u pacjentów z przewlekłym bólem
w przebiegu zaawansowanej
choroby nowotworowej
Wstęp
Skuteczne leczenie bólu nowotworowego lekami opioidowymi po lega na osiągnięciu odpow iedniej analgezji bez nadm iernych objawów niepożądanych. Rotacja opioidów jest jedną ze strategii postępowania w przypadku, gdy równowaga ta jest zaburzona - czy to z pow odu nasile nia niepożądanych działań opioidów, czy też rozwoju zjawiska tolerancji [Dobrogowski, W ordliczek, 2004].
Ze względu na dostępność różnorodnych form (tabletki o przedłużo nym działaniu, roztw ór do wstrzykiwań, doustne formy szybkodziałające - roztwory, tabletki), jak również z pow odu jasnych i prostych reguł sto sowania, m o r f in a pozostaje sztandarowym lekiem stosowanym w więk szości ośrodków m edycyny paliatywnej w Polsce.
Z kolei fe n ta n y l dostępny jest w lecznictwie otw artym jedynie w for m ie transderm alnej (plastry o przedłużonym uwalnianiu), co ogranicza nieco jego zastosowanie jako sam odzielnego leku z 111° drabiny analge- tycznej.
Doświadczenia wtasne w stosowaniu doustnego metadonu u pacjentów.
Na naszym rynku leków m etadon występuje jedynie w formie doust nego syropu - niestety, w pełnej odpłatności dla pacjenta. Dotychczas w Polsce zastosowanie m etadonu ograniczało się niem al wyłącznie do te rapii substytucyjnej w przypadku uzależnienia od m orfiny czy heroiny, m i mo że jego działanie analgetyczne od wielu lat było dobrze znane. Unikalne właściwości farmakologiczne są - w porów naniu z innym i silnymi opioi- dami - zarówno wadą, jak i zaletą. O d kilkunastu lat na świecie (głównie w ośrodkach włoskich, Ameryce Północnej, a także Chinach) prow adzo ne są badania i obserwacje kliniczne, które mają ustalić miejsce m etadonu w leczeniu przewlekłego bólu o charakterze nowotworowym.
Badanie
W grudniu 2004 r. w Krakowskiej Poradni Opieki Paliatywnej ro zp o częto stosowanie m etadonu jako alternatyw nego w stosunku do m orfi ny leku przeciwbólowego. Początkowo stosowany był w O ddziale Stacjo narnym w przypadku nieskuteczności m orfiny lub fentanylu bądź przy szybko pojawiającej się tolerancji na m orfinę. Podjęto także próbę oce ny m etadonu włączanego jako silny opioid, a zarazem lek m ogący p o p ra wić kontrolę bólu z kom ponentą neuropatyczną. W prow adzano m etadon również jako szybko działający opioid 111° drabiny analgetycznej w bólu przebijającym.
M etadon był stosowany również u kilku chorych leczonych w w aru n kach am bulatoryjnych (w ram ach opieki hospicjum dom owego lub p o radni medycyny paliatywnej) - były to osoby, które nie tolerowały dzia łań niepożądanych morfiny bądź fentanylu łub też nie wyrażały zgody na leczenie w w arunkach oddziału, a wymagały rotacji opioidów.
Za cel badania przyjęto popraw ę kontroli bólu u chorych, u których nie była ona wystarczająca. Badanie m iało charakter obserwacyjny.
