum
Kierownik:
Prof, drhab. n. med.Tomasz Grodzicki ZakładReumatologii i Balneologii,
UniwersytetJagielloński Collegium Medicum Kierownik:
Dr hab.n. med. Mariusz Korkosz, prof.UJ
Dodatkowe słowa kluczowe:
pokrzywka
choroby układowe tkanki łącznej choroby autozapalne
gorączka
przeciwciała przeciwjądrowe Additional key words:
urticaria
connective tissue diseases autoinflammatory diseases antinuclear
antibodies
Autorzy nie deklarująkonfliktu interesów Otrzymano: 19. 09. 2017
Zaakceptowano: 14. 11. 2017
Adres dokorespondencji:
Magdalena Strach
KatedraChoróbWewnętrznych i Gerontologii,Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum
ul. Śniadeckich 10, 31-531 Kraków tel. 12 424 88 00, fax. 12 424 88 54 e-mail: mstrach@su.krakow. pl
Zmiany skórne o typie pokrzywki mogą być towarzyszącą manifestacją wielu schorzeń o etiologii infekcyj
nej, autoimmunizacyjnej, autozapal- nej, endokrynnej czy nowotworowej.
U większości pacjentów z przewlekłą pokrzywką nie udaje się ustalić jej przyczyny, ponad 80% przypadków stanowi idiopatyczną pokrzywkę (do której należy m. in. pokrzywka zwią
zana z obecnością autoprzeciwciał).
Diagnostyka przewlekłych i/lub na
wrotowych zmian pokrzywkowych obejmuje wywiad, badanie fizykalne oraz w zależności od wskazań kli
nicznych wykonanie szeregu badań dodatkowych. W artykule przedsta
wiono choroby autozapalne - rzadko występujące choroby monogenowe, w których zmiany skórne o typie po
krzywki są najczęściej stałym obja
wem klinicznym oraz aktualne poglą
dy dotyczące potencjalnego związku zmian pokrzywkowych z chorobami układowymi o podłożu autoimmuni- zacyjnym.
Pokrzywka w zespołach autozapla- nych
Pokrzywka charakteryzuje się nagłym pojawieniemsię bąbli, obrzęku naczynioru- chowegolub jednoczesnym wystąpieniem obu ww. objawów skórnych, towarzyszy im często świąd, czasem uczucie piecze nia. Jeżelizmiany skórne trwają powyżej 6 tygodni mówimy o pokrzywce przewlekłej.
Pokrzywka przewlekła może być induko
wana czynnikami fizycznymi jak zimno, ciepło, promienieUV, ucisk,wibracjatakże wysiłkiem fizycznym, toksynami, lekami.
Jeżeli nie znajdujemy czynnika wywołu jącego mówimy o pokrzywce spontanicz nej. Ponadtoobjawy skórne pod postacią pokrzywki mogą towarzyszyć chorobom autoimmunologicznym (jakzespół Sjógre- na, zapalenie skórno-mięśniowe, toczeń układowy i inne), wrodzonemu obrzękowi naczynioruchowemu związanemu z nie doborem inhibitora C1,chorobom infekcyj nych (jakwirusowe zapalenia wątroby typu C i B, mononukleoziezapalnej, zakażenie wirusami Coxackie), schorzeniom autoza- palnym.
Zespoły autozapalne to grupa rzadko występujących schorzeń charakteryzują cych się okresowym występowaniem go
rączki, wzrostem serologicznychmarkerów
Numerous diseases including in
fections, autoimmune disorders, au
toinflammatory syndromes endocrine disorders and neoplasms have been associated with urticaria - like derma
toses. In the majority of patients with chronic urticaria the cause cannot be identified and the percentage of pa
tients with idiopathic chronic urticaria (which include a subset of autoanti- body-associated urticaria) is greater than 80%. Diagnostic work-up of chronic, persistent and/or recurrent urticaria includes history, physical examination, selected basic labora
tory tests, and additional examination when an underlying condition is sus
pected. The following review focuses on autoinflammatory syndromes - rare monogenic diseases with urticar- ia-like skin lesions and on a potential association of systemic autoimmune diseases with chronic urticaria.
zapalnych i zazwyczaj szeregiem innych objawów klinicznych jak bóle stawów, zmiany skórne - pokrzywka, rumień, zapa
lenia błon surowiczychi inne. Powikłaniem może być amyloidoza i uszkodzenie na
rządów. W okresach pomiędzy epizodami gorączki pacjenci mogą nie mieć żadnych objawów, również wyniki badań laborato ryjnych mogą byćprawidłowe. Nawrotowa gorączka jest najważniejszym objawem zespołów autozapalnych. Pokrzywka czę
sto jestpierwszym inajbardziej stałym ob
jawempoza gorączkąi stanowi przyczynę podjęcia diagnostyki. Lekarzem, od które go rozpoczyna się diagnostykajestzwykle alergolog. Patomechanizm zmian skórnych w chorobach autozapalnychzwiązany jest z aktywacją komórek tucznych, która to może nastąpić wskutek działania wielu czynników jak immunoglobuliny klasy E, G, M, cząsteczki komplementu, komplek
sy immunologiczne, antygeny bakteryjne i wirusowe, cytokiny, autoprzeciwciała.
Choroby autozapalne charakteryzują się nawrotowością objawów, przerwy pomię
dzy epizodami mogą być regularne lub nie, zmianom skórnym towarzyszy gorączka oraz inne objawy kliniczne. Objawy mogą byćindukowane także czynnikami fizycz
nymi (zimno) czyinfekcyjnymi.
Etiopatogeneza zespołów autozapal- nych związanajestzzaburzoną aktywacją komórek nieswoistej części układu odpor nościowego.Zaburzenie to jest najczęściej genetycznie uwarukowane. Do aktywacji dochodziwskutek działania różnych czyn
ników egzo- i endogennych jak antygeny drobnoustrojów, zimno, stres, leki, pokar
my [1].
