Małgorzata Sękalska, Justyna Suwała, Magdalena Hurkacz, Anna Wiela-Hojeńska

Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej, Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu

Adres do korespondencji: Justyna Suwała, Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej, ul. Borowska 211a, 50­556 Wrocław, e­mail: justynasuwala90@gmail.com

Tabela 1. Farmakokinetyka wybranych fluorochinolonów

Antybiotyk Dostępność biologiczna (%) Współczynnik dystrybucji (l/kg) Wiązanie z białkami (%) Wydalanie z kałem*(%) Wydalanie z moczem* (%)

Cyprofloksacyna 70–80 2–3 20–40 25/7,5 40–50/11,3

Lewofloksacyna 99–100 1,1 24–38 – 87

Moksyfloksacyna 86–90 3,6 48–50 25/36 19/16,5

Ofloksacyna 98 1,45 25–32 – 65–90/10

* związek macierzysty/metabolity

Risk factors for fluoroquinolone therapy · A serious problem of modern health care are difficulties of pharmacotherapy of bacterial infections, such as: lack of efficacy and adverse antibiotics reactions, including interactions with the other drugs. Knowledge about pharmacokinetics, pharmacodynamics and toxicity of administered drugs as well as proper pharmacovigilance are key to success in effective and safe antibiotic therapy. Particularly noteworthy are fluoroquinolones – broad-spectrum bactericides with a significant post-antibiotic effect which are often used in clinical practice. Their use is fraught with various adverse effects and therefore careful monitoring of their safety profile is required, especially in populations of patients with high risk of complications.

Keywords: fluoroquinolones, adverse drug reactions, drug interactions, pharmacokinetics.

© Farm Pol, 2017, 73 (9): 560–566

T E R A P I A I   L E K I

omawianych antybiotyków są na tyle poważne, iż umieszczono je w ostrzeżeniu wyróżnionym czarną ramką w ulotce przylekowej dla pacjen­

ta (Black Box Warning). Już wycofano z terapii temofloksacynę, grapefloksacynę, sparfloksacy­

nę i trowafloksacynę. Specjaliści uważają, że flu­

orochinolony powinny być przepisywane tylko w przypadkach ciężkich zakażeń bakteryjnych lub braku innych opcji terapeutycznych. Na wniosek niemieckiego organu ds. produktów leczniczych rozpoczęto w dniu 9 lutego 2017 r. procedurę oceny antybiotyków z grupy chinolonów i flu­

orochinolonów (cinoksacyny, cyprofloksacyny, enoksacyny, flumechiny, lewofloksacyny, lome­

floksacyny, moksyfloksacyny, kwasu nalidyksy­

nowego, norfloksacyny, ofloksacyny, pefloksa­

cyny, kwasu pipemidynowego, prulifloksacyny oraz rufloksacyny) podawanych ogólnoustrojowo i drogą wziewną w aspekcie utrzymywania się ich ciężkich działań niepożądanych, mających wpływ przede wszystkim na układ mięśniowo­szkiele­

towy i nerwowy. Trzeba zdawać sobie sprawę, że na liczbę zgłoszeń niepożądanych działań tych le­

ków wpływa nie tylko częstość ich wykorzystywa­

nia w praktyce lekarskiej, ale także poziom syste­

mu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii w danym kraju [9].

Znaczny odsetek wszystkich powikłań spowo­

dowanych inhibitorami gyrazy stanowią zabu­

rzenia żołądkowo­jelitowe, których objawami są nudności, wymioty i biegunki. Częstość ich wy­

stępowania w przypadku cyprofloksacyny wynosi

≥1/100 do <10 przypadków. Antybiotyki te mogą przyczyniać się do zmiany składu flory jelitowej i sprzyjać nadmiernemu namnażaniu Clostridium difficile, co w skrajnych przypadkach prowadzi do rozwoju rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego. U niektórych pacjentów obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz i stęże­

nia bilirubiny. Badania Patersona i wsp. wykaza­

ły statystycznie istotne dwukrotnie większe ry­

zyko hospitalizacji starszych pacjentów (≥66 r.ż.) z powodu ostrego uszkodzenia wątroby leczonych moksyfloksacyną i lewofloksacyną w porównaniu do stosujących klarytromycynę. Mechanizm he­

patotoksycznego działania tych chemioterapeu­

tyków nie został jednak poznany. Czynnikami ry­

zyka mogą być współistniejące choroby wątroby, równocześnie zażywane inne leki zaburzające jej czynność oraz nadużywanie alkoholu. Pacjentów należy informować o konieczności przerwania le­

czenia i skontaktowania się z lekarzem, jeśli po­

jawią się takie objawy, jak: jadłowstręt, żółtacz­

ka, ciemne zabarwienie moczu, świąd lub tkliwy brzuch [4, 10–15].

