Endometriosis – therapy

(1)

E

En nd do om meettrriio ozza a –– lleecczzeen niiee

E

Ennddoom meettrriioossiiss – – tthheerraappyy

A

Alliiccjjaa BBeeddnnaarroowwsskkaa--FFlliissiiaakk,, MMaa³³ggoorrzzaattaa BBiiññkkoowwsskkaa,, RRoommuuaalldd DDêêbbsskkii

Leczenie endometriozy jest niejednokrotnie nieskuteczne, b¹dŸ po okresie spektakularnej poprawy dochodzi do nawrotu dolegliwoœci bólowych w miednicy ma³ej. Obecnie stosowane sposoby postêpowania obejmuj¹ leczenie chirurgiczne, leczenie farmakologiczne lub po-

³¹czenie obu tych metod. Szeroko rozpowszechnione jest wykonywanie laparoskopii diagno- styczno-leczniczej, zw³aszcza gdy kobieta pragnie zajœæ w ci¹¿ê. Leczenie chirurgiczne pozwala oceniæ precyzyjnie zaawansowanie endometriozy, usun¹æ jej ogniska oraz dostarcza niezbêdnego materia³u do weryfikacji histopatologicznej. Nie ma zgodnoœci co do korzyœci p³yn¹cych z pooperacyjnego uzupe³niaj¹cego leczenia farmakologicznego. W pierwszym roku po zabiegu operacyjnym szanse na zajœcie w ci¹¿ê s¹ najwiêksze. Nawrót endometriozy siêga 20% w ci¹gu 5 lat. W porównaniu z laparotomi¹ laparoskopia jest równie skuteczna, a zmniejsza koszty leczenia i skraca okres niezdolnoœci do pracy. Stosowanie niskodawkowej z³o¿onej tabletki antykoncepcyjnej w sposób ci¹g³y i niesteroidowych leków przeciwzapalnych zalecane jest jako leczenie I rzutu w przypadku nasilonych dolegliwoœci bólowych w miednicy ma³ej, po wnikliwej diagnostyce ró¿nicowej. Leczenie farmakologiczne endometriozy obejmuje podawanie danazolu, progestagenów lub analogów GnRH. Skutecznoœæ tych leków jest podobna, ró¿ni¹ siê one jednak istotnie cen¹ i nasileniem mo¿liwych objawów ubocznych. W badaniach klinicznych znajduj¹ siê liczne substancje immunomoduluj¹ce i przeciwzapalne, które w œwietle badañ mog¹cych wyjaœniæ etiopatogenezê endometriozy mog¹ w przysz³oœci zasadniczo zmieniæ model terapii. Rozwa¿ane jest równie¿ stosowanie inhibitorów aromatazy i preparatów SERM.

S³owa kluczowe: endometrioza, danazol, progestageny, aGnRH, laparoskopia

(Przegl¹d Menopauzalny 2004; 3: 11–15)

K

Klliinniikkaa PPoo³³oo¿¿nniiccttwwaa ii GGiinneekkoollooggiiii CCeennttrruumm MMeeddyycczznneeggoo KKsszzttaa³³cceenniiaa PPooddyypplloommoowweeggoo ww WWaarrsszzaawwiiee;;

k

kiieerroowwnniikk KKlliinniikkii:: pprrooff.. ddrr hhaabb.. RRoommuuaalldd DDêêbbsskkii Nie istnieje leczenie przyczynowe endometriozy.

Wszystkie dostêpne opcje terapeutyczne, czy to na dro- dze farmakologicznego st³umienia ognisk endometriozy, czy ich chirurgicznego usuniêcia, nie gwarantuj¹ ca³kowitego ust¹pienia objawów. W obu przypadkach obserwowane s¹ nawroty ju¿ po roku od zakoñczenia leczenia. Problemy z ocen¹ efektywnoœci leczenia wynikaj¹ m.in. z trudnoœci zmierzenia tak subiektywnego odczucia, jakim jest ból. Obserwacja zachowania siê ognisk endometrialnych jest równie¿ kontrowersyjna, poniewa¿ wiadomo, ¿e nie ma korelacji pomiêdzy licz- b¹ czy wielkoœci¹ implantów a objawami choroby.

Do chwili obecnej nie opublikowano ¿adnego pro- spektywnego, randomizowanego badania porównuj¹cego skutecznoœæ terapii chirurgicznej i farmakologicznej.

