WPROWADZENIE
W ostatnich dekadach notuje siê postêp we wczesnym rozpo- znawaniu raka piersi, zwi¹zany przede wszystkim z rozpowszech- nieniem badañ przesiewowych oraz wzrostem œwiadomoœci spo-
³eczeñstwa w dziedzinie onkologii.
Mimo to w Europie ok. 10–30 proc. raków piersi wykrywa siê w stopniu okreœlanym jako miej- scowo zaawansowany [1, 2].
W krajach wysoko rozwiniêtych odsetek ten jest nieco ni¿szy (np.
w Wielkiej Brytanii 15 proc.), na- tomiast w Polsce wg danych po- chodz¹cych z Centralnego Reje- stru Nowotworów Z³oœliwych, oce- nia siê go na ok. 20–25 proc. [3].
Oznacza to, ¿e w naszym kraju u ponad 2 tys. chorych rocznie nowotwór jest rozpoznawany w stadium miejscowego zaawan- sowania. Terminem miejscowo za- awansowany rak piersi obejmuje siê niejednorodn¹ grupê nowotwo- rów, do której zaliczane s¹ zarów- no wzglêdnie wolno rosn¹ce guzy, osi¹gaj¹ce znaczne rozmiary
w momencie rozpoznania, jak i nie- wielkie guzy piersi z masywnymi przerzutami do regionalnych wêz³ów ch³onnych. Wiêkszoœæ autorów po- jêciem tym okreœla chore w III stop- niu klinicznego zaawansowania wg kryteriów American Joint Committee on Cancer (AJCC) [4]. Stopieñ IIIA obejmuje cechê T3 (guz o œredni- cy ponad 5 cm) lub cechê N2 (pa- chowe wêz³y ch³onne zawieraj¹ce przerzuty, nieruchome wzglêdem siebie lub otaczaj¹cych tkanek).
Stopieñ IIIB obejmuje guzy z cech¹ T4 (naciekanie œciany klatki piersio- wej lub skóry) i dowoln¹ cech¹ N lub guzy z dowoln¹ cech¹ T oraz cech¹ N3 (przerzuty do wêz³ów ch³onnych zamostkowych po stro- nie zajêtej piersi). O ile w grupie IIIA niektóre guzy potencjalnie kwa- lifikuj¹ siê do leczenia operacyjne- go, chore w stopniu IIIB leczone s¹ niemal wy³¹cznie metodami zacho- wawczymi. Klasyczne kryteria miej- scowo zaawansowanego raka pier- si nie obejmuj¹ chorych z przerzu- tami do nadobojczykowych i podobojczykowych wêz³ów ch³on- nych po stronie zmiany (cecha W ostatnich dekadach notuje siê
postêp we wczesnym rozpoznawa- niu raka piersi, zwi¹zany przede wszystkim z rozpowszechnieniem badañ przesiewowych oraz wzro- stem œwiadomoœci spo³eczeñstwa.
Mimo to w Europie ok. 10–30 proc.
raków piersi wykrywa siê w stopniu okreœlanym jako miejscowo za- awansowany. Postêpowanie w miej- scowo zaawansowanym raku pier- si ulega³o zmianie w ci¹gu ostatnie- go stulecia. Na pocz¹tku XX w.
niemal u wszystkich chorych na ra- ka piersi leczeniem z wyboru by³a radykalna amputacja. Niezadowa- laj¹ce wyniki leczenia chirurgiczne- go chorych na miejscowo zaawan- sowanego raka piersi stanowi³y uza- sadnienie dla podjêcia prób radioterapii. Liczne dane wskazuj¹,
¿e u wielu chorych w stadium miej- scowego zaawansowania ju¿ w mo- mencie rozpoznania obecne s¹ subkliniczne ogniska przerzutowe.
Obserwacja ta stanowi³a uzasadnie- nie do podjêcia w tej grupie cho- rych prób leczenia systemowego:
chemioterapii i hormonoterapii w skojarzeniu z metodami miejsco- wymi. W efekcie obecnie leczenie miejscowo zaawansowanego raka piersi rozpoczyna siê najczêœciej od podania kilku cykli chemioterapii lub – u osób w starszym wieku – od hormonoterapii. Najczêœciej stoso- wanym preparatem hormonalnym u chorych na raka piersi jest lek an- tyestrogenowy – tamoksyfen.