Stosowaniu fluorochinolonów mogą towarzy­

szyć powikłania czynności ośrodkowego układu

nerwowego. Obejmują one polineuropatię czu­

ciową i czuciowo­ruchową, powodujące pare­

stezje, niedoczulicę, zaburzenia czucia czy ze­

spół Guillaina i Barrégo. Ponadto obniża się próg drgawkowy, co zwiększa ryzyko wystąpienia sta­

nu padaczkowego. Postulowany mechanizm ich neurotoksyczności to hamowanie aktywności re­

ceptorów GABA­A i nadmierna aktywacja NMDA.

Obserwowano także stany lękowe, euforyczne, niepokój, rozdrażnienie oraz zmęczenie, rzadziej poważne epizody psychotyczne. Mogą one jed­

nak wystąpić nawet po pierwszym podaniu leku.

Jeśli pojawią się wyobrażenia lub myśli samobój­

cze, trzeba natychmiast przerwać stosowanie leku i podjąć odpowiednią terapię [10–14, 16].

Szczególnie wnikliwym badaniom poddano fo­

touczulające właściwości omawianych chemiotera­

peutyków. Są one zależne od stężenia, ich struktu­

ry i dawki promieniowania UV. Wyodrębniono dwa rodzaje reakcji fotouczuleniowych – fototoksyczne (występujące częściej, ustępujące po odstawieniu leku) i fotoalergiczne. Mechanizm rozwoju pierw­

szych z nich wiąże się głównie z powstawaniem reaktywnych form tlenu w procesie fotodegra­

dacji. Największym potencjałem fototoksyczności charakteryzują się lomefloksacyna, sparfloksacy­

na oraz klinafloksacyna. Uszkadzają one przede wszystkim narząd wzroku i skórę. Za rozwój reak­

cji fotoalergicznych, manifestujących się stanami zapalnymi lub martwicą naskórka, odpowiada ko­

walencyjne wiązanie leku do białek z ekspozycją na promieniowanie UV. Dane kliniczne, jako najsilniej fotoalergizujące, wskazują enoksacynę i fleroksa­

cynę. Pacjenci stosujący wymienione leki, ale rów­

nież cyprofloksacynę, powinni unikać narażenia na intensywne światło słoneczne lub promieniowanie UV. Skórne powikłania terapii fluorochinolonami mogą manifestować się wysypką, świądem, po­

krzywką. Dokumentowano również wybroczyny, rumień guzowaty, a nawet zagrażający życiu zespół Stevensa­Johnsona, czy martwicę toksyczno­roz­

pływną naskórka [4, 10–14, 17].

Pacjenci z utajonym lub jawnym niedoborem dehydrogenazy glukozo­6­fosforanowej mogą być podatni podczas antybiotykoterapii na wystąpienie reakcji hemolitycznej [11–14].

Ostrożność należy zachować podczas leczenia fluorochinolonami, gdy występują jednocześnie czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT, tzn. wro­

dzony zespół długiego odstępu QT; stosowanie le­

ków wydłużających odstęp QT, m.in. trójpierście­

niowych leków przeciwdepresyjnych, amiodaronu, chinidyny; zaburzenia elektrolitowe – hipokalie­

mia i hipomagnezemia; choroby serca – niewydol­

ność, zawał, bradykardia; a także u kobiet i u osób w starszym wieku. Ich kardiotoksyczność ma­

nifestuje się bowiem przedłużaniem odstępu QT

w EKG, co w konsekwencji może prowadzić do zagrażających życiu epizodów częstoskurczu ko­

morowego typu torsade de pointes. W okresie od 1996 r. do 2001 r. FDA otrzymała zgłoszenia do­

tyczące wystąpienia tego powikłania w trakcie te­

rapii cyproflokacyną, lewofloksacyną i gatifloksa­

cyną [10–14, 18, 19].

