KWAS ACETYLOSALICYLOWY
Z danych uzyskanych dla kwasu acetylosalicy
lowego przedstawionych na rycinie 5 wynika, że związek ten rozkłada się dwuetapowo.
W pierwszym etapie rozkłada się około 60% sub
stancji. Maksymalna szybkość rozkładu 10,92%/
min następuje w temperaturze 173,3°C. 0,5% sub
stancji rozłożyło się w temperaturze 118,6°C; 1,0%
w 127,7°C; 2,0% w 136,1°C. Drugi etap rozkładu na
stępuje w temperaturze ok. 250°C. W tym etapie de
kompozycji ulega ok. 40% substancji. Dla tego etapu maksimum na krzywej DTG wypada w temperatu
rze 343,3°C, co odpowiada rozkładowi 6,17%/min.
Badana substancja uległa całkowitemu rozkładowi w temperaturze ok. 400°C. Z pomiarów DSC wyni
ka, że kwas acetylosalicylowy topi się w temperatu
rze 141,0°C, ciepło topnienia tego procesu wyno
si 188,2 J/g. Zestawiając powyższe dane, możemy jednoznacznie zakwalifikować kwas acetylosalicylo
wy do związków topiących się z rozkładem, ponie
waż piroliza rozpoczęła się w 118,6°C, a topnienie dopiero w 141,0°C. W literaturze maksima na krzy
wej DTG wypadają w temperaturze 185°C oraz 378°C,
w porównaniu do otrzymanych w tej pracy wartości 173,3°C oraz 343,3°C [18–20]. Różnice te mogą wy
nikać z zastosowania przez autorów tych prac innych warunków pomiarowych. Podczas eksperymentu za
stosowali oni tygle platynowe oraz większe naważki próbek (od 7 do 20 mg) [18]. Pozostałe dane: liczba etapów rozkładu, ubytki masy, temperatura topnienia odpowiadają doniesieniom literaturowym [18–20].
KWAS CYTRYNOWY BEZWODNY
Rycina 6 przedstawia krzywe TGA, DTG i DSC dla bezwodnego kwasu cytrynowego.
Rycina 4. Krzywa TGA, DTG oraz DSC dla ibuprofenu
Rycina 5. Krzywa TGA, DTG oraz DSC dla kwasu acetylosalicylowego
Rycina 6. Krzywa TGA, DTG oraz DSC dla bezwodnego kwasu cytrynowego
Wynika z nich, że kwas ten rozkłada się jed
noetapowo i prawie całkowicie (pozostałość po procesie rozkładu w temperaturze 450°C wyno
si 2,15% początkowej masy substancji). Maksi
mum na krzywej DTG w temperaturze 223,6°C odpowiada rozkładowi 24,21% związku na mi
nutę. 0,5% kwasu rozłożyło się w 159,8°C; 1,0%
w 163,7°C; 2,0% w 168,2°C. Z pomiarów uzy
skanych metodą DSC obliczona temperatura top
nienia to 155,6°C; temperatura maksimum piku 160,9°C, a entalpia topnienia 236,6 J/g. Z prak
tycznego punktu widzenia oznacza to, iż top
nienie i rozkład zachodzą jednocześnie. Dane przedstawione w tej pracy dla bezwodnego kwa
su cytrynowego są również zgodne z danymi literaturowymi [21, 22].
CHLOROWODOREK EFEDRYNY
Na podstawie wyników badań chlorowodor
ku efedryny przedstawionych na rycinie 7 można stwierdzić, iż związek ten rozkłada się całkowicie w temperaturze około 350°C w procesie jednoeta
powym.
0,5% substancji rozkłada się w 199,8°C;
1,0% w 210,7°C; 2,0% w 220,3°C. Z pomiarów DSC wynika, że chlorowodorek efedryny topi się w 219,3°C, temperatura maksimum piku 223,2°C, entalpia topnienia 183,9 J/g. Efedryna topi się z rozkładem. Dane literaturowe potwierdzają uzy
skane informacje [23, 24]. Różnice zaobserwowa
ne odnośnie do maksimum na krzywej DTG są nie
znaczne: 267,79°C w porównaniu do otrzymanej wartości 274°C [24].
Wszystkie dane otrzymane dla przebadanych substancji metodą termograwimetryczną i różnico
wej kalorymetrii skaningowej zostały zebrane i za
mieszczone w tabelach 1 i 2.
Oznaczanie wody hydratacyjnej
Obecność cząsteczek wody w strukturze kry
stalizacyjnej wpływa na interakcje międzycząstecz
kowe, co z kolei rzutuje na rozpuszczalność, szyb
kość rozpuszczania, aktywność termodynamiczną oraz stabilność substancji. To z kolei pociąga za sobą zmiany w ich biodostępności [25]. Ponadto obec
ność wody zaadsorbowanej, zaabsorbowanej lub związanej w sieci krystalicznej ma duże znaczenie w procesie formulacji leków, ponieważ wiele cech fizykochemicznych substancji w stanie stałym ulega zmianom w zależności od zawartości wody. Powo
duje to konieczność modyfikacji procesów techno
logicznych, takich jak mielenie czy tabletkowanie.