Wybór sposobu leczenia w pierwszej kolejnoœci zale¿y od planów prokreacyjnych pacjentki. Jeœli kobieta w najbli¿szym czasie planuje macierzyñstwo, wskaza- na jest laparoskopia i leczenie chirurgiczne, jako ¿e wszystkie stosowane w endometriozie leki uniemo¿liwiaj¹ zajœcie w ci¹¿ê. Wydaje siê tak¿e, ¿e leczenie chirurgiczne poprawia wyniki leczenia u kobiet z przewle- k³ym bólem w miednicy mniejszej i niep³odnoœci¹, choæ istniej¹ sprzeczne doniesienia co do skutecznoœci

(2)

takiego postêpowania w leczeniu samej niep³odnoœci.

Marcoux i wsp. na podstawie badania przeprowadzo- nego w grupie 341 kobiet z minimalnym lub ma³ym za- awansowaniem endometriozy stwierdzili wyraŸn¹ po- prawê wskaŸników p³odnoœci [1]. W analogicznym badaniu przeprowadzonym przez Gruppo Italiano per lo Studio dell’Endometriosi nie potwierdzono tych wyni- ków [2]. Leczenie chirurgiczne polecane jest tak¿e w przypadku torbieli endometrialnych jajnika i g³êbo- kiej endometriozy przegrody odbytniczo-pochwowej, jako ¿e te rodzaje zmian bardzo s³abo poddaj¹ siê leczeniu farmakologicznemu.

Laparoskopia s³u¿y potwierdzeniu rozpoznania endometriozy (ocena histopatologiczna wycinków) oraz usuniêciu zmian chorobowych. Najnowsze techniki umo¿liwiaj¹ takie powiêkszenie obrazu, ¿e mo¿na usu- n¹æ ogniska o œrednicy 180 µ. W sytuacji trudnoœci technicznych, wynikaj¹cych z rozleg³oœci zmian czy te¿

w¹tpliwoœci co do ich charakteru, uzasadnione jest wy- konanie laparotomii. Laparotomia pozwala na dok³adne badanie palpacyjne, w tym ocenê przestrzeni poza- otrzewnowej i œcian jelit. Ma³e zmiany mog¹ byæ wy- czuwalne, natomiast niejednokrotnie s¹ niewidoczne.

Podejmowane próby klasyfikacji zaawansowania endometriozy nie zosta³y dotychczas zakoñczone suk- cesem. Jednym z istotnych powodów jest subiekty- wizm operuj¹cego chirurga.

Jedynym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem, oceniaj¹cym efektywnoœæ terapii chirurgicznej w leczeniu bólu zwi¹zanego z endometrioz¹, jest praca Suttona i wsp. [3]. Pacjentki z chorob¹ w stopniu I–III podzielono na 2 grupy. W pierwszej za- stosowano typowe leczenie chirurgiczne (waporyzacjê laserow¹, usuwanie zrostów, przeciêcie nerwów krzy-

¿owo-macicznych), a w drugiej przeprowadzono jedynie laparoskopiê diagnostyczn¹. Po 6 mies. w I grupie poprawê zanotowano u 62,5% pacjentek, w drugiej jedynie u 22%. Niefortunne okaza³o siê objêcie obserwa- cj¹ tak¿e kobiet, u których wykonano przeciêcie ner- wów krzy¿owo-macicznych (laparoscopic uterosacral nerve ablation – LUNA), co utrudni³o rzeczywist¹ oce- nê skutecznoœci leczenia chirurgicznego. Po przepro- wadzeniu dodatkowego badania wykazano, ¿e dodanie tej procedury nie poprawia efektów leczenia [4]. Po- dobnie rzecz siê ma z neurektomi¹ przedkrzy¿ow¹, która dodatkowo mo¿e powodowaæ wiele dzia³añ ubocznych. Opieraj¹c siê na tych danych ustalono, ¿e nie ma uzasadnienia dla rutynowego stosowania tych dodatkowych zabiegów.

Istnieje wiele ró¿nych technik chirurgicznych, po- zwalaj¹cych zniszczyæ ogniska endometrialne. Czêœæ badaczy uwa¿a, ¿e korzystniejsze jest ich wycinanie, ni¿ koagulacja b¹dŸ ablacja laserowa [5]. Do tej pory jednak¿e nie przeprowadzono ¿adnych dobrze udoku- mentowanych prac porównawczych. Czêœæ badaczy

uwa¿a, ¿e przy pierwszej laparoskopii nale¿y znisz- czyæ tak wiele ognisk endometriozy [6], jak tylko to mo¿liwe, inni sk³aniaj¹ siê ku opcji ostro¿niejszego dzia³ania, szczególnie jeœli endometrioza wystêpuje w rejonie wielkich naczyñ, moczowodów lub jelit [7].