Nie bez znaczenia jest także wpływ omawianych antybiotyków na gospodarkę węglowodanową or­

ganizmu. Mogą one powodować zarówno hiper­, jak i hipoglikemię. Według danych Kanadyjskie­

go Programu Monitorowania Niepożądanych Dzia­

łań (Canadian Adverse Drug Reaction Monito-ring Program) gatifloksacyna znamiennie częściej w porównaniu do lewofloksacyny oraz moksyflok­

sacyny odpowiada za tego typu reakcje. 93% jej powikłań dotyczy nieprawidłowych wyników gli­

kemii. Również wśród pacjentów powyżej 64 r.ż.

wykazano, iż większym ryzykiem indukowania tych objawów charakteryzuje się gatifloksacyna niż cyprofloksacyna, moksyfloksacyna oraz makroli­

dy. Śmiertelne przypadki hipoglikemii odnotowa­

no w trakcie terapii lewofloksacyną, które w więk­

szości dotyczyły osób starszych ze współistniejącą cukrzycą stosujących jednocześnie leki przeciwcu­

krzycowe [10–14, 19].

Przyczyną, dla której konieczna jest dokład­

na ocena stosunku korzyści do ryzyka stosowa­

nia fluorochinolonów jest ich działanie chondro­

toksyczne, tzn. uszkadzające chrząstki nasadowe.

Mechanizm tego procesu polega na gromadzeniu się antybiotyku w tkance chrzęstnej, a następ­

nie chelatowaniu przez niego dwuwartościowych kationów. W wyniku niedoboru jonów magnezu i wapnia dochodzi do zaburzeń w funkcjonowaniu integryn, a także interakcji pomiędzy komórka­

mi oraz między macierzą a komórką. Konsekwen­

cją jest wytworzenie rodników, które zapocząt­

kowują apoptozę komórek, w następstwie czego tkanki ulegają uszkodzeniu i pojawiają się objawy podmiotowe, m.in. bóle kości, stawów. Najczęściej związane są one z terapią cyprofloksacyną, flerok­

sacyną, pefloksacyną i ofloksacyną. Już w czasie pierwszych 48 godz. stosowania cyprofloksacyny, lewofloksacyny może wystąpić zapalenie i zerwa­

nie ścięgien – przede wszystkim ścięgna Achillesa.

Niebezpieczeństwo tych powikłań istnieje nawet po 6 miesiącach od zakończenia terapii. Zwiększa je starszy wiek, co zostało udowodnione w badaniu Danemana i wsp. u 1744360 osób po 65 r.ż. Ponad­

to do czynników ryzyka należą: choroby reuma­

tyczne, nerek, cukrzyca oraz inne zaburzenia me­

taboliczne, równoczesna terapia kortykosteroidami i wyczynowe lub nawet rekreacyjne uprawianie sportu. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy tendino­

patii, należy przerwać podawanie fluorochinolonu i zmienić go na inny antybiotyk [8, 10–14, 20–23].

Inhibitory gyrazy mogą powodować śród­

miąższowe zapalenie nerek na tle nadwrażliwo­

ści, które przebiegając z tworzeniem ziarninia­

ków, prowadzi do trwałego ich uszkodzenia. Przy pH moczu przekraczającym 6,8 obserwowano kry­

stalurię. Wymienione symptomy występują prze­

ważnie u pacjentów po 50 r.ż, zwłaszcza stosu­

jących chemioterapię i leki immunosupresyjne [11–14, 24–28].

Przeprowadzono badania, w których dowie­

dziono istnienia zależności między niepożądanymi objawami a drogą podania leku. Wykazano na przy­

kład, że pacjenci cierpiący na przewlekłe zapalenie ucha środkowego po zastosowaniu cyprofloksacy­

ny zewnętrznie, w postaci kropli dousznych, rza­

dziej odczuwali niedogodności związane z ototok­

sycznym jej działaniem, obejmującym m.in. szumy uszne. Ponadto na częstość występowania powi­

kłań polekowych mogą również wpływać choroby współtowarzyszące – stwierdzono częstsze przy­

padki odwarstwienia siatkówki u pacjentów ze współistniejącymi chorobami oczu leczonych flu­

orochinolonami. Leki te odpowiadają niekiedy za zaburzenia widzenia i podwójne widzenie [10, 29].

