WSTÊP
Koœci nale¿¹ do organów, w których naj- czêœciej lokalizuj¹ siê przerzuty nowotworo- we, przy czym ogniska wtórne wystêpuj¹ znacznie czêœciej ni¿ pierwotne nowotwory koœci. Przerzuty nowotworowe do koœci naj- czêœciej wystêpuj¹ w przebiegu raka piersi, raka gruczo³u krokowego i raka p³uca (tab.
1.) [1]. Spoœród chorych, którzy zmarli z po- wodu choroby nowotworowej przerzuty do koœci stwierdzane s¹ u 30–85 proc. chorych w zale¿noœci od lokalizacji ogniska pierwot- nego (tab. 2.) [2]. Najczêstsz¹ lokalizacj¹ przerzutów do koœci jest krêgos³up (69 proc.), a nastêpnie koœci miednicy (49 proc.), koœæ udowa (25 proc.), koœci czaszki (20 proc.) i koœci koñczyny górnej (13 proc.) [1].
W ok. 70 proc. przypadków zmianom tym to- warzysz¹ dolegliwoœci bólowe wymagaj¹ce leczenia [3]. Patomechanizm bólu towarzy- sz¹cego przerzutom do koœci nie jest jedno- znacznie wyjaœniony, prawdopodobnie istot- n¹ rolê odgrywa aktywacja przez komórki gu- za makrofagów wydzielaj¹cych biochemiczne mediatory bólu o charakterze cytokin: prosta- glandyny PGE1 i PGE2 i serotoninê [4]. In- nym mechanizmem mog¹cym odgrywaæ pewn¹ rolê jest mechaniczne os³abienie ko- œci zwi¹zane z aktywacj¹ osteoklastów przez komórki guza [5]. Odrêbnym mechanizmem, wymagaj¹cym czêsto innego postêpowania terapeutycznego s¹ dolegliwoœci bólowe spo- wodowane uciskiem lub wtórnym naciekiem nerwów.
U ok. 10 proc. chorych z przerzutami do koœci dochodzi do z³amañ patologicz- nych. Najczêœciej wystêpuj¹ one w koœci udowej i ramieniowej oraz w krêgos³upie.
Spoœród ogó³u nowotworów, w przebiegu których dosz³o do z³amania patologiczne- go, ok. 50 proc. stanowi¹ raki piersi, 10 proc. – raki nerki, 8 proc. – raki p³uca i 5 proc. – raki tarczycy [6].
ROLA RADIOTERAPII
W paliatywnym leczeniu przerzutów do koœci stosuje siê radioterapiê, chemiotera- piê, hormonoterapiê, leki przeciwbólowe, dwufosfoniany oraz metody chirurgiczne (te ostatnie stosowane w celu stabilizacji z³a-
mañ patologicznych). G³ównym celem radio- terapii jest dzia³anie przeciwbólowe, jednak w niektórych przypadkach istotne jest tak¿e umo¿liwienie uwapnienia powsta³ego ubytku kostnego i przeciwdzia³anie z³amaniu pato- logicznemu. Radioterapia bywa równie¿ sto- sowana w uzupe³nieniu chirurgicznego ze- spolenia z³amania patologicznego. Paliatyw- ne napromienianie pozwala uzyskaæ zmniejszenie dolegliwoœci bólowych u ok. 80 proc. chorych, w tym ca³kowite ust¹pienie bólu u 50–60 proc. chorych. Efekt przeciw- bólowy pojawia siê ok. 2 tyg. po zakoñcze- niu leczenia i œrednio trwa 30 tyg. [7, 8, 9].
U ok. 30–40 proc. chorych po okresowej po- prawie wystêpuje nawrót dolegliwoœci bólo- wych w obrêbie uprzednio napromienianego ogniska [8, 10]. W takim przypadku powtór- na radioterapia jest nadal bardzo skuteczn¹ metod¹ leczenia i pozwala na uzyskanie ca³- kowitego lub czêœciowego ust¹pienia dole- gliwoœci u 60–75 proc. chorych [11, 12].