Do schorzeń autozapalnych, w których występuje pokrzywka lubinne zmiany skór nezaliczamy:gorączki zależne od kriopiry- ny (kriopirynopatie),TRAPS (TNF receptor associated- periodic syndrome, gorączka okresowa związana z defektem receptora dla czynnikamartwicy nowotworów (TNF)), FMF (familial mediterranean fever, rodzin
na gorączka śródziemnomorska), MKD (mevalonate kinase deficiency, gorączka okresowa związana z hipergammaglobuli- nemią D),zespółSchnitzlera oraz chorobę Stilla.
Kriopirynopatie - CAPS (cryopirin as sociated periodic syndrome) - to grupa 3 schorzeń związanych z genetycznie uwa runkowanym defektem białka kriopiryna (mutacjaw genie CIAS1/NLRP3 kodującym kriopirynę na chromosomie 1 q44).Kriopiry na jestelementem wewnątrzkomórkowego kompleksu białkowegozapalnego inflama- somu, biorącego udział w powstawaniu aktywnej IL-10 (interleukina-1beta) i IL-18 (interleukina-18) [2]. Mutacja w genie ko
dującym jedno z białek inflamasomu pro wadzi do jego zwiększonej aktywności, co skutkuje zwiększonym uwalnianiem IL-10, która z kolei odpowiedzialna jest za wy woływanie gorączki, zapalenia stawów i innych objawówzapalenia [3]. Monocyty u osób z ¿APS po stymulacji LPS (lipo- polisacharydy) wytwarzają zdecydowanie więcej IL-10 i IL-18, zdecydowanie niższy jest także próg stymulacji monocytów. Tym prawdopodobnie można wytłumaczyć, że pozadziałaniu czynnika wywołującego na
wet w niewielkim natężeniu występujego
rączka, bóle stawów, zmiany skórne i inne objawy zapalenia, a objawy te mogą się utrzymywaćdłużej [4].
Częstość występowania określa się na 1-10 przypadków na 1 min osób. Ob jawywystępują w pierwszym roku życia, natomiast diagnoza średniostawiana jest około 15 roku życia. 44% pacjentów ma diagnozowaną inną chorobę przed posta wieniem właściwej diagnozy i jest leczo
ne w związku z innym schorzeniem. Po krzywka występuje prawie u wszystkich osób, często jest pierwszym i najbardziej zaznaczonym objawem choroby, może towarzyszyć jejświąd, czasem ból. W wy cinku skórywidoczny jest naciek neutro- filów wokół naczyń [5]. Występuje także gorączka, ból i zapalenie stawów, zapa lenie tkanek oka, bóle głowy, osłabienie, zmęczenie. Powyższe objawy występują w ciągu 30 min (maksymalnie do 48 go
dzin) po nawet chwilowym narażeniu na zimno - zimny wiatr, niska temperatura[6].
Zmiany są uogólnione. U pacjentów nie muszą występować wszystkie ww. obja wy, najczęściej ustępują one samoistnie, w ciągu24godzin, u 1/3 chorych objawy utrzymują się dłużejniż3dni [7].
Dogrupy gorączek zależnych od krio- piryny zaliczamy:
- FCAS (familial cold autoinflammatory syndrome, zespół objawów zapalnych po ekspozycji na zimno) - kropiryno- patiao najlżejszym przebiegu i najlep szym rokowaniu. Nasilenie objawów może zależećod czasu i intensywno
ści narażenia na czynnik wywołujący - zimno.Mechanizm wywoływania zmian przezzimnonie jestpoznany[7].Amy- loidoza jako powikłanie przewlekłego stanu zapalnego rzadkowystępuje.
- MWS (Muckle-Wells syndrome, zespół Muckle-Wells’a) - występują epizody gorączki, czasem gorączka jest stała, poza tym bóle głowy, pokrzywka, ból i zapalenie stawów, stopniowa utrata słuchu (dotyczy 70%pacjentów). Powi kłaniem może być wtórna amyloidoza nerek (30% pacjentów). Pacjencimają zazwyczaj anemię, leukocytozę ze zwiększonym odsetkiem neutrofilów, nadpłytkowość, wzrost białek ostrej fazy zapalenia [8, 9].
- CINCA (chronię infantile neurologi- cal cutaneous articular, przewlekły niemowlęcy zespół neurologiczno- -skórno-stawowy) zwany także N0- MID (neonatal-onset multisystem in- flammatory disease) - kriopirynopatia o najcięższym przebiegu. Cechami charakterystycznymi są: często prze
wlekle podniesiona temperatura ciała, aseptyczne zapalenie opon mózgowo- -rdzeniowych, bóle głowy, padaczka, spastyczne napięciekończyn dolnych, opóźnienie rozwoju psycho-motorycz- nego, bóle i zapalenie stawów, po
krzywka, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie nerwu wzrokowego, rozwijająca się głuchota czuciowa- wcześniej niż w zespole MWS, poza tym niski wzrost, wydłużenie czaszki, siodełkowaty nos. Objawy zaczyna ją się w pierwszych tygodniach życia.
Nieleczona choroba prowadzi do amy- loidozyi uszkodzenia wielonarządowe- go [10].
Leczenie gorączek zależnych od krio- pirynyzwiązane jest z ich patogenezą- za
stosowanie znalazły inhibiotory receptora dla IL-1: canakinumab (ludzkie przeciw ciało monoklonalne przeciwko 11-10), rilo- nacept (białko fuzyjne składającesię z ze- wnątrzkomórkowej domeny receptora dla IL-1 i Fc lgG1), anakinra (rekombinowany ludzki analog receptora IL-1 Ra). Wszystkie leki hamują postęp choroby, normalizują temperaturę ciała, obniżają stężanie białek ostrej fazy i zapobiegają rozwojowi powi kłań narządowych [11, 12].