Polifarmakoterapia jest czynnikiem zwiększa­

jącym ryzyko wystąpienia niepożądanych dzia­

łań, w tym interakcji. Łączenie fluorochinolonów z niektórymi produktami leczniczymi może pro­

wadzić do osłabienia aktywności bakteriobójczej bądź do wystąpienia nasilonej ich toksyczności.

Należy też pamiętać, że wymieniona grupa che­

mioterapeutyków zmniejsza skuteczność doust­

nej hormonalnej antykoncepcji. Wybrane interak­

cje fluorochinolonów przedstawiono w tabeli 2 [10–14, 30, 31].

Wpływ na skuteczność antybiotykoterapii mają także niektóre składniki pożywienia. Cy­

profloksacyna i norfloksacyna tworzą z wap­

niem, znajdującym się w mleku czy jogurcie, nierozpuszczalne połączenia chelatowe. Skutku­

je to zmniejszeniem ich dostępności biologicz­

nej. Takiej zależności nie wykazano dla enoksa­

cyny, fleroksacyny, lomefloksacyny, ofloksacyny i sparfloksacyny. W czasie przyjmowania lewo­

floksacyny należy unikać żywności fortyfikowa­

nej wapniem – na przykład soku pomarańczowego czy płatków zbożowych, ponieważ następstwem jest zmniejszenie wartości pola powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku (AUC), stężenia mak­

symalnego (C_max)i wydłużenie czasu maksymal­

nego (t_max) w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Połączenia chelatowe mogą powstawać również pomiędzy cyprofloksacyną, gatyfloksacy­

ną oraz norfloksacyną a żelazem i cynkiem. W wy­

niku zmniejszenia wchłaniania niemożliwe jest uzyskanie terapeutycznych stężeń antybiotyku w surowicy krwi [32].

T E R A P I A I   L E K I

Szczególnym rodzajem interakcji jest wpływ le­

ków na wyniki badań laboratoryjnych. Stwierdzo­

no, iż podczas leczenia lewofloksacyną i ofloksa­

cyną wynik testu wykrywającego opiody w moczu może być fałszywie dodatni [13, 14].

Zmiany anatomiczne i fizjologiczne, jakie do­

konują się w organizmie osób starszych (>65 r.ż.), mogą skutkować modyfikacjami właściwości far­

makokinetycznych i farmakodynamicznych anty­

biotyków. Najmniejsze zaburzenia dotyczą procesu wchłaniania, choć nie bez znaczenia są obserwo­

wane: atrofia błony śluzowej i zanik kosmków je­

litowych ze zmniejszonym wydzielaniem kwasu solnego i przepływem trzewnym oraz zwolnieniem pasażu żołądkowo­jelitowego. W podeszłym wie­

ku stwierdzono występowanie większych warto­

ści stężeń maksymalnych fluorochinolonów oraz pola powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku w czasie w porównaniu z pacjentami młodszymi.

W przypadku cyprofloksacyny różnica w biodo­

stępności wynosiła nawet 14%. Z kolei zmniejsze­

nie objętości wody całkowitej w organizmie osób starszych, rozrost tkanki tłuszczowej oraz obniże­

nie stężenia albumin w osoczu powodują zmiany dystrybucji, które muszą być uwzględniane pod­

czas ustalania dawkowania. W przeciwnym ra­

zie można spodziewać się kumulacji w organi­

zmie inhibitorów gyrazy, należących do leków lipofilnych i wystąpienia objawów niepożąda­

nych. Upośledzeniu ulega także metabolizm, na co wpływa stopniowe zmniejszanie się wątrobowego

przepływu krwi, masy wątroby i zdolności regene­

racyjnych hepatocytów. Największe jednak zmia­

ny obserwuje się w zakresie wydalania przez ner­

ki. Obejmują one zmniejszenie wielkości nerek, liczby nefronów, a także przepływu nerkowego, filtracji kłębuszkowej, cewkowego wydzielania i resorpcji zwrotnej. Precyzowaniu dawek fluoro­

chinolonów, usuwanych głównie przez nerki, po­

winna zatem towarzyszyć ocena czynności narzą­

du wydalniczego, gdyż wydłużenie biologicznego okresu półtrwania może prowadzić do kumula­

cji i zwiększenia ryzyka m.in. neuro­ i kardiotok­

syczności [19, 33–36].