Wszyscy podkreœlaj¹ koniecznoœæ nastêpowego leczenia farmakologicznego, które opóŸnia nawrót dolegli- woœci bólowych.

Istotnym problemem pojawiaj¹cym siê przy okazji rozwa¿añ nad zakresem leczenia operacyjnego jest kwestia przemiany nowotworowej ognisk endometriozy. Czêstoœæ tego procesu oceniana jest na 0,7–1,0%

[8]. Mo¿e on dotyczyæ wszystkich lokalizacji, jednak-

¿e najczêœciej, bo a¿ w 80% wystêpuje w jajniku. Uwa-

¿a siê, ¿e 15–20% raków endometrioidalnych jajnika powsta³o na pod³o¿u wczeœniej istniej¹cej endometriozy [9]. Maj¹c to na uwadze zdecydowano, ¿e w przypadku torbieli endometrialnych pierwszeñstwo ma po- stêpowanie chirurgiczne oraz, ¿e zastosowane techniki powinny pozwoliæ na pobranie tkanki do badania histo- patologicznego.

Leczenie farmakologiczne oparte jest na za³o¿eniu,

¿e przebieg endometriozy zale¿ny jest od stanu hormo- nalnego organizmu. Ju¿ dawno temu zauwa¿ono, ¿e 2 stany fizjologiczne ³agodz¹ objawy choroby – s¹ to ci¹¿a i menopauza. Sztucznie wywo³ywana za pomoc¹ odpowiedniej terapii pseudoci¹¿a (progestageny, doustne tabletki antykoncepcyjne) lub pseudomenopauza (pochodne androgenów, analogi GnRH) sta³y siê na wiele lat podstaw¹ leczenia endometriozy. Bardzo skuteczne okaza³y siê te¿ niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAIDs), mimo ¿e bezpoœrednio nie wp³ywaj¹ one na ogniska endometriozy. Wybór sposobu leczenia uzale¿niony jest g³ównie od tolerancji pacjentki na wy- stêpuj¹ce dzia³ania uboczne oraz od kosztów terapii.

Stosowane od dawna doustne œrodki antykoncepcyjne s¹ dobrze tolerowane i niezbyt kosztowne. Empirycz- nie s¹ u¿ywane jako leczenie pierwszego rzutu. Opubli- kowano wiele prac dotycz¹cych ich stosowania w endometriozie, ale tylko jedna z nich jest prac¹ prospektyw- n¹ randomizowan¹ [10]. Porównywano w niej skutecz- noœæ stosowanej przez 6 mies. terapii niskodawkow¹ ta- bletk¹ antykoncepcyjn¹, podawan¹ cyklicznie i analogami GnRH u kobiet z laparoskopowo potwierdzon¹ endometrioz¹. Stwierdzono podobn¹ skutecznoœæ obu leków w zwalczaniu dyspareunii i bólu brzucha niezwi¹zanego z miesi¹czk¹. Dysmenorrhea nieco lepiej poddawa³a siê leczeniu analogami GnRH. Obecnie uwa¿a siê, ¿e szcze- gólnie skuteczny jest ci¹g³y sposób podawania niskodawkowej tabletki antykoncepcyjnej, co gwarantuje lep- sz¹ supresjê endometrium [11]. Niestety, u ponad 10%

kobiet wystêpuj¹ dzia³ania niepo¿¹dane, g³ównie pod postaci¹ nieregularnych krwawieñ.

Jeœli podczas 3-miesiêcznego stosowania w sposób ci¹g³y niskodawkowej tabletki antykoncepcyjnej oraz

(3)

niesteroidowych leków przeciwzapalnych nie uzyskuje siê poprawy, nale¿y pomyœleæ o bardziej agresywnym postêpowaniu.