TRAPS - okresowa gorączka związana z defektem receptora dlaczynnika martwicy nowotworów, choroba spowodowana jest mutacją w genie kodującym białka rodziny receptorówTNF czynnika 1A- TNFRSF1A (tumor necrosis factor receptorsuperfamily member 1A). Prawidłowy receptor wiąże TNFa, po związaniu zewnątrzkomórko- wa domena uwalniania jest z powierzchni komórki,komórka niejest już wrażliwana działania kolejnych cząsteczek, a rozpusz czalna formareceptorawiąże TNF. Mutacja
wiąże się z obniżoną ekspresja receptora, zmniejszonym powinowactwem dla czą steczki TNF lub zredukowaną zdolności douwalnianiazpowierzchni komórek [13].
Zmiany te prowadzą do wzrostu stężenia TNFa w surowicy i efektów biologicznych (prozapalnych) tej cytokiny. Objawy cho
roby najczęściej pojawiają się w dzieciń
stwie, ale także u osób dorosłych ok. 50 roku życia. Klinicznie objawia się stanami gorączkowymi trwającymi od 3 do nawet 6 tygodni, pojawiającymi się 2-6 razy w roku.
Inne objawy to zapalenia stawów, bóle brzucha, mięśni, pokrzywka lub wysypka rumieniowo-grudkowa, zapalenia błon su rowiczych, zapalenie powięzi, zapalenie spojówek, błony naczyniowej przedniego odcinka oka [9,14]. W badaniach labora
toryjnych obserwujemy wzrost parame trów ostrej fazy zapalenia, leukocytozę, nadpłytkowość, wzrost stężenia IgA i IgD ( ale poniżej 100 lU/mL- wodróżnieniu od zespołu hiper IgD). Amyloidoza występu
je u ok. 10-25% pacjentów [14]. Brakjest skutecznego leczenia. Stosuje się NLPZ w lżejszych przypadkach oraz glikokor- tykosteroidy w dawce 20 mg/dobę. Leki przerywajągorączkę, ale niewpływająna częstośćwystępowania epizodów gorącz kowych. Istniejądoniesienia oskutecznym leczeniu etanerceptem, który redukował częstość epizodów gorączkowych, a przy regularnym stosowaniu co 3-4 tygodnie zapobiegał ich wystąpieniu, możliwa była także redukcja dawki glikokortykostero- idów. PonieważTNFa indukujetakże wy twarzanie innych cytokin zapalnych m.in.
IL-1, IL-6, skuteczne w leczeniu okazała siętakże blokada IL-6(tocilizumab) i IL-1 (anakinra) [15].
FMF- rodzinna gorączka śródziemno
morska spowodowana jest mutacją w ge
nie MEFV (Mediterranean FeVer gene), kodującym białko marenostrin-pyńn. Biał ko to występuje w komórkach linii mielo- idalnej (neutrofilach). Prawidłowe białko uczestniczy w hamowaniuzapalenia, nie
prawidłowe uczestniczyw aktywacji i pod trzymywaniu zapalenia poprzez wzrost IL-1 [16]. Choroba występuje najczęściej w krajach rejonu Morza Śródziemnego- głównie Turcja, Izrael, Armenia. Ujawnia się najczęściej przed 10 rokiem życia.
Objawy to napady gorączki trwające kilka dni, samoistnie ustępujące. Gorączce to
warzyszą bóle brzucha, bóle mięśni i sta wów, zapalenie błon surowiczych. Zmiany skórne to najczęściej zmiany rumieniowe na podudziach, rzadko występuje świąd.
W biopsji skory widoczne są nacieki neu- trofilowe. Napadywystępują z różna czę stotliwością, mogą być sprowokowane wysiłkiem fizycznym, stresem, wysoko- tłuszczowym posiłkiem, miesiączką [17].
Wleczeniustosuje się kolchicynę wdawce 1-2 mg/dobę. Powikłaniem jest amyloido za i przewlekłachoroba nerek. Kolchicyna skutecznie zapobiega napadom gorączki i przede wszystkim amyloidozie wtórnej [18] . U osób opornych na kolchicynę sku teczne jest podawanie tego leku w formie dożylnej, wrzadkich przypadkach choroby opornej stosowano anty-TNF i anakinrę [19] . Stosuje się kryteria diagnostyczne
582 M.Strach i J. Sulicka-Grodzicka
Tel- Hashomer, niejest wymagadiagnosty
ka genetyczna [16].
Zespół Schnitzlera- choroba ma cha
rakter nabyty.Charakteryzujesię epizoda mi gorączki, pokrzywki, w surowicy stwier
dza się białko monoklonalne w klasieIgM lub IgG oraz serologiczne parametryzapal ne.Inne objawyto bóle i zapalenie stawów, bóle kości, bóle mięśni, powiększenie wę
złówchłonnych. W biopsji skórystwierdza się nacieki neutrofilowe, złogi monoklonal- nego IgM. Choroba występuje najczęściej u osób dorosłych, często powyżej 50 roku życia. Uok. 15% osóbrozwijaj sięchoro
by limfoproliferacyjne - makroglobulinemia Waldenstróma, u pacjentów nie leczonych rozwija się amyloidoza [20]. W leczeniu stosuje się wiele leków (blokery recepto
ra histaminowego, glikokortykosteroidy, NLPZ i inne), skuteczna okazała się ana- kinra-blokerreceptora IL-1 [21, 22].
