Zgodnie z art. 42 ust. 1 pkt 9 Prawa farmaceu
tycznego, wytwórcy produktów leczniczych sto
sowanych u ludzi zobowiązani są, by do ich wy
twarzania stosowali wyłącznie substancje czynne wytworzone zgodnie z wymaganiami GMP oraz dys
trybuowane zgodnie z Dobrą Prakty
ką Dystrybucyjną substancji czyn
nych (dalej: GDP) [5, 10, 25]. Punkt 10 przedmiotowego ustępu nakłada dodatkowo obowiązek sprawdzenia przez wytwórców produktów lecz
niczych, czy wytwórcy i dystrybu
torzy substancji czynnych wykorzy
stywanych w procesach wytwarzania produktów gotowych przestrzega
ją wymagań odpowiednio GMP lub GDP. Takie sprawdzenie ma mieć for
mę audytu w miejscach wytwarzania oraz miejscach dystrybucji.
W przypadku produktów leczniczych wetery
naryjnych, zgodnie z art. 51a pkt 2 Prawa farma
ceutycznego, zastosowanie ma jedynie obowiązek pozyskiwania substancji czynnych wytworzonych zgodnie z wymaganiami GMP. Brak jest prawne
go obowiązku przeprowadzania audytów w miej
scach wytwarzania, przy czym, zgodnie z punk
tem 5.29 wymagań GMP dla produktów gotowych, audyty takie powinny być przeprowadzane w opar
ciu o stwierdzone ryzyko [17]; poza tym potrzeba przeprowadzenia audytu w miejscach wytwarzania substancji czynnych może mieć miejsce w związku z koniecznością wystawienia oświadczeń osoby wy
kwalifikowanej, o których mowa będzie w dalszej części artykułu. W odniesieniu do substancji czyn
nych przeznaczonych do produktów leczniczych weterynaryjnych nie mają także zastosowania wy
magania GDP dla substancji czynnych.
Wspomniany wymóg przeprowadzania przez wytwórców produktów gotowych audytów GMP oraz GDP u wytwórców i dystrybutorów substan
cji czynnych wynika z przyjętego w UE zakresu odpowiedzialności krajowych organów odpowia
dających za nadzór nad warunkami wytwarzania substancji czynnych i produktów gotowych. O ile bowiem w odniesieniu do wytwórców produktów gotowych organy te są odpowiedzialne za okresowe przeprowadzenie inspekcji poprzedzających wyda
nie lub utrzymanie zezwolenia na wytwarzanie, to w przypadku substancji czynnych obowiązek kon
troli miejsc wytwarzania i dystrybucji przerzuco
ny jest na wytwórców produktów gotowych wy
korzystujących dane substancje. Organy krajowe w UE są odpowiedzialne jedynie za tworzenie kra
jowych rejestrów wytwórców, importerów oraz dystrybutorów substancji czynnych, o których była mowa powyżej.
Warto zwrócić uwagę, że posiadanie przez wy
twórcę lub dystrybutora substancji czynnych cer
tyfikatu GMP lub GDP (niezależnie czy wydanego przez organ państwa członkowskiego UE, czy organ państwa trzeciego) nie zwalnia wytwórcy produktu goto
wego z obowiązku przeprowadzenia audytu u tych podmiotów. Fakt po
siadania takiego certyfikatu może je
dynie stanowić czynnik wpływający na częstotliwość kolejnych audytów u tego wytwórcy lub dystrybutora.
Audyty GMP należy przepro
wadzić w odniesieniu do wszyst
kich tych etapów (procesów), któ
re powinny być prowadzone zgodnie z GMP, a zatem wszystkich eta
pów (procesów) począwszy od włą
czenia materiałów wyjściowych aż do końcowej substancji czynnej,
z uwzględnieniem finalnego procesowania, np.
przepakowywania lub mikronizacji. Oznacza to, że w odniesieniu do niektórych substancji czynnych audyty mogą być wymagane u wielu wytwórców uczestniczących w ich wytwarzaniu. Obowiązkiem wytwórcy produktu gotowego jest zatem ustalenie wszystkich wytwórców substancji, począwszy od włączenia materiału wyjściowego zdefiniowanego w dokumentacji stanowiącej podstawę wprowadza
nia do obrotu danego produktu leczniczego. Potrze
ba taka ma miejsce w szczególności w odniesieniu do substancji czynnych, dla których wydano cer
tyfikaty zgodności z Farmakopeą Europejską (CEP), a dane adresowe wszystkich podmiotów uczestni
czących w wytwarzaniu tych substancji nie są wy
mienione bezpośrednio na certyfikatach.