Stosowanym od lat 70. i sprawdzonym lekarstwem jest danazol. Ten syntetyczny androgen hamuje owula- cjê, obni¿a stê¿enie estrogenów i powoduje atrofiê endometrium. Przeprowadzono kilka prospektywnych, randomizowanych, kontrolowanych placebo prób klinicznych, gdzie udowodniono jego skutecznoœæ w dawce 600 mg/dobê [12, 13]. Przez wiele lat by³ on z³otym standardem leczenia endometriozy. Niestety, stosowanie danazolu obarczone jest znacznymi dzia³aniami ubocz- nymi, wynikaj¹cymi g³ównie z jego androgennego dzia-

³ania [14]. S¹ to tr¹dzik, t³usta cera, przyrost masy cia³a, zatrzymywanie wody, hirsutyzm, uderzenia gor¹ca, ni- ski g³os, niekorzystne zmiany w profilu lipidowym. 40%

pacjentek ma nieregularne krwawienia, 20% doœwiad- cza zmiennoœci nastroju. Podkreœliæ te¿ nale¿y bez- wzglêdn¹ koniecznoœæ stosowania skutecznej antykon- cepcji barierowej, gdy¿ danazol jest teratogenem.

Równie skutecznymi, a znacznie tañszymi lekami s¹ progestageny. Najpowszechniej stosowany jest octan medroksyprogesteronu w dawce 50–100 mg/do- bê. Wywo³uje on atrofiê i pseudodoczesnow¹ przemia- nê endometrium. W dwóch prospektywnych, randomizowanych, kontrolowanych placebo próbach klinicznych 100 mg/dobê octanu medroksyprogesteronu by³o równie skuteczne, jak 600 mg/dobê danazolu, a dawa-

³o mniej objawów niepo¿¹danych [15, 16]. Inn¹ drog¹ podania octanu medroksyprogesteronu jest domiêœnio- wa forma depot, której skutecznoœæ w leczeniu endometriozy równie¿ zosta³a udowodniona [17]. Stosowa- nie wysokich dawek progestagenów wi¹¿e siê z liczny- mi dzia³aniami niepo¿¹danymi. Najczêstsze s¹ nieregularne krwawienia. Obserwuje siê tak¿e przyrost masy cia³a, zatrzymywanie wody, tkliwoœæ piersi, zmiany nastroju. Niedogodnoœci¹ zwi¹zan¹ ze stosowaniem formy depot jest d³ugi (6–9 mies.) okres powrotu do re- gularnych cykli miesiêcznych po zakoñczeniu terapii.

Przeprowadzono wiele badañ z ró¿nymi progestage- nami, z których jedne okaza³y siê nieskuteczne, np. dy- drogesteron, zaœ skutecznoœæ innych jest problematycz- na. Ciekawym pomys³em jest próba zastosowania wk³adki wewn¹trzmacicznej z lewonorgestrelem [18, 19]. Miejscowe wysokie stê¿enie progestagenu mia³oby byæ odpowiedzialne za wysok¹ skutecznoœæ leczenia i mniejsze dzia³ania niepo¿¹dane. Wydaje siê, ¿e wk³ad- ka z lewonorgestrelem mog³aby byæ skuteczna u kobiet z endometrioz¹ przegrody odbytniczo-pochwowej.

Analogi GnRH po pocz¹tkowym wyrzucie gonadotropin dramatycznie obni¿aj¹ stê¿enie estrogenów w organizmie kobiety, powoduj¹c stan farmakologicznej czynnoœciowej owariektomii. Podobnie jak danazol i wysokie dawki progestagenów, powoduj¹ znaczne zmniejszenie lub zanik miesi¹czek. Preparaty aGnRH ró¿ni¹ siê od siebie drog¹ podania (leuprolid – domiê-

œniowa, nafarelina – donosowa, goserelina – podskór- na), nie ró¿ni¹ siê skutecznoœci¹ dzia³ania. Efektyw- noœæ przeciwbólowego leczenia analogami GnRH zba- dano w dwóch randomizowanych, prospektywnych próbach kontrolowanych placebo [20, 21], gdzie wykazano znaczn¹ poprawê w grupie kobiet stosuj¹cych analogi. Wiele razy badano te preparaty w porównaniu z danazolem i nie wykazano istotnych ró¿nic w sku- tecznoœci leczenia. Ró¿nicê stanowi¹ za to objawy niepo¿¹dane, które jedynie w przypadku analogów mo¿na zniwelowaæ, nie przerywaj¹c terapii. Wynikaj¹ce z hipoestrogenizmu uderzenia gor¹ca, bezsennoœæ, su- choœæ w pochwie, bóle kostno-stawowe, dra¿liwoœæ, zaburzenia lipidowe, zmniejszenie masy kostnej poddaj¹ siê leczeniu substytucyjnemu. Uwa¿a siê, ¿e estro- geny maj¹ ró¿ny próg dzia³ania w ró¿nych tkankach.