MKD (mevalonate kinase deficiency) - gorączka okresowa związana z hiper- gammaglobulinemią D, spowodowana mutacja w genie kodującym kinazę me- walonową (MVK). Enzym należy do szla
ku metabolicznego syntezy cholesterolu oraz ubichinonu, hemu. Mutacja prowadzi do zwiększeniem stężenia kwasu mewa- lonowego w surowicy, nadprodukcji pro- zapalnych izoprenoidów. W diagnostyce kluczową rolę odgrywa oznaczanie stę
żenia IgD w surowicy, które przekracza 100 lU/mL (występuje u 80% pacjentów), opisano kilka przypadków z prawidłowych stężeniem IgD. Poza tym obserwuje się wzrost stężenie IgA, wzrost leukocytozy, białek ostrej fazy zapalenia, cytokin proza- palnych IL-1,IL-6, IL-18 w trakciegorączki oraz kwasu mewalonowego [23]. Objawy kliniczne to epizody gorączki najczęściej rozpoczynające się w1 roku życia, gorącz ka trwa kilkadni, nawroty co 2-12 tygodni.
Poza tym występuje pokrzywka, wysypka grudkowo-plamista, bóle brzucha, wymioty, biegunka, limfadenopatia, hepato- i sple- nomegalia, afty błony śluzowej jamy ust
nej, innych błon śluzowych. W przypadku ciężkiego niedobory kinazy mewalonowej może dochodzić do opóźnienia rozwoju psycho- motorycznego, ataksji móżdżko
wej, padaczki. Napady gorączki mogą być indukowane przez infekcje, emocje, mie siączkę, zabieg chirurgiczny, szczepienie [23, 24]. Aktualnie niema skutecznego le czenia w MKD. Stosowano NLPZ,glikokor
tykosteroidy. Leki teskracają czas trwania gorączki ijej nasilenie. Stosowano także anakinrę, etanercept,kolchicynę,talidomid oraz inhibitory 3-hydroxy-3methylglutaryl CoA (HMG-CoA-simwastatyna), w cięż
kich przypadkach allogeniczny przeszczep komórek macierzystych [25].
Choroba Stilla u osób dorosłych cha rakteryzuje się gorączką powyżej 39"C trwającą ponad tydzień, bólemgardła, bó
lami i zapaleniem stawów oraz charakte rystycznąwysypką w kolorze łososiowym, która towarzyszy gorączce. Częstoobjawy występują wieczorem i ustępują do rana.
W badaniach obecna jest leukocytoza - głownie neutrofilowa, wysokie parametry zapalenia, wysokie stężenie ferrytynycał
kowitej i obniżenie ferrytyny glikozylowa-
nej. W leczeniu stosuje się NLPZ, glikokor- tykosterydy i blokery IL-1 i IL-6.
Podsumowując, choroby autozapalne to przewlekle, często ciężko przebiegają
ceschorzenia, które znacznie upośledzają jakość życia pacjentów, mogą prowadzić doistotnego upośledzenia funkcjonowania narządów i poważnych powikłań. Ich dia gnoza jest często opóźniona o wiele lat, a związane jesttoczęsto z brakiem wiedzy na temat tych schorzeń. W konkretnych jednostkach (np. FMF, CAPS), dla któ
rych dysponujemy skutecznym leczeniem- wczesna diagnoza i właściwa terapia po
zwoliłaby uwolnić pacjentów od objawów i ich następstw. Należy rozważyć diagno stykę zespołów autozapalnych u pacjen
tów z objawami gorączki, pokrzywki, do
datnim wywiadem rodzinnym oraz innymi istotnymobjawamiklinicznymi.
Przewlekła pokrzywka w przebiegu chorób układowych o podłożu autoim- munologicznym
Przewlekła pokrzywka (CU, chronic urticaria) może występować razemz cho robami układowymi, a niektóre z tych cho róbmają podłożeimmunologiczne. Należą do nich niedobory składowych dopełnia cza, krioglobulinemia (np. w przebiegu wirusowego zapalenia wątroby typu C, przewlekłej białaczki limfocytowej), choro
ba posurowicza, choroby układowe tkanki łącznej np.toczeńrumieniowaty układowy (SLE), reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), zapalenia naczyń, choroby tarczycy (nadczynność i niedoczynność). Niektóre choroby o podłożu autoimmunologicznym występują częściej u pacjentów z prze
wlekłą pokrzywką. Pierwsze doniesienia o związku CU zautoimmunizacją pochodzą z obserwacji zwiększonej częstości (15- 24%) występowania przeciwciał przeciwko tyreoperoksydazie(anty-TPO) i przeciwko tyreoglobulinie (anty-Tg) u chorych z CU i związku CU z chorobą Hashimoto[26, 27].
W dużym badaniu obserwacyjnym w gru
pie blisko13 000 pacjentów z CU częściej niż wgrupie bezCU występowały: choroby tarczycy (10%), reumatoidalne zapalenie stawów (RZS, 1, 9%), zespół Sjógrena, celiakia, cukrzyca typu 1 i toczeń rumie
niowaty układowy. Z wyjątkiem chorób tarczycy, pozostałe choroby występowały częściej jedynie u kobiet. 12, 5% pacjen
tów ze stwierdzoną jakąkolwiek dodatkową chorobą autoimmunizacyjną miało tylko 1 chorobę, 2,1% - 2 choroby (najczęściej były to niedoczynność tarczycy i RZS).
Rozpoznanie choroby autoimmunizacyj- nej przypadało raczej w okresie 10lat od pierwszych objawów pokrzywki niż przed jej wystąpieniem[28].
Pokrzywka może również, choć rzad
ko być pierwszym, nietypowym objawem układowej choroby autoimmunizacyjnej.