Norredin i wsp. porównali stosowanie lewo­

floksacyny i gatifloksacyny wśród pacjentów w wieku podeszłym i u osób młodszych chorują­

cych na pozaszpitalne zapalenie płuc. Wykazano, że grupa chorych w wieku 65–90 lat charaktery­

zowała się mniejszym klirensem oraz dłuższym biologicznym okresem półtrwania antybiotyków.

Ponadto pacjenci geriatryczni osiągali większe wartości stosunku AUC/MIC [37].

Cennych obserwacji dostarczyło badanie Jor­

gensena i wsp., którzy analizowali wyniki an­

tybiogramów pacjentów przyjętych na szpitalny oddział ratunkowy z powodu infekcji dróg moczo­

wych. Badania wrażliwości drobnoustrojów były wykonywane dla cyprofloksacyny, połączenia tri­

metoprimu i sulfometoksazolu, cefaleksyny oraz nitrofurantoiny. Najpowszechniejszym patoge­

nem powodującym infekcje była Escherichia coli.

Tabela 2. Interakcje fluorochinolonów z innymi lekami

Lek równocześnie stosowany Mechanizm interakcji Następstwo interakcji

Leki zobojętniające kwas solny w soku żołądkowym, zawierające jony wapnia, magnezu, glinu, żelaza

tworzenie kompleksów chelatowych, zmniejszenie wchłaniania antybiotyków

osłabienie działania przeciwbakteryjnego

Substraty izoenzymu CYP1A2: hamowanie aktywności izoenzymu CYP1A2 przez fluorochinolony (np. cyprofloksacynę, moksyfloksacynę, oflaksocynę), osłabienie metabolizmu substratów wymienionego enzymu

zwiększenie stężenia substratów izoenzymu CYP1A2, nasilenie działania, wzrost ryzyka wystąpienia działań niepożądanych:

Teofilina nudności, wymiotów, niepokoju, tachykardii, drgawek;

wskazane monitorowanie jej stężenia i odpowiednie zmniejszanie dawki

Haloperidol, klozapina, olanzapina nadmiernej sedacji; zalecana korekta dawkowania

Tyzanidyna nasilenia działania zmniejszającego ciśnienie tętnicze

krwi i uspokajającego Acenokumarol, fenprokumon, warfaryna hamowanie aktywności izoenzymu CYP3A4 przez fluorochinolony,

osłabienie metabolizmu leków przeciwzakrzepowych, wypieranie ich z połączeń z białkami, zaburzenia składu flory bakteryjnej odpowiadającej za syntezę prozakrzepowej witaminy K

nasilenie przeciwzakrzepowego działania leków będących antagonistami witaminy K;

zalecane częste kontrole wartości INR, w razie potrzeby odpowiednie zmiany dawki leku przeciwzakrzepowego

Metotreksat (MTX) hamowanie przez fluorochinolony transportu metrotreksatu

przez kanaliki nerkowe zwiększenie stężenia MTX w osoczu, ryzyko

wystąpienia jego toksyczności Antybiotyki makrolidowe, amiodaron, citalopram,

meksyletyna, metoprolol, prokainamid, sotalol

wydłużenie odcinka QT w zapisie EKG ryzyko wystąpienia arytmii komorowych typu torsade de pointes

Niesteroidowe leki przeciwzapalne:

flurbiprofen, ketoprofen osłabienie hamującego działania przekaźnika GABA, który nie

może łączyć się ze swoistymi receptorami wzrost ryzyka występowania napadów drgawkowych, zwłaszcza u starszych pacjentów

Wykazano mniejszą wrażliwość bakterii na cy­

proflokascynę u chorych w wieku ≥ 65 r.ż. w po­

równaniu do osób <65 r.ż. Objawy te były nasilone zwłaszcza wśród pacjentów przebywających w do­

mach opieki [38, 39].

U kobiet w ciąży i u matek karmiących stoso­

wanie fluorochinolonów jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zabu­

rzeń rozwoju chrząstek wzrostowych i artropatii.