W ostatniej dekadzie nast¹pi³ znacz- ny postêp w badaniach klinicznych nad nowymi, dzia³aj¹cymi wybiór- czo, niesteroidowymi inhibitorami aromatazy III generacji. Preparaty te s¹ bardziej skuteczne od wczeœniej stosowanych leków, towarzyszy im tak¿e znacznie mniej objawów nie- po¿¹danych. Wyniki opublikowa- nych doniesieñ sugeruj¹, ¿e inhibi- tory aromatazy mog¹ siê okazaæ bardziej skuteczne od tamoksyfenu w pierwszorazowym leczeniu cho- rych na rozsianego i miejscowo za- awansowanego raka. W ostatnim okresie wykazano równie¿ znaczn¹ aktywnoœæ leków z grupy wybiór-
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000022)) vvooll.. 66;; 1100 ((667766––668855))
Rola hormonoterapii indukcyjnej u chorych na miejscowo
zaawansowanego raka piersi – szanse dla leków
nowej generacji?
The role of neoadjuvant hormonotherapy in patients with locally advanced breast cancer – is that a chance for agents of new generation?
Wojciech Rogowski, Marzena We³nicka-Jaœkiewicz
Klinika Onkologii i Radioterapii, Akademia Medyczna w Gdañsku
M1). Mimo to wielu autorów zali- cza je do opisywanej grupy, po- niewa¿ rokowanie oraz stosowane metody leczenia s¹ u nich podob- ne, jak w stopniu IIIB.
Postêpowanie w miejscowo za- awansowanym raku piersi ulega³o zmianie w ci¹gu ostatniego stule- cia. Na pocz¹tku XX w. niemal u wszystkich chorych na raka piersi leczeniem z wyboru by³a ra- dykalna amputacja, opisana przez Halsteda w roku 1895 [5]. Meto- dê tê stosowano tak¿e u chorych w stadium miejscowego zaawan- sowania nowotworu, niespe³niaj¹- cych przyjêtych obecnie kryteriów operacyjnoœci.
Niezadowalaj¹ce wyniki lecze- nia chirurgicznego chorych na miejscowo zaawansowanego raka piersi stanowi³y uzasadnienie dla podjêcia prób radioterapii. Aczkol- wiek pod wp³ywem radykalnego napromieniania uzyskiwano regre- sjê guza u znacznej czêœci cho- rych, odsetek prze¿yæ 5-letnich pozostawa³ niski.
W celu poprawienia tych wyni- ków podejmowano próby kojarze- nia leczenia operacyjnego z przedoperacyjn¹ lub poopera- cyjn¹ radioterapi¹. Tam, gdzie wyj- œciowo mo¿liwe by³o wykonanie amputacji, po zabiegu przeprowa- dzano napromienianie blizny i re- gionalnych wêz³ów ch³onnych.
W przypadkach pierwotnie nieope- racyjnych stosowano odwrotn¹ ko- lejnoœæ leczenia. Skojarzenie obu metod pozwoli³o uzyskaæ wy¿szy odsetek miejscowych wyleczeñ, ale nie mia³o wp³ywu na czas prze¿ycia, bowiem nie pozwala³o zapobiec pojawieniu siê szczegól- nie czêstych w tej grupie chorych odleg³ych przerzutów. Liczne da- ne wskazuj¹, ¿e u wielu chorych na miejscowo zaawansowanego raka piersi ju¿ w momencie roz- poznania obecne s¹ niewielkie ogniska przerzutowe, niewidoczne w badaniach obrazowych. Obser- wacja ta stanowi³a uzasadnienie do podjêcia w tej grupie chorych prób leczenia systemowego: che-
mioterapii i hormonoterapii w sko- jarzeniu z metodami miejscowymi.