Opisywane są pojedyncze przypadki zmian skórnych o typie pokrzywki będą
cychdodatkowym objawem skórnym u pa
cjentów zzapaleniem skórno-mięśniowym [29], chorobą Stilla u dorosłych [30], czy objawemlimfocytowego zapalenia naczyń w przebiegu zapalenia wielomięśniowego [31]. Częstość występowania zmian skór
nych o typie CU u dorosłych pacjentów z SLE wynosi od 0-27, 5% [32]. Stwier
dzono obecność przeciwciał w klasie IgE u chorych z CU skierowanych przeciwko ds-DNA [33], natomiast u niektórych pa
cjentów z SLE obserwowano wyższy po
ziom IgE, którybył związanyz aktywnością choroby i toczniowym zapaleniem nerek [34].Powyższespostrzeżeniamogą wska zywać na rolę autoreaktywnych przeciwciał IgE w autoimmunizacji u pacjentówz CU i SLE. Nie potwierdzono jednoznacznie związku pomiędzy celiakią i CU [35,36].
U pacjentów z CU we wspominanym na wstępie badaniu Confino-Cohen iwsp.
stwierdzano częściej niż w grupie kontro lnej dodatni wynik przeciwciał przeciw- jądrowych (ANA) oraz czynnika reuma
toidalnego (RF) [28]. Z kolei Ryhal i wsp.
zaobserwowali jedynie częstszewystępo
wanieprzeciwciał anty-TPO i RF u pacjen
tów z CU w porównaniu dozdrowej grupy kontrolnej, częstość wielu innych przeciw ciał, w tym ANA, przeciwciałprzeciwko an
tygenom specyficznym (anty ds-DNA, an- ty-Ro/La) była porównywalna w badanych grupach[37].
Pokrzywkowezapalenie naczyń (z hy- pokomplementemią lub prawidłowym po
ziomem składowych dopełniacza) może być chorobą pierwotną, lub wtórną do in nych chorób układowych, np. SLE, RZS, zapalenia wątrobytypu B iC, krioglobuline- mii, gammapatii monoklonalnej. Pokrzyw
kowezapalenie naczyńjest jednostką cho robową odmienną od pokrzywki. Zmiany skórne najczęściejutrzymująsię dłużej niż 24-48godzin, czasemdo 3 dni, częściej są bolesne/piekące niż związane ze świądem skóry i mogą pozostawiać przebarwienia.
Znacznie rzadziej zmianyotypiepokrzyw
ki wprzebiegu zapalenia naczyń utrzymują się poniżej 24 godzin, jak w typowej po
krzywce. W jednym zbadań stwierdzono utrzymywanie się zmian skórnych powy żej 24 godzin jedynie u 57.4% pacjentów z pokrzywkowym zapaleniem naczyń, a ból zgłaszało jedynie 8, 6% chorych, na
tomiast co należy podkreślić, zmiany na
rządowe poza skórą były obecne aż u 81%
pacjentów [38]. Do kryteriów rozpoznania pokrzywkowego zapalenia naczyń z hy- pokomplementemią (HUVS, hypocomple- mentenemic urticarial vasculitic syndrome) należą: pokrzywka i/lub obrzęk naczynio- ruchowy trwające co najmniej 6 miesięcy i obniżony poziom składowych dopełniacza (kryteriaduże) orazkryteriamałe (leukocy- toklastyczne zapalenie naczyń skóry, ból lub zapalenie stawów, kłębkowe zapalenie nerek, zapalenie błony naczyniowej, ból brzucha, obecność przeciwciał anty-C1q ze zmniejszeniem stężenia składowej do
pełniacza C1q. Do postawienia rozpozna
nia konieczne są 2 duże kryteria oraz co najmniej 2 małe. W przypadku objawów klinicznych sugerującychzapalenie naczyń wskazane jest wykonanie biopsji skóry.
W obrazie histopatologicznym obserwuje się zmiany charakterystyczne dla zapale
nia naczyń, które cechują się obecnością martwicy włóknikowatej ścian naczyń, oko
ło I śródściennego nacieku składającego się głównie z neutrofili i fragmentów ich
jąderkomórkowych (leukocytoklazja) oraz naciek ściany drobnychnaczyń przez neu- trofile. W przypadkuwysokiego prawdopo
dobieństwa klinicznego zapalenia naczyń i ujemnegowyniku biopsji należypowtórzyć badanie histopatologiczne z użyciem im- munofluorescencji pośredniej (złogiimmu- noglobulin, składowych dopełniacza wokół naczyń i na granicy skórno-naskórkowej), optymalnie ze zmian pobranych w trakcie pierwszych 24 godzin od pojawienia się objawów. W razie potwierdzeniazapalenia naczyńnajczęściejwskazane jest leczenie immunosupresyjne, leki antyhistaminowe i przeciwzapalne mogą mieć pewne zna
czeniewzmniejszeniu nasilenia objawów, ale nie sąskutecznew monoterapii.
Natomiast termin pokrzywka związa
na z obecnością autoprzeciwciał oznacza obecność określonych przeciwciał u pa
cjenta z pokrzywką przewlekłą i uważana jest ona za podtyp pokrzywki przewlekłej idiopatycznej, aczkolwiek znaczenie etio logiczne, prognostyczne i terapeutyczne tych przeciwciał nie zostałojednoznacznie określone. W surowicy pacjentów z prze
wlekłą pokrzywką idiopatyczną stwierdza się obecność autoprzeciwciał anty-lgE (do 10%) i anty-FceRI w klasie IgG (do 60%).