Otó¿ taki próg dla uderzeñ gor¹ca i utraty masy kostnej jest ni¿szy ni¿ próg niezbêdny do stymulacji wzrostu tkanki endometrialnej. Dodanie ma³ych dawek estroge- nów mog³oby zapobiec dzia³aniom niepo¿¹danym, nie niweluj¹c leczniczego dzia³ania analogów. Przebadano wiele modeli takiej terapii. Wydaje siê, ¿e najskutecz- niejsze s¹ dwusk³adnikowe preparaty, stosowane w hormonalnym leczeniu zastêpczym z dodatkow¹ po- da¿¹ wapnia. W trakcie takiej terapii bardzo wa¿ne jest monitorowanie profilu lipidowego, jako ¿e zbyt du¿a dawka progestagenów w terapii substytucyjnej mo¿e nasilaæ niekorzystny wp³yw analogów.

Lekami niezarejestrowanymi do leczenia endometriozy, niemniej ju¿ od pewnego czasu z powodzeniem stosowanymi w leczeniu niep³odnoœci s¹ antagoniœci GnRH. Preparaty te równie¿ wywo³uj¹ hipoestroge- nizm, jednak¿e nie powoduj¹ pocz¹tkowego wyrzutu gonadotropin i zwi¹zanego z tym, a obserwowanego w wielu badaniach, nasilenia dolegliwoœci bólowych w 1. mies. leczenia analogami GnRH. Skutecznoœæ tych preparatów w leczeniu endometriozy potwierdzono u zwierz¹t. Niestety, nie opublikowano jeszcze wyników

¿adnych prób klinicznych, przeprowadzonych u kobiet.

Pocz¹tkowo niedogodnoœci¹ stosowania ww. prepara- tów by³a koniecznoœæ czêstego podawania podskórnego (obecnie w badaniach klinicznych s¹ preparaty doustne).

Wraz z rozwojem badañ nad patogenez¹ endometriozy pojawiaj¹ siê nowe pomys³y, dotycz¹ce ró¿nych sposobów leczenia. Najbardziej obiecuj¹ce s¹ próby zastosowania inhibitorów aromatazy oraz immunomodu- latorów. Wyniki badañ z tymi pierwszymi s¹ zachêcaj¹- ce, ale wydaje siê, ¿e inhibitory aromatazy znajd¹ g³ów- ne zastosowanie u kobiet po menopauzie. Jajniki u kobiety w wieku rozrodczym s¹ oporne na dzia³anie nawet selektywnych inhibitorów aromatazy III generacji (ana- strozol, letrozol). Obni¿enie stê¿enia E2powoduje bo- wiem wzrost wydzielania FSH i LH, co w konsekwen- cji prowadzi do wzrostu wytwarzania przez jajnik E₂ i androstendionu. Wœród czynników wp³ywaj¹cych na odpowiedŸ immunologiczn¹ badane s¹ m.in. interleuki-

(4)

na-12, interferon alfa, loxorybina, lewamizol, a tak¿e pentoksyfilina, której skutecznoœæ wykazano w próbach na zwierzêtach oraz w ma³ym badaniu u kobiet z nie- p³odnoœci¹ wywo³an¹ przez endometriozê [22–24].

Pentoksyfilina jest pierwszym lekiem przeciwzapal- nym, który nie tylko zmniejsza wytwarzanie cytokin, ale równie¿ os³abia ich dzia³anie zapalne, co prowadzi do regresji ektopowego endometrium, bez wywo³ywa- nia stanu hipoestrogenizmu. Pewne nadzieje budz¹ te¿

preparaty z grupy SERM, np. raloksyfen, którego supre- syjny wp³yw na endometrium jest intensywnie badany [8]. Jednak u kobiet przed menopauz¹ raloksyfen nie hamuje owulacji, zwiêksza stê¿enie estrogenów i wyka- zuje s³abe dzia³anie antyestrogenne w endometrium.

