Mimo różnic w obrazie klinicznym dla najczę
ściej wywołujących demencje chorób neurodege
neracyjnych (neurodegenerative diseases, ND) Alzheimera (Alzheimer Disease, AD) i Parkinso
na (Parkinson Disease, PD), odsetek przypadków uwarunkowanych genetycznie w tych schorzeniach jest podobny i nie przekracza 20–30%. Zbiega się to z obserwacją, że epidemiologicznie stwierdzany po
ziom dziedziczenia długości życia mieści się rów
nież w podobnym przedziale wartości [39]. Wyni
ka z tego, że co najmniej w 70 procentach zakres
FA R M A K O G N O Z J A
starzenia się populacji generalnej, jak i występowa
nie ND można powiązać z czynnikami środowisko
wymi. Fakt, że większość idiopatycznych przypad
ków AD i PD osiąga swoją pełną kliniczną postać po 60 roku życia, skłania do poszukiwania wspólnych, acz subspecyficznych mechanizmów etiologicz
nych z uwarunkowanymi środowiskowo procesami starzenia. W tym wypadku spójna staje się wolno
rodnikowa teoria starzenia oparta na zaburzeniach mitochondrialnych, kumulujących się wraz z wie
kiem, a inicjowanych przez różnorodne czynni
ki toksyczne [40]. Rolę wtórnych, a często i pier
wotnych czynników destrukcyjnych pełnią w niej ROS/RNS.
Niejednoznaczne doniesienia dotyczące popra
wy funkcji poznawczych i obniżenia liczby przy
padków AD pod wpływem umiarkowanego spożycia wina (3–4 kieliszków dziennie) w badaniach epide
miologicznych nie przesądzają o negatywnej ocenie przydatności polifenoli w prewencji ND [25]. Nie
wątpliwie w mocy pozostaje postulat o zbyt małych stężeniach osiąganych w tkankach docelowych, w tym wypadku w CNS (central nervous system), dla ujawnienia bezpośrednich zdolności antyoksy
dacyjnych. Ale nie zmienia się również zdolność po
lifenoli przechodzących przez barierę krewmózg (blood brain barier, BBB) do stymulowania eks
presji endogennych antyoksydantów enzymatycz
nych na opisanym wcześniej szlaku Keap1 Nrf2
EpRE. Takie działanie neuroprotekcyjne wykazano dla kwercetyny i kemferolu [41].
Także dla kwercetyny stwierdzono zdolność do aktywowania paraoksonazy 2 (Paraoxonase 2, PON2) w komórkach mózgowych in vitro [41].
PON2 to izoforma enzymów wewnątrzkomórko
wych o aktywności esterazowej i laktonazowej.
Mitochondrialna lokalizacja tego enzymu w kom
pleksie z koenzymem Q10 i kompleksem III w łań
cuchu oddechowym wpływa korzystnie na re
gulację uwalniania ubocznie powstających ROS.
Wykazano między innymi pośrednią, ale specy
ficzną redukcję uwalniania anionorodnika ponad
tlenkowego z wewnętrznej błony mitochondrialnej komórek nabłonkowych bez dodatkowego wzro
stu poziomu innych ROS (w tym H2O2 i ONOO).
Kwercetyna wykazała zdolność do nasilenia eks
presji białka PON2 w mysich astrocytach w prąż
kowiu, w neuronach i makrofagach [42]. Biorąc pod uwagę kluczową rolę stresu oksydacyjnego inicjowanego w mitochondriach dla procesów sta
rzenia i neurodegeneracji, podane obserwacje mają duże znaczenie dla terapeutycznych zastosowań polifenoli.
Bardzo obiecująco przedstawia się potencjalne neuroprotekcyjne i przeciwstarzeniowe działanie rezweratrolu. Wszystko za sprawą udokumento
wanej zdolności do aktywowania białka z rodziny
deacetylaz białek histonowych – SIRT1 (silent ma-ting-type information regulation 2 1). W przeciw
działaniu AD zaktywowana SIRT1 wykazuje nasi
lenie ekspresji asekretazy, która w stosunku do białka prekursorowego dla b amyloidu APP (amy-loid prekursor protein) nie wywołuje powstawania form nierozpuszczalnych, stanowiących bazę struk
turalną dla tzw. blaszek starczych. Wraz ze zwyrod
nieniami neurofibrylarnymi białka Tau prowadzi to ostatecznie do obumierania neuronów. Deacetylacja białka Tau pod wpływem SIRT1 znacząco ogranicza również ten drugi proces. Z kolei w PD SIRT1 zna
cząco ogranicza ekspresję asynucleiny, białka kon
stytuującego charakterystyczne złogi w neuronach układu dopaminergicznego w postaci tzw. ciałek Lewy’ego (Lewy bodies) [43].