Antybiotyki te przechodzą przez łożysko, a od­

setek ich stężenia w płynie owodniowym wyno­

si 50–70% stężenia oznaczanego w osoczu mat­

ki. Według podziału leków ze względu na ryzyko szkodliwego działania na płód zaliczane są one do kategorii C, tzn. że badania przeprowadzone na zwierzętach ujawniły działania szkodliwe na płód, nie przeprowadzono jednak odpowiednich, po­

twierdzających badań kontrolnych u kobiet. Mogą być zatem stosowane tylko w przypadkach, gdy korzyść u matki przewyższa ryzyko niepożądanego działania u płodu. Niewiele jest danych dotyczą­

cych farmakokinetyki poszczególnych przedstawi­

cieli fluorochinolonów u noworodków, niemow­

ląt i dzieci. Ponadto uzyskane wyniki obserwacji są zróżnicowane, trudne do porównania, ze wzglę­

du na m.in. odmienności liczbowe, wiekowe, pa­

tologiczne grup badanych, inne dawki, drogi po­

dania leku. W odniesieniu do cyprofloksacyny nie stwierdzono istotnego wpływu wieku na war­

tości stężenia maksymalnego i pola powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku w czasie. Jej bio­

logiczny okres półtrwania wynosi u noworodków 3–4 godz. (u dorosłych 4–5 godz.), a dostępność biologiczna zawiesiny doustnej 50–80%. Obser­

wowane stężenia minimalne i maksymalne leku podawanego dożylnie w dawce 10 mg/kg u dzieci przyjmowały odpowiednio wartości: pierwszego 0,7±0,14 (0,4–1), 2,3±0,39 (1,5–3,9), trzeciego 0,8–0,14 (0,5–1,1), 3–0,44 (2,1–3,9) i siódme­

go 1±0,21 (0,6–1,4), 2,7±0,39 (1,9–3,5) µg/ml dnia po porodzie. Stwierdzono wolniejszą eli­

minację antybiotyku z organizmu dzieci przed­

wcześnie urodzonych. Badania przeprowadzone przez Mase i wsp. w dwóch grupach dzieci (>5 r.ż.

i ≤5 r.ż.) leczonych z powodu gruźlicy lewofloksa­

cyną w dawce 10 mg/kg nie wykazały zależności między stężeniem maksymalnym i biologicznym okresem półtrwania leku a wiekiem. Zastosowa­

nie takiej samej dawki moksyfloksacyny u dzieci w 7–15 r.ż. wiąże się, według Thee i wsp., z szyb­

szą eliminacją chemioterapeutyku niż u dorosłych (t_0,5 4,14 vs. 12 godz.). Garcia­Prats i wsp. po­

dobne różnice stwierdzili w odniesieniu do tera­

pii ofloksacyną (t_0,5 3,49 vs. 7,34 godz.) [7, 8, 11–

14, 40–42].

Populacjami pacjentów, u których terapia flu­

orochinolonami może powodować groźne dla

innych konsekwencje, są osoby prowadzące po­

jazdy i obsługujące maszyny. Powinny być one poinformowane, że antybiotyki te mogą zaburzać sprawność psychofizyczną ze względu na objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (np.

zawroty głowy, ostrą, przemijającą utratę widze­

nia) lub wystąpienie nagłej i krótko trwającej utra­

ty przytomności (omdlenie) [11–14].

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci oddzia­

łów intensywnej terapii stanowiący heterogen­

ną grupę pod względem występujących jedno­

stek chorobowych oraz stopnia ich ciężkości.

Obserwowane u nich zaburzenia hemodynamicz­

ne i metaboliczne, m.in. wzrost przepuszczalno­

ści śródbłonków naczyniowych, hipoalbumine­

mia, zwiększenie objętości wody pozanaczyniowej i rzutu serca, ponadto terapia płynowa i żywie­

nie pozajelitowe, dynamicznie zmieniają farma­

kokinetykę leków, w tym również antybiotyków.

Wzrasta ich objętość dystrybucji, co powoduje zmniejszenie stężenia i ograniczenie skuteczno­