Wymagania dotyczące nadzorowania łańcu
cha dostaw substancji czynnych doprecyzowane są w pkt 5.29 wymagań GMP dla produktów go
towych [17]. Mowa jest tam o konieczności iden
tyfikacji łańcucha dostaw substancji czynnej, po
cząwszy od materiału wyjściowego do produkcji substancji czynnej aż do końcowego produktu lecz
niczego, w tym o wymogu oceny oraz okresowej weryfikacji ryzyka związanego z tym łańcuchem.
Powtórzono tu wymóg przeprowadzania audytów w miejscach wytwarzania i dystrybucji substancji czynnych. W odniesieniu do substancji czynnych wykorzystywanych do wytwarzania produktów leczniczych weterynaryjnych (dla których nie ma prawnego wymogu przeprowadzania audytów; por.
wyżej) określono, że audyty powinny być przepro
wadzane w oparciu o stwierdzone ryzyko.
W praktyce opracowanie łańcucha dostaw sub
stancji czynnej obejmuje identyfikację wszystkich podmiotów uczestniczących w dostawach substan
cji czynnych, począwszy od wytwórców substan
cji, poprzez importerów, dystrybutorów (zarówno w krajach trzecich, jak i na terytorium UE i EOG) i przewoźników (jeżeli zasadne), aż do wytwór
ców końcowych produktów leczniczych. Szcze
gólną uwagę należy zwrócić na podmioty zajmują
ce się przepakowywaniem oraz zmianą etykiet. Tak pozyskane dane należy wykorzystywać do kon
trolowania zgodności z ustalonym łańcuchem po
szczególnych dostaw substancji. Uwagę należy tak
że zwrócić na okresowe kontrolowanie uprawnień podmiotów uczestniczących w łańcuchu dostaw, w tym w szczególności wpis do rejestrów prowa
dzonych przez odpowiednie kraje członkowskie, a także wydane certyfikaty GMP lub GDP. Należy podkreślić, że niezależnie od powyższego poszcze
gólne dostawy substancji powinny być przedmio
tem kontroli w zakresie szeregu innych aspektów wykraczających poza ramy niniejszego opracowa
nia, spośród których szczególnej uwagi wymagają warunki i czas transportu.
Audyty GMP należy
przeprowadzić w odniesieniu do wszystkich tych etapów (procesów), które powinny być prowadzone zgodnie z GMP, a zatem wszystkich etapów (procesów) począwszy od włączenia materiałów wyjściowych aż do końcowej substancji czynnej, z uwzględnieniem finalnego procesowania, np. przepakowywania lub mikronizacji.
P R A W O FA R M A C E U T Y C Z N E
Na uwagę zasługuje fakt, że zapisy umożliwiają
ce identyfikowalność łańcucha dostaw (w tym dane dotyczące pochodzenia materiałów wyjściowych do wytwarzania substancji czynnej) mają być przecho
wywane przez wytwórcę lub importera produktu leczniczego, zlokalizowanego na obszarze państw członkowskich UE lub EOG. Celem tego wymaga
nia jest zapewnienie łatwej dostępności tych zapi
sów dla osoby wykwalifikowanej, a także krajowych organów kontrolnych.
Audyty u wytwórców oraz dystrybutorów sub
stancji czynnych mogą być przeprowadzane przez pracowników wytwórcy produktu leczniczego lub przez podmiot trzeci. W każdym przypadku na
leży zapewnić odpowiedni poziom kompetencji audytorów, w tym wykształcenia oraz doświad
czenia zawodowego. W przypadku zlecania audy
tu podmiotowi trzeciemu zastosowanie mają wy
mogi rozdziału 7 „Działania zlecane na zewnątrz”
wymagań GMP dla produktów gotowych [17].
Spośród nich na szczególną uwagę zasługuje ko
nieczność oceny kompetencji potencjalnego zle
ceniobiorcy (pkt 7.5), zapewnienie mu dostępu do wszelkich istotnych informacji mających zna
czenie dla przeprowadzenia audytu (pkt 7.6), za
warcie pisemnej umowy określającej zobowiąza
nia stron (pkt 7.147.17), a także monitorowanie działań zleceniobiorcy oraz przegląd i ocena zapi
sów z wykonanych czynności (pkt 7.77.8). Wy
maga zaznaczenia, że kluczowym elementem oce
ny potencjalnych audytów jest ich niezależność od kontrolowanych podmiotów. Wymóg ten jest wprost zapisany w art. 42 ust. 1 pkt 10 Prawa far
maceutycznego, jak i w dodatkowych rekomenda
cjach Europejskiej Agencji Leków dotyczących au
dytorów [5, 16].