W wiêkszoœci prac nie stwierdzono ró¿- nic w skutecznoœci radioterapii w zale¿no- œci od rodzaju nowotworu, jednak wyniki du¿ego badania randomizowanego prze- prowadzonego przez Radiation Therapy Working Group (RTOG) wskazuj¹, ¿e naj- lepsze efekty osi¹ga siê u chorych na ra- ka piersi i raka gruczo³u krokowego [8].
W paliatywnym napromienianiu bolesnych przerzutów do koœci najczêœciej wykorzysty- wane s¹ aparaty rentgenowskie, bomba ko- baltowa oraz fotony przyspieszaczy o niskiej energii. W wiêkszoœci przypadków stosuje siê najprostsz¹ technikê jednopolow¹, przy czym dawkê nale¿y okreœliæ na g³êbokoœci, na jakiej znajduje siê napromieniana koœæ.
Stosowane s¹ ró¿ne schematy napro- mieniania, np. 30 Gy w 10 frakcjach, 24 Gy w 6 frakcjach, 20 Gy w 5 frakcjach lub 6-8 Gy w 1 frakcji.
Napromienianie z zastosowaniem jednej frakcji jest nie tylko bardzo dogodne dla chorego, ale równie¿ tañsze. Z tego powo- du ocena skutecznoœci takiego leczenia by-
³a w ostatnich latach tematem wielu badañ klinicznych. W przeprowadzonych dotych- czas badaniach randomizowanych skutecz- noœæ przeciwbólowa napromieniania poje- Przerzuty do koœci wystêpuj¹ u ok. 80
proc. chorych w koñcowej fazie cho- roby nowotworowej, a w 70 proc. przy- padków zmianom tym towarzysz¹ do- legliwoœci bólowe wymagaj¹ce lecze- nia. Rola radioterapii polega przede wszystkim na zwalczaniu dolegliwoœci bólowych, a w niektórych przypadkach jest stosowana w celu uwapnienia zmian osteolitycznych. Radioterapia pozwala na zmniejszenie dolegliwoœci bólowych u ok. 80 proc. chorych i jej skutecznoœæ jest podobna w ró¿nych nowotworach. Efekt przeciwbólowy po- jawia siê œrednio 2 tyg. po zakoñcze- niu leczenia i trwa ok. 30 tyg. Badania randomizowane porównuj¹ce napro- mienianie z zastosowaniem konwen- cjonalnego frakcjonowania i napromie- nianie pojedyncz¹ dawk¹ 8 Gy wska- zuj¹ na podobn¹ skutecznoœæ przeciwbólow¹ obu metod. Napromie- nie ma tak¿e zastosowanie w przypad- ku zespo³u ucisku rdzenia krêgowego oraz w uzupe³nieniu zespolenia chirur- gicznego. Radioterapia odgrywa pod- stawow¹ rolê w paliatywnym leczeniu bolesnych przerzutów do koœci, a jed- norazowa dawka 8 Gy mo¿e byæ zale- cana u wszystkich chorych z niepowi- k³anymi przerzutami do koœci.
S³owa kluczowe: przerzuty do koœci, radioterapia.
Bone is the most common site of can- cer dissemination and 80% of patients in terminal phase of cancer have bone metastases. Seventy percent of patients with bone lesions present with pain re- quiring therapy. Radiotherapy plays major role in the treatment of painful bo- ne metastases. Another goal of irradia- tion may be recalcification of osteolytic lesions. Radiotherapy provides effecti- ve palliation in around 80% of patients.
The average time to the occurrence of pain relief is two weeks and the mean duration of analgesic effect is around 30 weeks. Randomized studies com- paring single dose of 8 Gy versus frac- tionated regimes in radiotherapy of pa- inful bone metastases showed no dif- ferences in efficacy between these two approaches. Irradiation may be indica- ted in case of spinal cord compression or may be used as an adjunct to surgi- cal bone stabilization. Radiotherapy is an essential component of palliative management of bone metastases, and a single dose of 8 Gy is sufficient in the majority of patients.
Key worlds: bone metastases, radio- therapy.