Pocz¹tkowo leczenie systemowe, podobnie jak we wczesnych sta- diach choroby, stosowano w uzu- pe³nieniu metod miejscowych.
W nastêpnych latach metody systemowe zaczêto stosowaæ czê- œciej w okresie poprzedzaj¹cym napromienianie lub zabieg opera- cyjny (leczenie indukcyjne). Stra- tegia ta zwiêksza mo¿liwoœci le- czenia miejscowego w wyniku re- gresji guza, a tak¿e zmniejsza prawdopodobieñstwo rozwiniêcia siê lekoopornoœci, towarzysz¹cej wzrostowi nowotworu. Leczenie in- dukcyjne umo¿liwia równie¿ indy- widualn¹ ocenê chemio- lub hor- monowra¿liwoœci nowotworu, co pozwala racjonalnie zaplanowaæ póŸniejsze leczenie systemowe, stosowane w uzupe³nieniu metod miejscowych.
Aczkolwiek stosowanie systemo- wych metod leczenia miejscowo zaawansowanego raka piersi jest w wiêkszym stopniu oparte na do- œwiadczeniu klinicznym ni¿ na wy- nikach badañ z losowym doborem chorych, istnieje powszechne prze- konanie, ¿e wy³¹czne leczenie miejscowe jest w tej grupie niewy- starczaj¹ce. W praktyce obecnie leczenie miejscowo zaawansowa- nego raka piersi rozpoczyna siê najczêœciej od podania kilku cykli chemioterapii lub – u osób w star- szym wieku – od hormonoterapii.
W nastêpnym etapie przeprowadza siê leczenie miejscowe: zabieg operacyjny, napromienianie lub skojarzenia obu tych metod.
Zachorowalnoœæ na raka piersi wzrasta wraz z wiekiem i w efek- cie 1/3 ogó³u zachorowañ przypa- da na kobiety w wieku powy¿ej 65 lat [6, 7, 8]. Istotnym proble- mem ograniczaj¹cym mo¿liwoœæ agresywnego leczenia skojarzone- go chorych w starszym wieku s¹ czêsto wspó³istniej¹ce schorzenia.
Poniewa¿ u starszych osób odse- tek guzów zawieraj¹cych recepto- ry steroidowe, a zatem bardziej czych modulatorów receptora estro-
genowego (SERM). Celem niniejszej pracy by³o okreœlenie roli indukcyj- nej hormonoterapii u chorych na miejscowo zaawansowanego raka piersi oraz korzyœci wynikaj¹cych z potencjalnego zastosowania le- ków nowej generacji w tej grupie chorych.
S³owa kluczowe: rak piersi, hormo- noterapia.
terapia jest leczeniem mniej sku- tecznym od chemioterapii.
Wiarygodne porównanie skutecz- noœci indukcyjnego leczenia chemicz- nego i hormonalnego w miejscowo zaawansowanym raku piersi mo¿e byæ przeprowadzone jedynie na pod- stawie badañ z losowym doborem chorych. Dane pochodz¹ce z takich badañ s¹ jednak ubogie. W donie- sieniu przedstawionym przez Willsher i wsp. [10] porównywano wyniki in- dukcyjnej chemioterapii, po której sto- sowano radykaln¹ amputacjê piersi, napromienianie i uzupe³niaj¹c¹ hor- monoterapiê (n=55) z indukcyjn¹ hor- monoterapi¹ przy u¿yciu tamoksyfe- nu, uzupe³nion¹ takim samym lecze- niem miejscowo-regionalnym (n=53).