Na podstawie tych obserwacji sugerowa no, że u części pacjentówz idiopatyczną CU dochodzi do autoimmunizacji induko wanej przez ww. przeciwciała, skierowane przeciwko bazofilom i mastocytom. W przy padku przeciwciał anty-FceRI do indukcji uwalniania histaminy dochodzi w wyniku bezpośredniego działania na podjednostkę areceptora IgE owysokim powinowactwie (FceRI), oraz aktywacji mastocytów [39], prawdopodobnie wmechanizmie zależnym od klasycznej aktywacji układu dopełniacza i generacji C5a,którypoza uwalnianiem hi staminy z mastocytówstymulujetakże che- motaksjęneutrofili, eozynofilii i monocytów [40]. Postuluje się takżerolę strukturalnych oraz funkcjonalnych zaburzeńmastocytów i bazofili powodującychzwiększonąodpo
wiedź na niespecyficzną stymulację (poli- klonalne anty-lgE) [41], oraz rolękomórek T(limfocyty pamięci CD4+ CD45RO+) [42], czysCD154, który jestligandem dla CD40 obecnego w surowicy pacjentów z autoim- munizacją i może aktywować mastocyty ileukocyty [43]. Porównując obraz badania histopatologicznego nacieków skóry w CU o podłożu autoimmunologicznym i idiopa tycznej CU stwierdza sięprzewagę granu- locytów oraz mniejsząaktywność tryptazy w pierwszym przypadku i podobny obraz pozostałych komórekwnacieku [44].
Diagnostyka
Należy podkreślić, że zgodnie z aktu alnymi wytycznymi diagnostyki i leczenia ostreji przewlekłej pokrzywki rozszerzone badania diagnostyczne jak: ANA (przeciw ciała przeciwjądrowe), RF (czynnik reu matoidalny), składowe dopełniacza, krio- globuliny czy biopsja skóry powinny być rozważane jedynie u wybranych chorych, u których pokrzywka nie odpowiada na standardowe leczenie i istnieją objawy kli
niczne sugerujące współistniejącą chorobę układową lub zapalenie naczyń. Nie po
winnyone stanowić rutynowo wykonywa
nego panelu badań wstępnych u pacjen
tów zCU. Podobnie rutynowe oznaczanie przeciwciał anty-TPO i anty-Tg u pacjen
tów zCU nie mazastosowania wpraktyce klinicznej [45]. Do badań mogących mieć potencjalne zastosowanie w diagnostyce idiopatycznejCU przy podejrzeniu tła auto- immunologicznego należą: test śródskórny z surowicą autologiczną (ASST, autolo
gous serum skin test) służący do oceny aktywacji komórek tucznych in vivo, testy aktywacji bazofili, oznaczanie przeciwciał przeciwko receptorom IgE lub fragmentowi Fc IgE oraz podjednostce areceptora IgE (FceRI). Pozytywny wynik ASST stwierdza się u 53% pacjentów z CU, ale nie jeston specyficzny, obserwowano także wyniki dodatnie u 20% pacjentów z niealergicz- ną astmą /nieżytem nosa iażu 56% osób zdrowych[46]. Obecność przeciwciał anty- FceRI stwierdza się u 30-50% pacjentów z CU [47]. Dostępne są komercyjne testy do ocenyobecnościw surowicy przeciwciał anty-lgE, anty-FceRIoraz anty-FceRII ba
zujące na testach aktywacji bazofili (CU in dex),aczkolwiekprzydatność klinicznatych testównie została wpełni udokumentowa na. Podobnie jak wprzypadku ASST,obec
ność przeciwciał anty-FceRI stwierdza się u osób zdrowych [48], apoziom przeciwciał nie koreluje z aktywnością i ciężkością CU.
Znaczenie kliniczne ASST w diagnostyce CU jest wniejasne, ponieważdodatni wy niknie identyfikuje jednoznacznie podgru
py pacjentów z pokrzywką z obecnością autoprzeciwciał, nie udowodnionodotych czas jednoznacznie związkupomiędzy do
datnim wynikiem ASST i skutecznością le czenia immunosupresyjnego w CU [49,50].
W związku z powyższym raczej nie zaleca sięjego rutynowego wykonywania. EAACI (European Academyof Allergy and Clinical Dermatology) w 2012 roku zaproponowała natomiast standard diagnostyczny autoim- munologicznej pokrzywki przewlekłej pole gający na uzyskaniu dodatniego wyniku te
stu uwalniania histaminyz bazofili lubtestu aktywacji bazofili oraz dodatniego wyniku ASST orazdodatniego wyniku(ELISA lub WB) specyficznych autoprzeciwciał IgG anty-FceRI i/lub anty-lgE[47].
Podsumowując, należy zaznaczyć, że w ponad 80%przypadków przewlekłej pokrzywki nie udaję się znaleźć czynnika etiologicznego [51]. Wykonywanie rutyno
wo rozszerzonych badań laboratoryjnych u pacjentów z CU nie prowadzido skutecz nej modyfikacji leczeniai nie przyczynia się do poprawy opieki nad pacjentem z CU.
Wgrupie ponad350 chorychzprzewlekłą pokrzywką i/lub obrzękiem naczyniorucho- wym, u których zlecono łącznie 1872 ba
dania, 17% wyników byłonieprawidłowych a jedynie 1, 6% nieprawidłowych wyników wymagało rozszerzonej diagnostyki, tylko jeden pacjent odniósł korzyści z modyfi
kacji leczenia wynikającej z nieprawidło
wego wyniku badania [52]. Oznaczanie przeciwciał przeciwjądrowych (ANA)
nie należy do
rutynowowykonywanegopanelu badań wstępnych u pacjentów z CU i wzwiązku z niską swoistością powinno być rozważane u pacjentów z przewlekłą
idiopatyczną pokrzywką i objawami suge rującymichorobęukładową tkanki łącznej.
Piśmiennictwo
1. Shinkai K, McCalmontTH, LeslieKS: Cryopyrin- -associated periodicsyndromes and autoinflam mation. Clin Exp Dermatol. 2008; 33: 1-9.
2. Petrili V,Dosert C,Muruve DA, Tschopp J: The inflamasome a danger sensing complex innateim munity. Curr OpinImmunol. 2007; 19: 615-622.
3. MarinonF, Burns K, TschoppJ: The inflammas- ome: A molecularplatfroem triggering activation of inflammatory caspases and processing of prolL-fJ.