Metody
ROTACJA O PIO ID Ó W Z M ORFINY NA M ETADO N
Do zmiany terapii z m orfiny na m etadon stosowano m odel E dm onton [Brown i wsp., 2004; Bruera, Pereira, W atanabe i wsp., 1996] oraz prze licznik dawek jak w tabeli 1 [Bruera, Sweeney 2002], M odel E dm onton polega na obniżeniu w pierwszym dniu dobowej dawki doustnej m orfiny
Andrzej Kukiełka, Anna Kliś-Kalinowska
o 1/3. O dstaw ioną część dawki zastępuje się m etadonem w formie doust nej podaw anej co 8 godzin. Drugiego dnia odstawia się kolejną 1/3 dawki morfiny, a dawkę m etadonu zwiększa się jedynie w sytuacji, gdy pacjent odczuwa ból o um iarkow anym lub dużym nasileniu. Trzeciego dnia od stawia się ostatnią 1/3 stosowanej m orfiny i podaje regularnie metadon co 8 godzin. D obową dawkę m etadonu m ożna zwiększać o 10% celem opanow ania bólu przebijającego. Innym sposobem jest podaw anie „da wek ratujących” krótko działającej morfiny, jednak nie w przypadku bólu wcześniej opornego na m orfinę [Brown i wsp. 2004],
Tabela 1. Przelicznik dawek przy rotacji z m orfiny na m etadon
D aw ka m orfiny Stosunek m orfiny do m etadonu
<100 m g 3:1 101-300 mg 5:1 301-600 mg 10:1 601-800 mg 12:1 801-1000 mg 15:1 >1001 mg 20:1
ROTACJA O P IO ID Ó W Z PRZEZSKÓRNEGO FENTANYLU NA M E TA D O N
W przypadku gdy rotacja opioidów dotyczyła zamiany przezskórnego fentanylu n a m etadon, stosowano „długi schem at”, polegający na ostroż nym i powolnym , zgodnym z interw ałam i zmiany plastra (co 3 dni) re dukow aniu dawki o 25|ig/h fentanylu i włączaniu m etadonu (1-5 mg) w razie bólu przebijającego. Zastosowanie takiego sposobu konwersji wy nikało z zupełnego braku doniesień w literaturze na tem at rotacji z fenta nylu TTS na m etadon, w m om encie rozpoczynania naszych obserwacji. O becnie w literaturze pojawiają się pojedyncze doniesienia, jednak opar te na m ałych liczbowo grupach obserwowanych pacjentów.
M ETA D O N JAKO SILNY O PIO ID PIERWSZEGO RZUTU
M etadon włączano w ram ach obserwacji jako silny opioid pierwsze go rzutu w przypadku bólu z dużą kom ponentą neuropatyczną. Bruera i wsp. [Bruera, Sweeney, 2002] wskazywali na szerokie spektrum farm a kologicznych możliwości m etadonu (m.in. antagonizm wobec receptora NM DA), które taki w ybór uzasadniają.
Doświadczenia wtasne w stosowaniu doustnego metadonu u pacjentów.
M etadon zastosowano w pierwszym rzucie również u jednej pacjent ki z silnym bólem szyi w przebiegu rozsianego raka tarczycy. Pacjent ka leczona była tram adolem w dawkach dochodzących naw et do 800 m g na dobę. C hora ta wcześniej, po próbach przejścia na 111° drabiny anal- getycznej W H O (najpierw na fentanyl TTS, a następnie doustną m orfi nę) uskarżała się n a wymioty, w których nie przynosiły ulgi żadne z le ków przeciwwymiotnych.
M ETADON W BÓLU PRZEBIJAJĄCYM
W bólu przebijającym m etadon stosowano w ilości odpowiadającej 10-20% ekwianalgetycznej całkowitej dawki dobowej podstawowego opioidu. 10 mg m etadonu odpow iadają dawki: 100 m g doustnej morfiny, 50 mg m orfiny podawanej parenteralnie, 1 mg fentanylu (~ 42 |ig/h), ok. 1 mg buprenorfiny i 500 m g tram adolu.
PACJENCI (tabela 2)
W okresie od grudnia 2004 do gru dnia 2006 (na O ddziale Stacjonar nym do maja 2006) obserw ow ano 31 pacjentów (13 mężczyzn, 18 k o biet), u których włączono do leczenia bólu nowotworowego m etadon. 26 pacjentów leczono w w arunkach oddziału, 6 - w w arunkach dom owych (u 1 osoby m etadon włączono w oddziale, później terapię kontynuow a no w domu).
W iek pacjentów mieścił się w granicach od 46 do 82 lat (średnio 67,5).
W m om encie włączania m etadonu stan ogólny chorych zawierał się w przedziale pom iędzy 30 a 80% według skali Karnowskiego - byli to więc pacjenci zarówno w dobrym , jak i m iernym stanie zdrowia.