Mimo ¿e odsetek remisji w grupie chorych otrzymuj¹cych chemiotera- piê by³ wy¿szy w porównaniu z cho- rymi poddanymi leczeniu hormonal-
nemu (odpowiednio 57 proc. i 32 proc.), to po œrednim okresie obser- wacji wynosz¹cym 30 mies. czêstoœæ wystêpowania odleg³ych przerzutów i czas ca³kowitego prze¿ycia by³y w obu grupach podobne. Badanie to by³o jednak zbyt ma³e, aby wykazaæ ewentualne niewielkie ró¿nice pomiê- dzy obiema metodami. Oprócz tego nie wiadomo, czy u chorych na miej- scowo zaawansowanego raka piersi w podesz³ym wieku leczonych hor- monalnie niezbêdne jest niezw³oczne zastosowanie chirurgii lub radiotera- pii oraz kiedy nale¿y zastosowaæ te metody. W niektórych przypadkach kontynuowanie hormonoterapii i od- roczenie lub nawet zaniechanie le- czenia miejscowego wydaje siê uza- sadnione. Taktyka ta zak³ada jednak koniecznoœæ niezw³ocznego podjêcia leczenia miejscowo-regionalnego w momencie miejscowego postêpu choroby.
LEKI NOWYCH GENERACJI W ZAAWANSOWANYM RAKU PIERSI
W ostatniej dekadzie nast¹pi³ znaczny postêp w badaniach kli- nicznych nad nowymi, dzia³aj¹cy- mi wybiórczo, niesteroidowymi in- hibitorami aromatazy III generacji:
anastrozolem i letrozolem. Prepa- raty te s¹ skuteczniejsze od wcze- œniej stosowanych leków oraz to- warzyszy im mniej objawów niepo-
¿¹danych. Anastrozol okaza³ siê bardziej skuteczny od octanu me- gestrolu w dwóch badaniach kli- nicznych III fazy, obejmuj¹cych
³¹cznie 764 chore na raka piersi w wieku pomenopauzalnym, u któ- rych nast¹pi³a wznowa lub progre- sja choroby podczas leczenia ta- moksyfenem [17, 18]. W grupie le- czonych anastrozolem d³u¿sza by³a zarówno mediana czasu prze¿ycia, jak i odsetek 2-letnich
Tab. Odsetek odpowiedzi pod wp³ywem hormonoterapii u chorych na miejscowo zaawansowanego raka piersi (zmodyfikowane opracowanie wg Esteva) [31]
A
Auuttoorr RRookk LLeecczzeenniiee LLiicczzbbaa OOddsseetteekk MMeeddiiaannaa 55--lleettnniiee p
puubblliikkaaccjjii cchhoorryycchh ooddppoowwiieeddzzii pprrzzee¿¿yycciiaa pprrzzee¿¿yycciiee ((mmiieess..)) ((pprroocc..)) L
Leecczzeenniiee wwyy³³¹¹cczznniiee hhoorrmmoonnaallnnee
Burn 1985 Tamoksyfen 35 46 BD BD
Bradbeer 1985 Tamoksyfen 50 59 BD 62
Paradiso 1990 Tamoksyfen 29 73 BD BD
Gaskell 1992 Tamoksyfen 51 47 66 55
Bergman 1995 Tamoksyfen 85 38 48 40
Willsher 1997 Tamoksyfen 53 36 BD BD
H
Hoorrmmoonnootteerraappiiaa iinndduukkccyyjjnnaa
Ashby 1988 Tamoksyfen 32 31 BD BD
Anderson 1989 kastracja 17 42 BD BD
Mansi 1989 Tamoksyfen 38 47 >24 BD
Valero 1997 Tamoksyfen 41 41 >30 BD
SoubeyVan 1996 Tamoksyfen 208 53 BD BD
Willsher 1997 Tamoksyfen 53 36 BD BD
Hoff 2000 Tamoksyfen 47 47 BD 59
Paepke 2000 Letrozol 154 55 BD BD
Paepke 2000 Tamoksyfen 170 36 BD BD
BD – brak danych
Wspó³czesna Onkologia
680
prze¿yæ. Tak¿e letrozol, drugi z tej grupy leków, okaza³ siê skutecz- niejszy od octanu megestrolu w zakresie odsetka obiektywnych odpowiedzi, czasu trwania odpo- wiedzi i okresu do wyst¹pienia niepowodzenia leczenia w podob- nej grupie chorych [19].
W innym du¿ym badaniu rando- mizowanym wykazano równie¿
wy¿szoœæ eksemestanu – steroido- wego inhibitora aromatazy nad octanem megestrolu w hormonote- rapii drugiego rzutu chorych na zaawansowanego raka piersi [20].