MolecularCell. 2002; 10:417-426.
4. Lavieri R, Piccoli P, Carta S, Delfino L,Castel- lani P. et al: TLR costimulation causesoxidative stress with unbalance of proinflammatory and anti-inf lammatory cytokine production. J Immunol.
2014; 192:5373-5381.
5. Broekaert SMC, Bóer-Auer A, KerlK, Herrgott I, Schulz X. et al: Neutrophilic epitheliotropism is a histopathological clue toneutrophilic urticarial dermatosis. Am J Dermatopathol. 2016; 38:39-49.
6. Neittaanmaki H. Cold urticaria. Clinical findings in 220 patients. J Am Acad Dermatol.1985; 13: 636- 644.
7. Caso F, RiganteD,Vitale A,Lucherini OM, Costa L. et al:Monogenic autoinflammatorysyndromes:
state of theart on genetic,clinical,and therapeutic issues. Int J Rheumatol. 2013; 2013: 513782.
8. Watts RA, Nicholls A,Scott DG: The arthropathy of theMuckle-Wells syndrome.BrJ Rheumatol.
1994; 33:1184-1187.
9. Almeida de Jesus A, Goldbach-Mansky R: Mo nogenic autoinflammatory diseases: concept and clinical manifestations. ClinImmunol. 2013; 147:
155-174.
10. Prieur AM, Griscelli C, LampertF. et al: A chro nic, infantile, neurological,cutaneousand articular (Cl NCA) syndrome.A specificentity analysedin 30 patients. Scand J RheumatolSuppl. 1987; 66:57- 68.
11. Hoffman HM,Throne ML, AmarNJ, Sebai M, Kivitz AJ. et al: Efficacy and safety of rilonacept (interleukin-1 Trap) in patients with cryopyrin-asso- ciated periodic syndromes: resultsfrom two sequ
entialplacebo-controlled studies. Arhritis Rheum.
2008; 58:2443-2452.
12. Hoffman HM: Rilonacept for the treatment of cry opyrin-associated periodic syndromes (CAPS).
ExpertOpin Biol Ther. 2009; 9: 519-531.
13. Hull KM, Drewe E, Aksentijevich I, Singh HK, Wong K. etal:TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS): emerging concepts of an autoinflammatory disorder. Medicine (Baltimore).
2002;81:349-368.
14. Aguado-Gil L, Irarrazaval-Armendariz I,Pretel-
■Irazabal M: AdvancesIn thediagnosisand treat ment of tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome. Aetas Dermosifiliogr. 2013;
104:6176-22.
15. Vaitla PM, RadfordPM, Tighe PJ, Powell RJ, McDermottEM. et al: Role ofinterleukin-6 in a pa
tient with tumornecrosis factor receptor-associated periodic syndrome:assessment ofoutcomes follo wing treatment with the anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody tocilizumab. Arthritis Rheum.
2011; 63: 1151-1155.
16. LivnehA, LangevitzP,Zemer D, Zaks N, Kees S.
et al: Criteria for thediagnosis offamilial Mediterra
neanfever. Arthritis Rheum. 1997; 40:1879-1885.
17. Papin S, Cuenin S,Agostini L, MartinonF, Wer ner S.et al:The SPRY domain of Pyrin,mutated in familial Mediterranean fever patients, interacts with inflammasome components and inhibits pro- IL-1 betaprocessing.J. Cell DeathDiffer.2007; 14:
1457-1466.
584 M. Strach i J. Sulicka-Grodzicka
18. GoldfingerSE: Colchicine forfamilial Mediterra nean fever.N Engl J Med. 1972;287:1302.
19. Seyahi E,OzdoganH,Celik S, Ugurlu S, Yazici H: Treatment options in colchicine resistantfamilial Mediterranean fever patients:thalidomide and eta
nerceptas adjunctive agents.Clin Exp Rheumatol.
2006; 2:99-103.
20. Lipsker D: TheSchnitzler syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2010; 5: 38.
21. Simon A, AsliB, Braun-Falco M,DeKoningH, Fermand JP. et al:Schnitzler's syndrome: diagno sis, treatment, andfollow-up. Allergy. 2013; 68:
562-568.
22. Martinez-Taboada VM, Fontalba A, Blanco R, Fernandez-Luna JL: Successful treatment of refractory Schnitzler syndrome with anakinra:
comment on the article by Hawkins et al: Arthritis Rheum 2005; 52:2226-2227.
23. Hilst van der JC, BodarEJ, Barron KS. et al:
Long-termfollow-up, clinical features, andquality of life in a series of 103 patients with hyperimmu- noglobulinemia Dsyndrome. Medicine (Baltimore).
2008; 87:301-310.
24. van derBurgh R, TerHaarNM, Boes ML, Fren kel J: Mevalonate kinase deficiency,a metabolic autoinflammatory disease. Clin Immunol. 2013;
147: 197-206.
25. Kuijk LM, Beekman JM, Koster J,Waterham HR, Frenkel J. et al: HMG-CoA reductase inhi bition induces IL-1beta release through Rac1/
PI3K/PKB-dependentcaspase-1 activation. Blood.
2008; 112:3563-3573.
26. Leznoff A, Sussman GL: Syndrome of idiopathic chronicurticariaandangioedema with thyroid au
toimmunity: astudy of 90 patients.J Allergy Clin Immunol. 198; 84: 66-71.
27. Kikuchi Y, Fann T, KaplanAP:Antithyroid antibo
dies in chronic urticariaand angioedema. J Allergy Clin Immunol. 2003; 112:218.
28. Confino-Cohen R, Chodick G, Shalev V, Leshno M, Kimhi O, Goldberg A: Chronic urticaria and autoimmunity: associations found in a large po
pulation study. J Allergy Clin Immunol. 2012;129:
1307-1313.