Dodatkowo, podczas rozdrabniania substancji może dochodzić do utraty wody krystalizacyjnej, co może wpływać na dalsze etapy produkcji i właściwości produktu finalnego.
Poniższy przykład ilustruje zastosowanie ter
mograwimetrii do oznaczenia ilości wody krysta
lizacyjnej w laktozie jednowodnej. Na podstawie wyników zaprezentowanych na rycinie 8 można stwierdzić, że laktoza rozkłada się dwuetapowo.
Początkowo następuje dehydratacja, dla której maksymalna szybkość procesu odpowiada ubytko
wi 2,53%/min w 144,4°C. Ubytek tej masy stanowi 5,01% masy początkowej substancji (M=360,312 g/
mol), co odpowiada 18,05 g/mol; wskazuje to, że na jeden mol laktozy przypada 1 mol wody. Drugi ubytek masy odpowiada pierwszemu etapowi de
kompozycji, w którym rozłożyło się 10,51% ba
danego związku, maksymalna szybkość tego pro
cesu ma miejsce w 235,8°C i wynosi 3,34%/min.
Trzeci ubytek masy, będący drugim etapem rozkła
du, to ubytek masy na poziomie 67,84%. Najwięk
sza szybkość rozkładu dla tego etapu ma miejsce Rycina 7. Krzywa TGA, DTG oraz DSC dla chlorowodorku efedryny
Tabela 2. Zestawienie danych uzyskanych metodą DSC
Substancja Tonset [°C] Tend [°C] Tmax [°C] Entalpia topnienia [J/g]
Ibuprofen 75,6 80,5 78,3 135,2
Paracetamol 168,8 173,6 172,4 194,5
Lidokaina 67,8 71,7 70,0 76,16
Kwas acetylosalicylowy 141,0 146,8 145,3 188,2
Kwas cytrynowy 155,6 163,1 160,9 236,6
Chlorowodorek efedryny 219,3 227,5 223,2 183,9
Tabela 1. Zestawienie danych termograwimetrycznych
Substancja L. etapów Pozostałość [%] T0,5% [°C] T1,0% [°C] T2,0% [°C] Tmax [°C]
Ibuprofen 1 0,8 126,2 138,1 149,4 222,1
Paracetamol 1 0 193,5 204,3 216,4 295,3
Lidokaina 1 0 129,3 141,3 153,5 234,8
Kwas acetylosalicylowy
2 40,76;
0
118,6 127,7 136,1 173,3;
343,3
Kwas cytrynowy 1 2,15 159,8 163,7 168,2 223,6
Chlorowodorek
efedryny 1 0 199,8 210,7 220,3 274,5
A N A L I Z A FA R M A C E U T Y C Z N A
w 301,4°C i wynosi 14,14%/min. Literatura poda
je, iż rozkład laktozy zachodzi w 3 etapach [26, 27].
Pierwszy etap – dehydratacja, zachodzi w przedzia
le temperatur od 85 do 170°C, a maksima dla tego procesu mieszczą się w zakresie od 110 do 153°C, natomiast obserwowany ubytek masy wynosi ok. 4,5%. Pierwszy etap dekompozycji ma miej
sce w przedziale 220–260°C lub 140–320°C [26, 27]. Drugi etap rozkładu następuje w przedziale od 270 do powyżej 300°C. Otrzymane w tej pra
cy wyniki mieszczą się w tych zakresach [26–28].
Powyżej 800°C masa substancji nie zmieniła się, w temperaturze 900°C masa pozostałości wynio
sła 15,23%. W 900°C zamieniona została atmosfe
ra z obojętnej na utleniającą (gaz omywający z azotu przełączono na powietrze), w wyniku czego doszło do utlenienia sadzy powstającej podczas rozkładu termicznego substancji, umożliwiając wyznaczenie masy popiołu. W omawianym przypadku masa po
zostałości wynosiła 1,41% masy początkowej sub
stancji, co odpowiada głównie zawartości związków nieorganicznych w popiołach.
Oznaczanie
pozostałości rozpuszczalników
Oznaczenie pozostałości rozpuszczalników (głównie organicznych) w produktach farmaceu
tycznych ma duże znaczenie w kontekście ich wpły
wu na zdrowie ludzi. Produkowany preparat musi spełniać normy czystości zapewniające bezpieczeń
stwo stosowania. Pozostałość rozpuszczalników ma także istotne znaczenie, jeśli chodzi o właściwo
ści fizykochemiczne substancji czynnych i pomoc
niczych [29]. Termograwimetria znajduje zastoso
wanie w oznaczaniu lotnych związków, szczególnie w połączeniu ze spektrometrią mas bądź spektro
skopią w podczerwieni, umożliwiając wykonanie oznaczeń ilościowych i jakościowych. Przykładem może być oznaczenie etanolu w suszonym rozpy
łowo kromoglikanie disodowym lub określenie za
wartości butanolu i wody w esomeprazolu magne
zu [30, 31].