ści. Natomiast niewydolność nerek, wątroby może prowadzić do uzyskania toksycznych stężeń. Zróż­

nicowanie wartości biologicznego okresu półtrwa­

nia w zależności od klirensu kreatyniny (100 ml/

min i 10 ml/min) stwierdzono dla: cyprofloksa­

cyny (4 i 10 godz.), lewofloksacyny (6 i 30 godz.), moksyfloksacyny (12,7 i 14,5 godz.), gatiflok­

sacyny (8,4 i 40 godz.). Wykazano, że u chorych z niewydolnością nerek pozanerkowy klirens cy­

profloksacyny charakteryzuje się dużą zmienno­

ścią, a w czasie ciągłego leczenia nerkozastęp­

czego (continuous renal replacement therapy, CRRT) całkowity jej klirens nie koresponduje do­

brze z całkowitym klirensem kreatyniny. Nie na­

leży zatem zmniejszać dawek ciprofloksacyny w czasie CRRT. Optymalnym postępowaniem jest ocena wartości pola pod krzywą zależności zmian stężenia leku we krwi od czasu. W przypadku le­

wofloksacyny istnieje zależność między jej kli­

rensem całkowitym podczas CRRT a całkowitym klirensem kreatyniny. Ważna jest także technika leczenia nerkozastępczego. Hemodializa pozwala na usunięcie jedynie 2% cyprofloksacyny, a 20%

ofloksacyny [26, 27, 43–45].

Zaleceniem często pojawiającym się w publi­

kacjach poświęconych stosowaniu fluorochinolo­

nów u pacjentów znajdujących się na oddziałach intensywnej opieki medycznej jest optymalizacja ich dawkowania w oparciu o zasady modelowania farmakokinetyczno­farmakodynamicznego (PK/

PD modeling), uwzględniającego zależność po­

między parametrami farmakokinetycznymi (c_max, AUC) oznaczonymi in vivo a minimalnym stęże­

niem hamującym (MIC, minimal inhibitory con-centration) in vitro. Wykazano, iż wskaźnika­

mi PK/PD dobrze korelującymi ze skutecznością

T E R A P I A I   L E K I

prowadzonej antybiotykoterapii są: C_max/MIC i AUC/MIC. Dąży się do takiego dostosowania da­

wek inhibitorów gyrazy, aby stosunek C_max/MIC

≥10, a AUC/MIC >40 dla bakterii G(+) i >100–

125 dla bakterii G(­) i pacjentów krytycznie cho­

rych [3, 45–47].

Podsumowując, należy stwierdzić, że pomi­

mo znacznego obecnie wykorzystywania fluoro­

chinolonów w terapii, konieczne jest dalsze pro­

wadzenie wnikliwych obserwacji dotyczących ich profilu bezpieczeństwa, zwłaszcza w populacjach pacjentów obarczonych dużym ryzkiem wystą­

pienia powikłań.

Otrzymano: 2017.08.22 · Zaakceptowano: 2017.08.30

Piśmiennictwo

1. Baietta L., Corcionel S., Pacini G., Di Perri G., D’Avolio A., De Rosa F.G.: A 30­years review on pharmacokinetics of antibiotics: Is the right time for pharmacogenetics? Curr. Drug Metab. 2014, 15:

581–598.

2. Kocsis B., Domokos J., Szabo D.: Chemical structu­

re and pharmacokinetics of novel quinolone agents repre­

sented by avarofloxacin, delafloxacin, finafloxacin, zabofloxa­

cin and nemonoxacin. Ann. Clin. Microbio. Antimicrob. 2016, 15: 1–8.

3. Droege M.E., Van Fleet S., Mueller E.W.: Application of antibiotic pharmacodynamics and dosing principles in patients with sepsis.

Critical Care Nurse. 2016, 36: 22–32.

4. Beberok A., Buszman E.: Bezpieczeństwo stosowania fluorochino­

lonów w aspekcie niepożądanych reakcji fotouczulających. Farm.

Przegl. Nauk. 2009, 4: 33–38.

5. Aldred K.J., Kerns R.J., Osheroff N.: Mechanism of quinolone ac­

tion and resistance. Biochemistry. 2014, 53: 1565–1574.

6. Hooper D.C., Jacoby G.A.: Mechanisms of drug resistance: Quino­

lone resistance. Ann. NY Acad. Sci. 2015, 1354: 12–31.

7. Choi S.H., Kim E.Y., Kim Y.J.: Systemic use of fluoroquinolone in children. Korean J. Pediatr. 2013, 56: 196–201.

8. Goldman J.A., Kearns G.L.: Fluoroquinolone use in paediatrics: Fo­

cus on safety and place in therapy. Expert Committee on the Selec­

cus on safety and place in therapy. Expert Committee on the Selec­

W dokumencie [2017/Nr 9] Nr 9/2017 (pełna wersja) (Stron 42-49)