Podsumowuj¹c rozwa¿ania nad leczeniem endometriozy nale¿y stwierdziæ, i¿ dopóki nie bêdziemy znali odpowiedzi na pytanie, jak dochodzi do powstania tej choroby i czym ona tak naprawdê jest, nie bêdziemy dysponowali równie¿ odpowiednimi œrodkami do jej zwalczania. Leczenie objawowe wymaga jeszcze wielu badañ, szczególnie kwestia wyboru leczenia chirurgicznego czy farmakologicznego. Doœæ dobrze udokumen- towany jest sposób leczenia zachowawczego. Pracuj¹ca

w Stanach Zjednoczonych grupa ekspertów i lekarzy praktyków ustali³a algorytm postêpowania w przypadku leczenia zachowawczego. Podkreœla siê ogromne zna- czenie dobrze zebranego wywiadu lekarskiego i badania ginekologicznego, zw³aszcza wykonywanego w trakcie miesi¹czki. Jeœli nie stwierdza siê obecnoœci guza w miednicy mniejszej, a uzyskane dane wyraŸnie suge- ruj¹ mo¿liwoœæ istnienia endometriozy, nale¿y wdro¿yæ terapiê lekami pierwszego rzêdu, jakimi s¹ niesteroidowe leki przeciwzapalne i niskodawkowa tabletka anty- koncepcyjna, podawana w sposób ci¹g³y. Jeœli efekt przeciwbólowy nie zosta³ osi¹gniêty, nale¿y zastanowiæ siê nad laparoskopi¹ diagnostyczn¹ (ewentualnie jedno- czeœnie lecznicz¹), b¹dŸ lekami II rzutu, stosowanymi co najmniej przez 6 mies. Do dyspozycji mamy 3 rów- nie skuteczne, ale zró¿nicowane pod wzglêdem ceny i rodzaju dzia³añ niepo¿¹danych preparaty – danazol, progestageny i analogi GnRH. Jedynie w przypadku tych ostatnich mo¿na jednoczeœnie zastosowaæ terapiê substytucyjn¹ niweluj¹c¹ objawy uboczne terapii. Jeœli wybrana zosta³a opcja leczenia chirurgicznego, istotne jest zastosowanie nastêpowego podtrzymuj¹cego leczenia farmakologicznego przez co najmniej 6 mies.

Summary

Endometriosis is an unpredictable, aggressive and invasive disease. Frequently there is no correlation between the severity of endometriosis and chronic pelvic pain. In addition the measurement of the pain is difficult to estimate. There have been no published clinical trials that have compared directly surgical and medical therapy for chronic pelvic pain and endometriosis. The adhesive disease is best treated by surgery especially in cases of infertility.

Near contact laparoscopy may identify very small lesions, remove them and give histologi- cal confirmation which is a standard for research study. Following initial laparoscopy the use of medical treatment prior to final surgery is helpful. Postoperative use of hormones is controversial. Different surgical treatment must be individualized. In 0.7-1.0% endometriosis may undergo malignant transformation therefore the identification of suspected loci is ne- cessary. Medical therapy for dysmenorrhea and dyspareunia is successful but the recurren- ce rate is high. Hormonal therapy has to suppress the ovarian steroids and induce a hypo- estrogenic state. It includes combined oral contraceptives, progestogens, danazol and GnRH agonists. These various drugs are comparable in terms of efficacy, but different in costs and side effects. Among the novel potential candidate drugs immunomodulators and anti-infla- mmatory agents are under research in animal models. Other types of drugs (aromatase in- hibitors and SERM) are also currently tested.

Key words: endometriosis, danazol, progestins, aGnRH, laparoscopy

P

Piiœœmmiieennnniiccttwwoo

1. Marcoux S, Maheux R, Canadian Collaborative Group of Endometriosis. Laparoscopic surgery in infertile women with minima for mild endometriosis. N Engl J Med 1997; 337: 217-22.

2. Parazzini F. Ablation of lesions or no treatment in minimal-mild endometriosis in infertile women A randomized trial. Gruppo Italiano per lo Studio dell’ Endometriosi. Hum Reprod 1999; 14: 1332-4.

3. Sutton CJG, Ewen SP, Whitelaw N, et al. Prospective, randomized, double-blind, controlled trial of laser laparoscopy in the treatment of pelvic pain associated with minimal mild, and moderate endometriosis. Fertil Steril 1994; 62: 696-700.

4. Sutton C. A prospective, randomized, double-blind controlled trial of laparoscopic uterine nerve ablation in the treatment of pelvic pain associated with endometriosis. Gynaecol Endosc 2001; 10: 217-22.