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000011)) vvooll.. 55;; 55 ((118822––118844))
Rola radioterapii
w leczeniu przerzutów do koœci
Radiotherapy in the treatment of bone metastases
Andrzej Badzio
Katedra i Klinika Onkologii i Radioterapii Akademii Medycznej w Gdañsku
dyncz¹ dawk¹ 8 Gy nie ró¿ni³a siê od sku- tecznoœci tradycyjnego napromieniania me- tod¹ frakcjonowania dawki. Zarówno odse- tek chorych, u których uzyskano czêœciowe lub ca³kowite ust¹pienie dolegliwoœci, czas do uzyskania poprawy, jak i czas do nawro- tu dolegliwoœci by³ w porównywanych gru- pach podobny [7, 13, 14, 15]. W dwóch badaniach w grupie leczonej pojedyncz¹ dawk¹ 8 Gy stwierdzono znamiennie wy¿- szy odsetek chorych, u których zastosowa- no powtórne napromienianie [7, 14]. Nie by-
³o to jednak spowodowane czêstszym wy- stêpowaniem nawrotów dolegliwoœci bólowych ani krótszym czasem utrzymywa- nia siê poprawy. Prawdopodobnie ró¿nica ta wynika³a jedynie z wiêkszej sk³onnoœci le- karzy to stosowania powtórnego napromie- nia u tych chorych, którzy otrzymali uprzed- nio ni¿sz¹ dawkê. Pomimo tych wyników, w wielu krajach standardem nadal pozosta- je frakcjonowane napromienianie dawk¹ 20–30 Gy, co jest wynikiem przyzwyczajeñ radioterapeutów, a tak¿e anachronicznych zasad refundacji kosztów leczenia [16].
W 1985 r. opublikowano powtórn¹ ana- lizê badania przeprowadzonego przez RTOG, w którym porównywano efekt prze- ciwbólowy leczenia piêcioma ró¿nymi sche- matami frakcjonowanej radioterapii [17].
W przeciwieñstwie do wczeœniej opubliko- wanych wyników [8] analiza ta wykaza³a za- le¿noœæ pomiêdzy zastosowan¹ dawk¹ a efektem przeciwbólowym. Doniesienie to wywo³a³o dyskusjê, w której sugerowano ce- lowoœæ stosowania w przypadku bolesnych przerzutów do koœci frakcjonowanego na- promienia w dawce 20–30 Gy [9, 18].
Z drugiej strony stwierdzano, ¿e praca ta ma istotne wady metodyczne i interpreta- cyjne, a autor ponownej analizy badania RTOG nie dysponowa³ danymi Ÿród³owymi [19]. Ostateczne rozstrzygniêcie przynios¹ prawdopodobnie wyniki nieopublikowanej jeszcze metaanalizy (Bentzen i wsp., donie- sienie ustne), które we wstêpnej ocenie wskazuj¹, ¿e napromienianie jedn¹ frakcj¹ jest równie skuteczne jak stosowanie trady- cyjnych, frakcjonowanych schematów [20].
W kilku badaniach randomizowanych oce- niano równie¿ skutecznoœæ przeciwbólow¹ na- promieniania dawk¹ ni¿sz¹ ni¿ 8 Gy. Wyka- za³y one, ¿e odsetek odpowiedzi uzyskiwa- nych pod wp³ywem dawki 6 Gy by³ zbli¿ony od uzyskiwanych po dawce 8 Gy [21], nato- miast dawka 4 Gy by³a mniej skuteczna [12].
Brak zale¿noœci dawka-efekt oraz podob- na skutecznoœæ radioterapii w ró¿nych nowo- tworach sugeruje, ¿e zniszczenie komórek guza nie jest warunkiem uzyskania efektu przeciwbólowego. Prawdopodobnie zmniej- szenie dolegliwoœci bólowych zwi¹zane jest ze zniszczeniem promieniowra¿liwych makro- fagów wydzielaj¹cych cytokiny oraz osteokla- stów. Zwi¹zek aktywnoœci osteoklastów ze skutecznoœci¹ paliatywnej radioterapii zosta³
potwierdzony w badaniach poziomu marke- rów resorpcji kostnej [22]. Wœród chorych, u których uzyskano dobry efekt paliatywny, poziom tych markerów pozostawa³ stabilny, natomiast u pozosta³ych podnosi³ siê.