Tabela 2. Pacjenci pod względem czynników demograficznych
Liczba pacjentów 31 (26 hospitalizowanych, 6 am bulatoryjnych)
Płeć (mężczyźni/
kobiety) 13/18 (42%/58%)
W iek (lata) 46+82 (średnia 67,5 roku, m ediana 71 lat)
Stan ogólny w m om encie włączenia (KS)
Andrzej Kukiełka, Anna Kliś-Kalinowska
Wyniki
W przeprow adzonym badaniu obserwacyjnym u 12 chorych doko n ano rotacji opioidów (4 z fentanylu, 8 z morfiny) ze względu na niewy starczającą kontrolę dolegliwości bólowych pom im o zwiększania dawek silnych opioidów lub też działania niepożądane stosowanych leków z III stopnia drabiny analgetycznej W HO. U 8 pacjentów z bólem nowotworo wym zastosow ano m etadon jako silny opioid pierwszego rzutu ze wzglę du na dużą kom ponentę neuropatyczną bólu lub z pow odu nietolerancji silnych opioidów w wywiadzie. U 14 chorych stosowano m etadon jako szybko działający opioid w bólu przebijającym. Czas obserwacji pacjen tów zawarł się w przedziale 2-350 dni (średnia 51 dni, m ediana 29 dni). M aksym alna dawka dobowa, jaką zastosowano u pacjenta, to 42 mg m e tadonu. U 7 pacjentów (22%) zrezygnowano z kontynuacji leczenia me- tadonem (w różnym czasie od rozpoczęcia terapii):
• z pow odu zbyt dużych kosztów leczenia w w arunkach domowych (3 chorych),
• z pow odu niepełnej kontroli bólu (3 chorych),
• z pow odu utraty możliwości przyjmowania leków doustnych (1 chory). Natężenie bólu w skali VAS wynosiło na początku badania 5-10 pun k tów (średnio 6,8 pkt, m ediana 7 pkt). U wszystkich chorych, u których w łączono do leczenia m etadon, uzyskano zmniejszenie dolegliwości bó lowych (redukcja o co najm niej 2 pkt w skali VAS), jednakże 4 chorych (12,9%) nadal uznawało, że kontrola bólu jest niewystarczająca. Średnie natężenie bólu według skali VAS w trakcie leczenia (tj. po zaordynowa niu m etadonu) wynosiło od 1,5 do 5 pkt.
Profil działań niepożądanych, jakie zaobserwowano w trakcie leczenia m etadonem , był podobny do tego, jaki spotyka się podczas leczenia bólu innym i silnymi opioidam i (zob. tabela 3). Najczęstszymi działaniami nie pożądanym i były suchość śluzówek oraz zaparcie stolca, jednak u części chorych obserwowane one były już przed włączeniem m etadonu. U 2 pa cjentów po rotacji opioidów (1 z MF, 1 z fentanylu) zaobserwowano ustą pienie nudności i wymiotów.
Doświadczenia własne w stosowaniu doustnego metadonu u pacjentów...
Tabela 3. Profil działań niepożądanych w trakcie terapii m etadonem
Działania niepożądane Liczba pacjentów %
nudności i wymioty 2 6% zaparcie 15 (!) 48% potliwość 5 16% splątanie 2 (!!) 6% suchość śluzówek 16 (!!!) 51% senność 5 16%
! - przed rozpoczęciem leczenia u 9 chorych; !! - przed rozpoczęciem leczenia u 1 chorego; !!! - przed rozpoczęciem leczenia u 6 chorych.
Wnioski
M etadon jest użyteczny jako alternatyw ny silny lek IIP drabiny anal- getycznej W HO, szczególnie w przypadkach, gdzie konieczna jest rotacja opioidów (w toksyczności wywołanej przez opioidy, szybkim narastaniu tolerancji na opioidy).
M ożna rozważać zastosowanie m etadonu jako opioidu pierwszego rzutu w leczeniu bólu neuropatycznego. Jest to lek dobrze tolerowany przez chorych, a skuteczność terapii, jak też profil działań niepożądanych m etadonu są porównyw alne z innym i silnymi opioidam i. M etadon jest lekiem ekonom icznym w w arunkach O ddziału, ale ze względu na brak refundacji w bólu nowotworow ym wciąż stosunkowo kosztownym w w a runkach domowych.
Bibliografia
Ayonrinde O.T., Bridge D.T. (2000), The rediscovery of methadone for cancer pain management, „Med. J Austral.”, Vol. 173, s. 536-540.
Brown R. i wsp. (2004), Methadone: appliedpharmacology and use as adjunc- tive treatment in chronic pain, „Postgrad Med J.”, Vol. 80, 654-659.
Bruera E., Pereira J., Watanabe S. i wsp. (1996), Opioid rotation in patients with cancer pain. A retrospective comparison of dose ratios between methadone, hydromorphone and morphine, „Cancer”, Vol. 78, s. 8527.
Bruera E., Sweeney C. (2002), Methadone use in cancer patients with pain: a review, „] Pall Med”, Vol. 5, s. 127-138.