29. Payne CM, Thomas RHL: Dermatomyositis with urticatedlesions. J R Soc Med. 1984; 77: 137-138.
30. CriadoRF, Criado PR,VasconcellosC, Szaju- bokJC, Michalany NS. et al:Urticaria as a cuta neous sign of adult-onsetStill's disease. JCutan Med Surg. 2006; 10:99-103.
31. Kao NL, ZeitzHJ: Urticarialskinlesionsandpoly myositis due to lymphocytic vasculitis.West J Med.
1995; 162:156-158.
32. Kolkhir P, Pogorelov D,Olisova O, Maurer M:
Comorbidityandpathogenic links of chronic spon
taneousurticaria and systemic lupus erythemato- sus-a systematic review.Clin Exp Allergy. 2016;
46: 275-287.
33. Hatada Y, KashiwakuraJ, Hayama K, Fujisawa D, Sasaki-Sakamoto T.et al: Significantly high levels of anti-dsDNA immunoglobulin Einseraand theability of dsDNAtoinduce the degranulation of basophils from chronic urticaria patients. Int Arch AllergyImmunol. 2013; 161 (Suppl. 2):154-158.
34. Wozniacka A, Sysa-Jedrzejowska A, Robak E, SamochockiZ,Zak-PrelichM:Allergic diseases, drug adverse reactions and total immunoglobulin E levels in lupus erythematosus patients. Mediators Inflamm. 2003; 12: 95-99.
35. Meneghetti R, Gerarduzzi T, Barbi E, Ventura A: Chronicurticaria andcoeliac disease.Arch Dis Child. 2004; 89:293.
36. CaminitiL, PassalacquaG,Magazzu G,Comisi F, VitaD.etal:Chronic urticaria and associated coeliac disease in children:acase-control study.
Pediatr AllergyImmunol. 2005; 16:428-432.
37. RyhalB,DeMeraRS, Shoenfeld Y, Peter JB, Gershwin ME: Are autoantibodiespresent in pa
tients with subacute and chronic urticaria? J Inves- tig AllergolClin Immunol. 2001;11: 16-20.
38. Tosoni C, Lodi-Rizzini F, Cinquini M, Pasolini G, VenturiniM.et al: A reassessment ofdiagnostic criteriaand treatmentof idiopathic urticarial vascu
litis: a retrospective study of 47 patients. Clin Exp Dermatol. 2009; 34:166-170.
39. Hide M, Francis DM, Grattan CE, Hakimi J, Kochan JP. et al: Autoantibodies against the high-affinity IgEreceptoras a causeof histamine releaseinchronic urticaria.N Engl JMed. 1993;
328: 1599-1604.
40. Kikuchi Y,Kaplan AP: Arole for C5a in augment
ing IgG-dependent histamine release from baso
philsin chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol.
2002; 109:114-118.
41. Luquin E, KaplanAP, FerrerM: Increased re sponsiveness of basophils of patients with chronic urticariatoserabuthypo-responsiveness to other stimuli. Clin Exp Allergy. 2005; 35:456-60.
42. Garmendia JV, Zabaleta M, Aldrey O, Rivera H, De Sanctis JB. et al: Immunophenotype charac
teristics of peripheral blood mononuclearleuko
cytes ofchronic idiopathic urticariapatients. Invest Clin. 2006; 47:361-369.
43. Garmendia JV, Zabaleta M, Blanca I, Bianco NE, DeSanctis JB:Total andbiologically active serum-soluble CD154 in patients with chronic idiopathic urticaria. Allergy Asthma Proc. 2004; 25:
121-125.
44. Sabroe RA,Poon E, Orchard GE, Lane D,Fran
cis DM. et al: Cutaneousinflammatory cell infil
trate in chronicidiopathicurticaria: comparison of patients with and without anti-FcepsilonRI oranti- IgE autoantibodies.J Allergy Clin Immunol.1999;
103:484-493.
45. Bernstein JA, Lang DM, Khan DA, Craig T, Drey
fus D. et al:The diagnosis and management of acuteand chronic urticaria: 2014 update. J Allergy ClinImmunol. 2014;133: 1270-1277.
46. Taskapan O, Kutlu A, Karabudak O: Evaluation ofautologousserum skin test resultsin patients withchronicidiopathicurticaria,allergic/non-aller- gic asthma or rhinitisand healthy people. ClinExp Dermatol. 2008; 33: 754-758.
47. Konstantinou GN, Asero R,Ferrer M, Knol EF, Maurer M.et al:EAACI taskforce position paper:
evidenceforautoimmune urticariaand proposal for defining diagnostic criteria. Allergy. 2013; 68: 27- 36.
48. EckmanJA, Hamilton RG, SainiSS:Independ
ent evaluationofacommercial testfor “autoim mune” urticaria in normal and chronic urticaria subjects. J Invest Dermatol. 2009; 129: 1584- 1586.
49. Loria MP, Dambra PP, D’Oronzio L, Nettis E, PannofinoA. etal: CyclosporinAin patients af
fected by chronic idiopathic urticaria: atherapeu
ticalternative. Immunopharmacoi Immunotoxicol.
2001;23:205-213.
50. Toubi E, Blant A,Kessel A, Golan TD: Low-dose cyclosporinA in the treatmentof severe chronic idi
opathic urticaria. Allergy 1997; 52:312-316.
51. Quaranta JH, Rohr AS, Rachelefsky GS, Siegel SC,KatzRM. et al: The naturalhistory and response to therapy of chronic urticaria and angioedema. AnnAllergy 1989; 62: 421- 424.
52. TarboxJA, Gutta RC, Radojicic C, Lang DM:
Utilityofroutinelaboratorytesting in management of chronic urticaria/angioedema. Ann Allergy Asth
maImmunol. 2011; 107:239-243.