W wyniku tych badañ inhibitory aromatazy nowej generacji zosta-
³y uznane za leki z wyboru w dru- gim rzucie leczenia hormonalnego chorych na rozsianego raka pier- si. Rozpoczêto takie badania kli- niczne oceniaj¹ce skutecznoœæ tych preparatów w leczeniu induk- cyjnym chorych na miejscowo za- awansowanego lub du¿ego opera- cyjnego raka piersi.
W jednym z pierwszych badañ 24 chore na raka piersi przydzielo- no losowo do jednej z dwóch pod- grup, w których otrzymywa³y one anastrozol w dawce 1 mg lub 10 mg dziennie przez 3 mies. Spoœród 17 chorych, u których leczenie oszczêdzaj¹ce pierœ by³o w mo- mencie rozpoznania niemo¿liwe, 15 po zakoñczeniu leczenia kwalifiko- wa³o siê do takiego leczenia. Na tej podstawie wyci¹gniêto wniosek, i¿
preparat ten jest wysoce skuteczny jako wstêpne leczenie u chorych na raka piersi w wieku pomenopau- zalnym, z obecnoœci¹ receptorów estrogenowych w guzie [21].
Kolejne badanie przeprowadzo- ne w Stanach Zjednoczonych i Ka- nadzie wykaza³o, i¿ anastrozol jest skuteczniejszym lekiem ni¿ tamok- syfen u chorych na miejscowo za- awansowanego lub rozsianego ra- ka piersi. 353 chore z dodatnimi lub nieznanymi receptorami stero- idowymi w komórkach nowotworo- wych zosta³o przydzielonych loso- wo do dwóch grup. W pierwszej
grupie chore otrzymywa³y tamoksy- fen, w drugiej – anastrozol. Pod- czas obserwacji, której mediana wynosi³a 18 mies., progresjê cho- roby zaobserwowano u 52 proc.
chorych otrzymuj¹cych tamoksyfen i u 37 proc. chorych poddanych kuracji anastrozolem. Ponadto w grupie chorych, które otrzymy- wa³y anastrozol, czas do progresji by³ znamiennie d³u¿szy w porów- naniu z chorymi, które otrzymywa-
³y tamoksyfen (odpowiednio 11 i 5,6 mies., p=0,005). Obiektywn¹ odpowiedŸ lub stabilizacjê choroby przynajmniej przez 6 mies. stwier- dzono u 59 proc. chorych otrzymu- j¹cych anastrozol i u 46 proc. cho- rych, które otrzyma³y tamoksyfen.
W obu podgrupach stwierdzono dobr¹ tolerancjê leczenia [22].
W podobnym badaniu przepro- wadzonym w Europie ocenie po- równawczej poddano 668 chorych na miejscowo zaawansowanego lub rozsianego raka piersi w wie- ku pomenopauzalnym, z których 340 otrzyma³o leczenie anastrozo- lem, a 328 – tamoksyfenem [23].
W badaniu tym nie stwierdzono wy¿szego odsetka odpowiedzi ani wyd³u¿onego okresu do niepowo- dzenia leczenia w grupie chorych leczonych anastrozolem w porów- naniu z chorymi otrzymuj¹cymi ta- moksyfen. U chorych otrzymuj¹- cych anastrozol stwierdzono nato- miast ni¿szy odsetek powik³añ zatorowo-zakrzepowych oraz krwa- wieñ z dróg rodnych.
Inne badanie randomizowane, obejmuj¹ce 907 chorych w wieku pomenopauzalnym z miejscowo za- awansowanym lub rozsianym rakiem piersi, wykaza³o znamiennie d³u¿szy czas do wyst¹pienia niepowodzenia leczenia (p=0,0006) oraz wy¿szy odsetek obiektywnych odpowiedzi (p=0,001) w grupie otrzymuj¹cej le- trozol w porównaniu z grup¹ leczo- n¹ tamoksyfenem [24]. PóŸniejsza analiza prze¿ycia nie wykaza³a jed- nak znamiennej ró¿nicy pomiêdzy porównywanymi grupami [25].