Nie do przecenienia jest hamujący wpływ SIRT1 zarówno w ND, jak i w procesach starzenia na ekspresje białka supresorowego p53, kluczowego z punktu widzenia utraty neuronów na drodze pro
gramowanej apoptozy. M.in. stwierdza się znaczną nadekspresję tego białka w warunkach odkładania się nieprawidłowego białka Tau w początkowych stadiach AD [44].
Podsumowanie
Rozbudzone nadzieje naukowców na znale
zienie uniwersalnego panaceum na wiele poważ
nych schorzeń o podłożu OS, po z górą 25 latach od ogłoszenia „francuskiego paradoksu” doznały dość zasadniczej korekty. Przede wszystkim prze
orientowaniu ulec musi utrwalona teza o bezpo
średnim działaniu zmiatającym ROS/RNS, jako podstawowym mechanizmie działania antyoksy
dacyjnego polifenoli wina gronowego w warun
kach in vivo. Nie wyklucza to jednak wykorzysta
nia bardzo wielu korzystnych szklaków działania ochronnego w świadomej suplementacji, ale wy
maga precyzyjnego określenia „okna terapeutycz
nego” w odniesieniu do konkretnej sytuacji za
burzenia o cechach rozwijającej się patologii. Jak starano się wykazać, szerokie spektrum właści
wości biologicznych polifenoli może, w niektó
rych przypadkach, zmieniać ostateczny kierunek obrazu klinicznego z prozdrowotnego i protekcyj
nego na wręcz sprzyjający rozwojowi zjawisk nie
korzystnych.
Otrzymano: 2017.08.04 · Zaakceptowano: 2017.08.26
Piśmiennictwo
1. Renaud S., de Lorgeril M.: Wine, alcohol, platelets, and the French paradox for coronary heart disease. Lancet. 1992, 339(8808):
1523–1526.
2. Law M., Wald N.: Why heart disease mortality is low in France: the time lag explanation. BMJ. 1999, 318(7196): 1471–1476.
3. Frémont L., Belguendouz L., Delpal S.: Antioxidant activity of resve
ratrol and alcoholfree wine polyphenols related to LDL oxidation and polyunsaturated fatty acids. Life Sci. 1999, 64(26): 2511–2521.
4. Fraga C.G., Galleano M., Verstraeten S.V., Oteiza P.I.: Basic bioche
mical mechanisms behind the health benefits of polyphenols. Mol Aspects Med. 2010, 31(6): 435–445.
5. D’Archivio M., Filesi C., Varì R., Scazzocchio B., Masella R.: Bioava
ilability of the polyphenols: status and controversies. Int J Mol Sci.
2010, 11(4): 1321–1342.
6. Kammerer D.R., Carl R.: Evolution of polyphenols during vinifica
tion and wine storage. Func Plant Sci Biotech. 2009, 3, Special Issue 1: 46–59.
7. Pan QH., Wang L., Li JM.: Amounts and subcellular localization of stilbene synthase in response of grape berries to UV irradiation. Plant Sci. 2009, 176(3): 360–366.
8. Ren J., Meng S., Lekka Ch.E., Kaxiras E.: Complexation of flavono
ids with iron: structure and optical signatures. J Phys Chem B. 2008, 112(6): 1845–1850.
9. Perez C.A, Wei Y., Guo M.: Ironbinding and antiFenton properties of baicalein and baicalin. J Inorg Biochem. 2009, 103(3): 326–332.
10. Galleano M., Verstraeten S.V., Oteiza P.I., Fraga C.G.: Antioxidant ac
tions of flavonoids: thermodynamic and kinetic analysis. Arch Bio
chem Biophys. 2010, 501(1): 23–30.