Mimo że surowce roślinne do celów leczniczych stosowane są w postaci wysuszonej, obecna jest w nich pewna ilość wody. Może to sprzyjać rozwo
jowi pleśni i bakterii, prowadząc do zmiany barwy surowca, jego smaku oraz zapachu. Możliwe jest także uaktywnienie enzymów katalizujących sze
reg niekorzystnych procesów, takich jak: hydroliza estrów i glikozydów, utlenianie związków polifeno
lowych, polimeryzacja. Zbytnie przesuszenie może z kolei prowadzić do nadmiernego kruszenia su
rowca w czasie przepakowywania i transportu [32].
Poniższy przykład ilustruje zastosowanie ter
mograwimetrii do określenia wilgotności substan
cji. W tym przypadku badania dotyczyły chloro
wodorku oksytetracykliny, który jest związkiem
higroskopijnym. Z rezultatów badań przedstawio
nych na rycinie 9 wynika, że związek ten rozkłada się wieloetapowo.
Pierwszy ubytek masy w temperaturze do 100°C, wynoszący 3,77%, odpowiada wilgoci zaadsorbo
wanej. 0,5% związku rozłożyło się w 163,3°C, 1,0%
w 174,8°C, 2,0% w 188,0°C. Z danych uzyskanych metodą DSC wynika, że chlorowodorek oksytetra
cykliny topi się w temperaturze 194,1°C. Źródła li
teraturowe podają, że rozkład chlorowodorku oksy
tetracykliny zachodzi w 3 etapach. Pierwszy ubytek masy wynosi 9,66% i odpowiada uwolnieniu wody oraz chlorowodoru [33]. Autorzy prac zwracają uwagę, iż temperatura topnienia chlorowodorku oksytetracykliny jest trudna do określenia z racji za
chodzącego jednocześnie procesu rozkładu związku [33, 34]. Wyznaczona temperatura topnienia wy
nosi 182,9°C [33]. Można zauważyć znaczne różni
ce odnośnie do pierwszego ubytku masy substancji.
Podana przez Cervini i współpracowników wartość to 9,66%, a wyznaczony w tej pracy ubytek masy wynosi 3,77%. Autorzy cytowanej pracy dyspo
nowali substancją o innym stopniu czystości, która Rycina 8. Krzywa TGA i DTG dla laktozy jednowodnej
Rycina 9. Krzywe TGA, DTG oraz DSC dla chlorowodorku oksytetracykliny
Tom 73 · nr 7 · 2017
438
przechowywana była w innych warunkach, a po
miary wykonane zostały w atmosferze powietrza [33]. Użyty w tym badaniu chlorowodorek oksyte
tracykliny był fabrycznie zapakowany i otwarty po raz pierwszy przed wykonaniem pomiarów.
Badanie kinetyki
Na przykładzie ibuprofenu zostało przedstawione w niniejszej pracy badanie kinetyki procesu zacho
dzącego podczas ogrzewania w warunkach nieizo
termicznych. Pomiary i analizę wyników wykona
no zgodnie z wytycznymi ICTAC [35, 36], w oparciu o analizę krzywych uzyskanych metodą termogra
wimetryczną, zarejestrowanych przy czterech szyb
kościach ogrzewania 2,5; 5,0; 10,0; 15,0 °C/min.
Badania zostały przeprowadzone w tyglach korun
dowych w atmosferze azotu (przy przepływie gazu 25ml/min), w zakresie temperatur 25–250°C. Śred
nia masa naważki wyniosła 4,70 mg. Przykłado
we krzywe TG i ich pierwsze pochodne przedsta
wia rycina 10.
Na ich podstawie zostały wyznaczone takie pa
rametry, jak: temperatura (Tmax), odpowiadająca
maksymalnej szybkości procesu (MSP), ekstrapolo
wana temperatura początku (Tonset) i końca procesu (Tendset), ubytek masy w dowolnym punkcie krzywej termograwimetrycznej, temperatura ubytku 0,5%, 1,0%, 2,0% substancji (T0,5%, T1,0%, T2,0%). Dane te zostały zebrane i zestawione w tabeli 3.
Do wyznaczenia parametrów kinetycznych za
stosowano metody izokonwersyjne: Friedmana (FR), FlynnWallOzawa (FWO), KissingerAkahiraSu
nose (KAS) oraz metodę nieizokonwersyjną Kissin
gera. Umożliwiły one wyznaczenie energii aktywa
cji bez konieczności zakładania określonego modelu kinetycznego [37–39]. Następnie określono war
tość czynnika przedeksponencjalnego przy założe
niu modelu reakcji zerowego rzędu, co odpowiada procesowi parowania ibuprofenu [40, 41]. Według autorów prac podczas ogrzewania ibuprofenu za
chodzą inne procesy [16, 42].