W badaniu Paepke i wsp. [26]
u 324 chorych w wieku pomeno- pauzalnym z rakiem w stopniu za- awansowania T2, T3, T4abc, N0-2, M0 i dodatnimi receptorami stero- idowymi, porównywano letrozol z tamoksyfenem. Obiektywn¹ od- powiedŸ (ca³kowit¹ lub czêœciow¹ regresjê) stwierdzono u 55 proc.
chorych otrzymuj¹cych letrozol i u 36 proc. chorych leczonych ta- moksyfenem (p<0,001). Udzia³ chorych, u których po 4 mies. le- czenia mo¿na by³o wykonaæ za- bieg oszczêdzaj¹cy pierœ wynosi³ w obu grupach odpowiednio 45 proc. i 35 proc. (p=0,022) [25].
Ponadto w badaniu tym w pod- grupie z nadmiern¹ ekspresj¹ czynników ErbB-1 oraz ErbB-2 w komórkach nowotworowych stwierdzono znamiennie wy¿szy odsetek odpowiedzi pod wp³ywem letrozolu w porównaniu z tamoksy- fenem (odpowiednio 88 i 21 proc.
p=0,0004) [27]. Potwierdzenie tej zale¿noœci w kolejnych badaniach stanowi³oby wa¿ny etap w opraco- waniu najbardziej skutecznych schematów leczenia hormonalne- go w zale¿noœci od indywidual- nych cech guza.
Trzeci spoœród inhibitorów aro- matazy, eksemestan, okaza³ siê bardziej aktywny od tamoksyfenu w badaniu II fazy (odsetek odpo- wiedzi odpowiednio 42 proc. i 16 proc.), a obecnie oczekiwane s¹ wyniki fazy III tego badania [28].
Wyniki przedstawionych donie- sieñ sugeruj¹, ¿e inhibitory aroma- tazy mog¹ siê okazaæ bardziej sku- teczne od tamoksyfenu w pierw- szorazowym leczeniu chorych na rozsianego i miejscowo zaawanso- wanego raka piersi. Obecnie pro- wadzone s¹ dalsze badania rando- mizowane, które poza ocen¹ stop- nia regresji maj¹ daæ odpowiedŸ, jaki jest wp³yw inhibitorów aroma- tazy nowej generacji na czas prze-
¿ycia i czas do wyst¹pienia progre- sji lub wznowy choroby. Do czasu uzyskania wyników tych badañ, w postêpowaniu rutynowym podsta-
684
Wspó³czesna Onkologiawowym lekiem hormonalnym u chorych na miejscowo zaawan- sowanego raka piersi pozostaje na- dal tamoksyfen.
Najnowsze doniesienia wskazuj¹,
¿e gama leków hormonalnych w ra- ku piersi zostanie wkrótce rozszerzo- na o fulwestrant – nowy preparat z grupy wybiórczych modulatorów receptora estrogenowego (SERM).
W dwóch du¿ych badaniach rando- mizowanych wykazano, ¿e preparat ten jest co najmniej tak samo sku- teczny, jak anastrozol w drugim rzu- cie leczenia hormonalnego chorych na zaawansowanego raka piersi [29, 30]. Obecnie przedmiotem badañ jest skutecznoœæ tego leku w pierw- szorazowej hormonoterapii.
Niezale¿nie od rodzaju leczenia hormonalnego wydaje siê, i¿ spo- œród chorych w wieku pomenopau- zalnym z miejscowo zaawansowa- nym rakiem piersi mo¿na ju¿ obec- nie wyodrêbniæ podgrupê, w której uzasadnione jest podjêcie hormo- noterapii jako pierwszorazowego le- czenia. Leczenie takie ma szereg zalet, z których szczególnie wa¿ne jest unikniêcie niepo¿¹danych dzia-
³añ leków cytotoksycznych. Celowe zatem wydaje siê kontynuowanie badañ w celu okreœlenia kategorii chorych, u których hormonoterapia indukcyjna mog³aby byæ uznana za leczenie z wyboru. W badaniach tych przedmiotem oceny powinien byæ nie tylko stopieñ regresji guza nowotworowego oraz szybkoœæ, z jak¹ ona nastêpuje, ale tak¿e ca³kowity czas prze¿ycia, czas do wyst¹pienia niepowodzenia lecze- nia oraz zwi¹zane z leczeniem ob- jawy niepo¿¹dane.