Odnosząc się do audytów w miejscach wytwa
rzania lub dystrybucji substancji czynnych, nale
ży także zaznaczyć, że audyty te mają odnosić się do konkretnej substancji czynnej wykorzystywa
nej przez danego wytwórcę produktu gotowego (lub więcej niż jednej substancji). Oznacza to, że przed
miotem audytu mają być warunki wytwarzania lub dystrybucji konkretnej substancji czynnej (substan
cji czynnych), a nie – przykładowo – jedynie ogól
na ocena hali produkcyjnej lub ogólna ocena syste
mu zapewnienia jakości obowiązującego u danego wytwórcy.
Raporty z audytu powinny wyraźnie stwierdzać zgodność (lub brak zgodności) z wymaganiami GMP.
Podejmując decyzję w tym zakresie, audytorzy po
winni mieć na względzie, że przypadku wytwarza
nia substancji czynnych przestrzeganie tych wyma
gań powinno zwiększać się wraz z zaawansowaniem procesu. W praktyce oznacza to, że warunki pro
wadzenia procesu na wczesnych etapach nie mu
szą być takie, jak warunki przetwarzania końcowej
substancji czynnej (w wielu przy
padkach zapewnienie takich samych warunków dla wczesnych etapów syntezy nie byłoby wręcz możliwe).
W przypadku stwierdzenia odchyleń od wymagań GMP (niewkluczających jednak stwierdzenia ogólnej zgodno
ści z wymaganiami GMP), elementem dokumentacji audytowej powinien być opracowany przez audytowany podmiot oraz zaakceptowany przez audytorów i wytwórcę produktu go
towego (jeżeli audyt został wykona
ny przez podmiot trzeci) harmono
gram działań naprawczych. Tak jak wspomniano wyżej, dokumentacja audytowa powinna być do
stępna zarówno dla osoby wykwalifikowanej wy
twórcy, jak i inspektorów GMP. Oryginały lub ko
pie tej dokumentacji powinny być przechowywane przez wytwórcę lub importera produktu lecznicze
go, zlokalizowanego na obszarze państw członkow
skich UE lub EOG.
Dodatkowe rekomendacje w odniesieniu do ra
portów z audytów zostały opublikowane przez Eu
ropejską Agencję Leków [16].
Pierwszy audyt wytwórcy (wytwórców) sub
stancji czynnej konieczny jest przed złożeniem wniosku o wydanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, a także przed złożeniem innych wnio
sków, do których konieczne jest dołączenie oświad
czenia osoby wykwalifikowanej (por. niżej). Jeże
li chodzi o kolejne audyty, to wymagania prawne nie określają minimalnej ich częstotliwości. Zgod
nie z pkt 5.29 wymagań GMP dla produktów goto
wych „kolejne audyty powinny być wykonywane z częstotliwością określoną w procesie zarządza
nia ryzykiem jakości, w celu zapewnienia utrzyma
nia wymagań i ciągłego stosowania zatwierdzonego łańcucha dostaw” [17]. W praktyce audyty prze
prowadza się z częstotliwością nie rzadszą niż co 3 lata, przy czym wymaga zaznaczenia, że dłuższe odstępy pomiędzy audytami mogą być dopuszczal
ne w uzasadnionych przypadkach. Podejście takie znajduje potwierdzenie także w wytycznej Euro
pejskiej Agencji Leków, odnoszącej się do oświad
czeń osoby wykwalifikowanej, w której określono, że jakkolwiek audyty powinny być przeprowadzane w regularnych odstępach czasu, co do zasady nie
przekraczających 3 lat, to jednak w przypadku prze
kroczenia tego okresu należy przedstawić stosowne uzasadnienie [27].
W wyjątkowych przypadkach, tzw. nietypowych substancji czynnych, nie jest możliwe potwierdze
nie, że są one wytwarzane w warunkach zgodnych z GMP. Dotyczy to w szczególności takich substan
cji, które głównie stosowane są w celach innych niż lecznicze (np. miód), a także ektoparazytów do
Wymagania GMP nakładają na wytwórców produktów leczniczych obowiązek identyfikacji i nadzorowania łańcuchów dostaw substancji czynnych, począwszy od materiałów wyjściowych do produkcji substancji czynnej aż do końcowych produktów leczniczych.
użytku weterynaryjnego (por. GMP dla substan
cji czynnych, pkt 1.2). W takich sytuacjach należy przeprowadzić analizę dotyczącą stopnia zgodno
ści wytwarzania przedmiotowej substancji z GMP, z uzasadnieniem dla wszelkich odstępstw [16].