(5)

5. Redwine DB. Should laser vaporization and electrocoagulation of endometriosis be banned? The 4^th World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology and Infertility. Berlin, Germany 24-27 April 2003.

6. Donnez J, Nisolle M, Karaman Y, et al. CO2laser laparoscopy in peritoneal endometriosis and in ovarian endometrial cyst. J Gynecol Surg 1989; 5: 361-66.

7. Martin DC, O’Conner DT. Surgical management of endometriosis-associated pain. Obstet Gynecol Clinic North Am 2003; 30: 151-62.

8. Vignali M. Endometriosis. Novel etiopathogenetic concepts and clinical prospectives. Fertil Steril 2002;

78: 733-9.

9. Batt RE, Wheeler JM. Endometriosis surgical considerations. In: HuntRB, editors. Atlas of female infertility surgery. St. Louis Mosby-Year Book; 1992. p. 405-21.

10. Vercellini P, Trespidi L, Colombo A, et al. A gonadotropin-releasing hormone agonist versus a low-dose oral contraceptive for pelvic pain associated with endometriosis. Fertil Steril 1993; 60: 75-9.

11. Vercellini P, De Giorgi O, Mosconi P, et al. Cyproterone acetate versus a continuous monophasic oral contraceptive in the treatment of recurrent pelvic pain after conservative surgery for symptomatic endometriosis. Fertil Steril 2002; 77: 52-61.

12. Telimaa S, Puolakka J, Ronnberg L, et al. Placebo-controlled comparison of danazol and high-dose medroxyprogesterone acetate in the treatment of endometriosis. Gynecol Endocrinol 1987; 1: 13-23.

13. Telimaa S, Ronnberg L, Kauppila A. Placebo-controlled comparison of danazol and high-dose medroxyprogesterone acetate in the treatment of endometriosis after conservative surgery. Gynecol Endocrinol 1987; 1: 363-71.

14. Mahutte NG. Medical management of endometriosis-associated pain. Obstet Gynecol Clin North Am 2003; 30: 130-50.

15. Stratton P. Location, color, size depth and volume may predict endometriosis in lesions resected at surgery.

Fertil Steril 1995; 65: 299-304.

16. Guerriero S, Ajossa S, Mais V, et al. The diagnosis of endometriomas using color Doppler energy imaging. Hum Reprod 1998; 13: 1691-5.

17. Vercellini P, De Giorgi O, Oldani S, et al. Depot medroxyprogesterone acetate versus an oral contraceptive combined with very-low-dose danazol for long-term treatment of pelvic pain associated with endometriosis. Am J Obstet Gynecol 1996; 175: 396-401.

18. Vercellini P, Aimi G, Panazza S, et al. A levonorgestrel-releasing intrauterine system for the treatment of dysmenorrhea associated with endometriosis a pilot study. Fertil Steril 1999; 72: 505-8.

19. Fedele L, Bianchi S, Zanconato G, et al. Use of a levonorgestrel-releasing intrauterine device in the treatment of rectovaginal endometriosis. Fertil Steril 2001; 75: 485-8.

20. Dlugi AM, Miller JD, Knittle J. Lupron depot (leuprolide acetate for depot suspension) in the treatment of endometriosis a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Lupron Study Group. Fertil Steril 1990; 54: 419-27.

21. Bergqvist A, Bergh T, Hogstrom L, et al. Effects of triptorelin versus placebo on the symptoms of endometriosis. Fertil Steril 1998; 69: 702-8.

22. Nothnick WB, Curry TE, Vernon MW. Immunomodulation of rat endometriotic implant growth and protein production. Am J Reprod Immunol 1994; 31: 151-62.

23. Steinleitner A, Lambert H, Suarez M, et al. Immunomodulation in the treatment of endometriosis- -associated subfertility use of pentoxifylline to reverse the inhibition of fertilization by surgically induced endometriosis in a rodent model. Fertil Steril 1991; 56: 975-9.

24. Balasch J, Creus M, Fabregues F, et al. Pentoxifylline versus placebo in the treatment of infertility associated with minimal or mild endometriosis a pilot randomized clinical trial. Hum Reprod 1997; 12:

2046-50.

A

Addrreess ddoo kkoorreessppoonnddeennccjjii

Klinika Po³o¿nictwa i Ginekologii Centrum Medycznego Kszta³cenia Podyplomowego ul. Czerniakowska 231 00-416 Warszawa