PIŒMIENNICTWO
1. Honkoop AH, Wagstaff J, Pinedo HM.
Management of Stage III Breast Can- cer. Oncology 1998; 55: 218-27.
2. Rubens RD. The management of local- ly advanced breast cancer. Br J Can- cer 1992; 65: 145-7.
3. Zatoñski W, Tyczyñski J (red.) Nowo- twory z³oœliwe w Polsce w 1996 roku.
Warszawa 1999.
4.Beahrs OH, Henson DE, Hutter RVP, et al. Handbook for staging of cancer. In:
Manual for Staging on Cancer wyd. 4.
Philadelphia, Lippincott 1993; 161-7.
5. Halsted WS. The results of operations for the cure of cancer of the breast per- formed at the Johns Hopkins Hospital from June 1889 to January 1894.
Johns Hopkins Hospital Reports 1895; 4: 497-555.
6. Soubeyran I, Quenel N, Coindre JM, Bonichon F, Durand M, Wafflart J, Mauriac L: PS2 protein: a marker im- proving prediction of response to neo- adjuvant tamoxifen in post-menopausal breast cancer patients. Br J Cancer 1996; 74: 1120-5.
7. Hoff PM, Valero V, Buzdar AV, et al.
Combined modality of locally advanced breast carcinoma in elderly patients with severe comorbid conditions using tamoxifen as the primary therapy. Can- cer 2000; 88: 2054-60.
8. Jassem J. Szczególne sytuacje kliniczne.
W: Jassem J (red) Rak sutka. Springer PWN, Warszawa 1998; 356-76.
9. Esteva FJ, Hortobagyi GN. Locally advanced breast cancer. Hemat/Oncol Clin North Am 1999; 13: 457-72.
10. Willsher PC, Robertson JFR, Chan SY, Chans Y, Jackson L, Blamey RW.
Locally advanced breast cancer: Early results of a randomized trial of multimo- dal therapy versus initial hormone the- rapy. Eur J Cancer 1977; 33: 45-9.
11. Osbonne CK, Boldt DH, Clark GM i wsp. Effects of tamoxifen on human breast cancer cell kinetics: accumula- tion of cells in early G1 phase. Cancer Res 1985; 43: 238-45.
12. Early Breast Cancer Trialists’ Collabo- rative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cyto- toxic, or immune therapy (I). Lancet 1992; 339: 1-15.
13. Early Breast Cancer Trialists’ Collabo- rative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cyto- toxic, or immune therapy (II). Lancet 1992; 339: 71-85.
14. Bartelink H, Rubens RD, van der Schu- eren E, Sylwester R. Hormonal therapy prolongs survival in irradiated locally ad- vanced breast cancer: A European Or- ganization for Research and Treatment of Cancer Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol 1997; 15: 207-15.
15. Howell A, Mackintosh S, Jones M.
The definition of the „no change” cate- gory in patients treated with endocrine therapy and chemotherapy for advan-
ced carcinoma of the breast. Eur J Cancer Clin Oncol 1988; 24: 1567-72.
16. Furnivall C. The role of surgery in lo- cally advanced breast cancer. Aust NZ J Surg 1995; 65: 223.
17. Buzdar A, Jonat W, Howell A, et al.
Anastrozole, a potent and selective aro- matase inhibitor, versus megestrol aceta- te in postmenopausal women with advan- ced breast cancer: results of overview analysis of two phase III trials. J Clin On- col 1996; 14: 2000-11.
18. Buzdar AU, Jonat W, Howel A, et al.
Anastrozole versus megestrol acetate in postemenopauzal women with ad- vanced breast cancer: results of a su- rvival update based on a combined analysis of data from two mature phase III trials. Cancer 1998; 83: 1142-52.