W przypadku pojedynczych zmian przerzu- towych u dobrze rokuj¹cych chorych, celem leczenia napromienianiem, poza zmniejsze- niem dolegliwoœci bólowych, mo¿e byæ tak¿e uwapnienie ubytku kostnego i przeciwdzia³a- nie z³amaniu patologicznemu. W takim przy- padku nale¿y rozwa¿yæ napromienianie wy¿- sz¹ dawk¹, daj¹c¹ szansê na zniszczenie ko- mórek guza [23]. Ze wzglêdu na wzglêdnie d³ugi œredni czas prze¿ycia i du¿e ryzyko wy- st¹pienia z³amania patologicznego, leczenie takie mo¿e byæ szczególnie wskazane u wy- branych chorych na raka piersi.
W przypadku dolegliwoœci spowodowanych mnogimi zmianami przerzutowymi mo¿na roz- wa¿yæ napromienianie po³owy cia³a jednora- zow¹ dawk¹ 6 lub 8 Gy. W takiej sytuacji jed- nak lepszym rozwi¹zaniem jest leczenie stron- tem-89, które przy podobnej skutecznoœci pozwala uzyskaæ znacznie trwalszy efekt [24].
Odrêbny problem kliniczny stanowi zespó³ ostrego ucisku rdzenia krêgowego, spowodo- wany najczêœciej naciekiem przestrzeni oko-
³ooponowej rdzenia krêgowego przez zmianê przerzutow¹ w krêgach. W przypadku, kiedy nie jest mo¿liwa interwencja chirurgiczna, bez- zw³ocznie wdro¿ona radioterapia mo¿e zapo- biec uszkodzeniu rdzenia. Zalecany schemat napromieniania w takim przypadku to 30 Gy w 10 frakcjach w skojarzeniu z farmakologicz- nym leczeniem przeciwobrzêkowym.
Podsumowuj¹c, paliatywna radioterapia stanowi podstawow¹ metodê leczenia prze- rzutów do koœci pozwalaj¹c¹ zmniejszyæ do-
legliwoœci bólowe u wiêkszoœci chorych. Jed- norazowa dawka 8 Gy wydaje siê równie skuteczna, jak schematy frakcjonowane i po- winna byæ stosowana rutynowo u chorych z niepowik³anymi bolesnymi przerzutami.
W przypadku chorych o dobrym rokowaniu mo¿na rozwa¿yæ zastosowanie wy¿szej daw- ki z zastosowaniem metody frakcjonowanej.
PIŒMIENNICTWO
1. Tubiana-Hulin M. Incidence, prevalence and distri- bution of bone metastases. Bone 1991; 12: 9-10.
2. Galasko C. Incidence and distribution of skeletal metastases. Clin Orthop 1986; 210: 14-22.
3. Body JJ. Metastatic bone disease: Clinical and therapeutic aspects. Bone 1992; 13: 557-62.
4. Bennet A. The role of biochemical mediators in peripheral nociception and bone pain. Cancer Su- rvey 1998; 7: 55-67.
5. Hipp JA, Katz G, Hayes WC. Local deminerali- zation as a model for bone strength reduction in ly- tic transcortical metastatic lesions. Invest Radiol 1991; 26: 934-41.
6. Higinbotham NL, Marcove RC. The manage- ment of pathological fractures. J Trauma 1965;
5: 792-8.
7. Bone Pain Working Party: 8 Gy single fraction ra- diotherapy for the treatment of metastatic skeletal pain: randomized comparison with a multifraction schedule over 12 months of patient follow-up. Ra- diother Oncol 1999; 52: 111-21.
8. Tong D, Gillick L. The palliation of symptomatic osseous metastases. Final results of the Radia- tion Therapy Oncology Group study. Cancer 1982; 50: 893-9.
9. Ratanatharathorn V, Powers WE, Moss WT, Perez CA. Bone metastasis: review and critical analysis of random allocation trials of local field treatment. Int J Radiation Oncology Biol Phys 1999; 44: 1-18.
10. Gilbert HA, Kagan HR. Evaluation of radiation therapy for bone metastases: Pain relief and quali- ty of life. AJR 1977; 129: 1095-6.
11. Mithal NP, Needham PR, Hoskin PJ. Re-treatment with radiotherapy for painful bone metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 29: 1011-14.