19. Dombernowsky P, Smith I, Falkson G, et al. Letrozole a new oral aromatase inhibi- tor for advanced breast cancer: double- -blind randomized trial showing a dose ef- fect and improved efficacy and tolerability compared with megestrol acetate. J Clin Oncol 1998; 16: 453-61.
20. Kaufmann M, Bajetta E, Dirix LY, et al. Exemestane is superior to mege- strol acetate after tamoxifen failure postmenopausal women with advan- ced breast cancer: results of a phase III randomized double-blind trial. J Clin Oncol 2000; 18: 1399-411.
21. Dixon JM, Renshaw L, Bellamy O, Stuart M, Hoctin-Boes G, Miller WR.
The effect of neoadjuvant anastrozloe (Arimidex) on tumor volume in postme- nopausal women with breast cancer:
A randomized, double-blind, single- -center study. Clin Cancer Res 2000;
6: 2229-35.
22. Nabholtz JM, Buzdar A, Pollak M, et al. Anastrozole is superior to Tamoxifen as first line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: re- sults of a North American multicenter randomized trial. J Clin Oncol 2000;
22: 3758-67.
23. Bonneterre J, Thurlimann B, Robert- son JFR, et al. Anastrozole versus ta- moxifen as first line therapy for advan- ced breast cancer in 668 postmeno- pauzal women: results of the Tamoxifen or Arimidex randomized group efficacy and tolerability study. JClin Oncol 2000; 18: 3748-57.
24. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, et al. Superior efficacy of letrozole (Femara) versus tamoxifen as first-line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer: Results
of a phase III study of the international letrozole Breast Cancer Group. JCli- nOncol 2001; 19: 2596-606.
25. Mouridsen H, Sun Y, Gershanovich N, et al. Final survival analysis of the double-blind, randomized, multinatio- nal phase III trial of letrozole (Femara) compared to Tamoxifen as firs-line hor- monal therapy for advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2001; 69: 211 (abstract).
26. Paepke S, Appfelstaedt, Eremin J, Mauriac L, Semiglazov V, Chaudri HA, Borgs M. Neo-adjuvant treatment of post-menopausal breast cancer pa- tients with letrozole (Femara): A rando- mized study versus tamoxifen. Eur J Cancer 2000; 36 Suppl 5: 76.
27. Matthew J, Ellis MJ, Coop A, et al.
Letrozole is more effective neoadjuvant endocrine therapy than tamoxifen for ErbB-1 – and/or ErbB-2 – positive, es- trogen receptor – positive primary bre-
ast cancer: Evidence from a Phase III randomized trial. J Clin Oncol 2001;
19: 3808-16.
28. Paridaens R, Dirix LY, Beex L, et al.
Exemestane (Aromasin) is active and well tolerated as first-fine hormonal the- rapy (HT) of metastatic breast cancer (MBC) patients (PTS): Results of a ran- domized phase II trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 83a.
29. Osborne CK, Pippen J, Jones SE, et al. Double-blind, randomized trial com- paring the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in post- menopausal women with advanced breast cancer progressing on prior en- docrine therapy: Results of a North American Trial. J Clin Oncol 2002;
20: 3386-95.
30. Howell A, Robertson JFR, Quaresma Albano J, et al. Fulvestrant, formerly ICI 182,780, is as effective as anastro- zole in postmenopausal women with
advanced breast cancer progressing after prior endocrine treatment. J Clin Oncol 2002; 20: 3396-403.
31. Esteva FJ, Hortobagyi GN. Locally ad- vanced breast cancer. Hem Oncol Clin North Am 1999; 13: 457-72.
ADRES DO KORESPONDENCJI dr med. WWoojjcciieecchh RRooggoowwsskkii Klinika Onkologii i Radioterapii Akademii Medycznej w Gdañsku ul. Dêbinki 7
80-211 Gdañsk
e-mail: wrogow@amg.gda.pl tel. 0 (prefiks) 58 349 22 56