12. Jeremic B, Shibamoto Y, Igrutinovic I. Single 4 Gy re-irradiation for painful bone metastasis fol- Tab. 1. Czêstoœæ wystêpowania przerzutów do koœci w zale¿noœci od lokalizacji ogniska pierwotnego, wg Tubiana-Hulin [1]
O
Oggnniisskkoo ppiieerrwwoottnnee CCzzêêssttooœœææ wwyyssttêêppoowwaanniiaa ((pprroocc..))
pierœ 17
gruczo³ krokowy 16
prze³yk 6
p³uco 5
pêcherz moczowy 5
odbytnica 4
Tab. 2. Czêstoœæ wystêpowania przerzutów do koœci u chorych zmar³ych z powodu nowotworu, w zale¿noœci od lokalizacji ogniska pierwotnego, wg Galasko [2]
O
Oggnniisskkoo ppiieerrwwoottnnee CCzzêêssttooœœææ wwyyssttêêppoowwaanniiaa ((pprroocc..))
pierœ 47–85
gruczo³ krokowy 54–85
tarczyca 28–60
nerka 33–40
p³uco 32–40
prze³yk 5–7
Rola radioterapii w leczeniu przerzutów do koœci
183
Wspó³czesna Onkologia
184
lowing single fraction radiotherapy. Radiother On- col 1999; 52: 52: 123-7.
13. Jassem J, Jereczek-Fossa B, Senkus-Konefka E, Badzio A, Kobierska A. 20 Gy in five fractions vs 8 Gy in one fraction in palliative radiotherapy of bone metastases. A randomised study. Compre- hensive Cancer Care „Focus on cancer pain”
May 28-31, 1997; Limassol Cyprus.
14. Steenland E, Leer J. The effect of a single fraction compared to multiple fractions on painful bone me- tastases: a global analysis of the Dutch Bone Meta- stasis Study. Radiother Oncol 1999; 52: 101-9.
15. Nielsen OS, Bentzen SM. Randomized trial of single dose versus fractionated palliative radiothe- rapy of bone metastases. Radiother Oncol 1998;
42: 161-7.
16. Lievens Y, Kesteloot K, Rijnders A, Kutcher G, Van den Bogaert W. Differences in palliative radio- therapy for bone metastases within Western Europe- an countries. Radiother Oncol 2000; 56: 279-81.
17. Blitzer HB. Reanalysis of the RTOG study of the palliation of symptomatic osseous metastases.
Cancer 1985; 55: 1468-72.
18. Ratanatharathorn V, Powers WE, Moss WT, Pe- rez CA. In response to dr. Bentzen et al. Int J Ra- diation Oncology Biol Phys 2000; 3: 683-4.
19. Bentzen SM, Hoskin P, Roos D, Nielsen OS.
Fractionated radiotherapy for metastatic bone pa- in: evidence-based medicene or...? It J Radiation Oncology Biol Phys 2000; 3: 681-2.
20. Hoskin PJ, Yarnold JR, Roos DR, Bentzen S.
Radiotherapy for bone metastases. Clinical Onco- logy 2001; 13: 88-90.
21. Jeremic B, Shibamoto Y, Acinovic LJ. A rando- mised trial of three single-dose radiation therapy regimens in the treatment of metastatic bone pain.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42: 161-7.
22. Hoskin PJ, Stratford MRL, Folkes, Regan J, Yar- nold JR. Effect of local radiotherapy for bone pain on urinary markers of osteoclast activity. Lancet 2000; 355: 1428-9.
23. Koswig S, Budach V. Reminalization and pain relief in bone matastases after different radiotherapy frac- tions (10 times 3 Gy vs. 1 time 8 Gy). A prospective study. Strahlenther Oncol 1999; 175: 500-8.
24. Quilty PM, Kirk D, Bolger JJ, Dearnaley DP, Le- wington VJ, Mason MD, Reed NSE Russell JM, et al. A comparison of the palliative effects of strontium-89 and external beam radiotherapy in metastatic prostate cancer. Radiother Oncol 1994; 31: 33-40.
ADRES DO KORESPONDENCJI dr n. med. AAnnddrrzzeejj BBaaddzziioo
Katedra i Klinika Onkologii i Radioterapii Akademia Medyczna
ul. Dêbinki 7 80-211Gdañsk