11. Manach C., Williamson G., Morand C., Scalbert A., Remesy C.: Bio
availability and bioefficacy of polyphenols in humans. I. Review of 97 bioavailability studies. Am J Clin Nutr. 2005, 81(1 Suppl):
230S–242S.
12. Croft K.D.: Dietary polyphenols: Antioxidants or not? Arch Biochem Biophys. 2016, 595, Special Issue: 120–124.
13. Ortuño J., Covas M.I., Farre M., Pujadas M., Fito M., Khymenets O., AndresLacueva C., Roset P., Joglare J., LamuelaRaventõs R.M., de la Torre R.: Matrix effects on the bioavailability of resveratrol in hu
mans. Food Chem. 2010, 120(4): 1123–1130.
14. Conquer J.A, Maiani G., Azzini E., Raguzzini A., Holub B.J.: Supple
mentation with quercetin markedly increases plasma quercetin con
centration without effect on selected risk factors for heart disease in health subjects. J Nutr. 1998, 128(3): 593–597.
15. Fraga C.G., Sadgdicoglu Celep G., Galleano M.: Biochemical actions of plant phenolics compounds: thermodynamic and kinetic aspects.
W: Fraga C.G. (Ed.). Plant Phenolic and Human Health. Hoboken, NJ:
John Wiley & Sons Inc., 2009: 91–106.
16. Plauth A., Geikowski A., Cichon S., Wowro S.J., Liedgens L., Rousse
au M., Weidner C., Fuhr L., Kliem M., Jenkins G., Lotito S., Wainwri
ght L.J., Sauer S.: Hormetic shifting of redox environment by prooxi
dative resveratrol protects cells against stress. Free Radic Biol Med.
2016, 99: 608–622.
17. Koosha S., Alshawsh M.A., Looi C.Y., Seyedan A., Mohamed Z.: An As
sociation Map on the Effect of Flavonoids on the Signaling Pathways in Colorectal Cancer. Int J Med Sci. 2016, 13(5): 374–385.
18. Brodziak A., Brewczyński P.Z.: Czynniki środowiskowe wpływają
ce na rozwój miażdżycy. Medycyna Środowiskowa – Environmental Medicine. 2013, 16(4): 7–15.
19. Rodgman A., Perfetti T.A.: The Chemical Components of Tobacco and Tobacco Smoke, Wyd. 2. Boca Raton: CRC Press. 2013.
20. Alberg A.J., Byers P.: Cigarette smoking and endogenous antioxidants.
W: Laher I. (Ed.). Systems Biology of Free Radicals and Antioxidants.
Berlin, Heidelberg: SpringerVerlag, 2014: 1633–1642.
21. Kelly F.J, Fussell J.C.: Role of oxidative stress in cardiovascular dise
ase outcomes following exposure to ambient air pollution. Free Ra
dic Biol Med. 2017, 110: 345–367.
22. UrpíSardà M., Jáuregui O., LamuelaRaventós R.M., Jaeger W., Mik
sits M., Covas M.I., AndresLacueva C.: Uptake of diet resveratrol into the human lowdensity lipoprotein. Identification and quantification of resveratrol metabolites by liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry. Anal Chem. 2005, 77(10): 3149–3155.
23. Covas M.I., Gambert P., Fitó M., de la Torre R.: Wine and oxidative stress: uptodate evidence of the effects of moderate wine consump
tion on oxidative damage in humans. Atherosclerosis. 2010, 208(2):
297–304.
24. Kutil Z., Temml V., Maghradze D., Pribylova M., Dvorakova M., Schu
ster D., Vanek T., Landa P.: Impact of wines and wine constituents on cyclooxygenase1, cyclooxygenase2, and 5lipoxygenase catalytic activity. Mediators Inflamm. 2014: 178931.
25. Fernandes I., PérezGregorio R., Soares S., Mateus N., de Freitas V.:
Wine Flavonoids in Health and Disease Prevention. Molecules. 2017, 22(2): pii: E292.
26. Guide to Cancer Early Diagnosis. Geneva: World Health Organization, 2017.
27. Anand P., Kunnumakkara A.B., Sundaram C., Harikumar K.B, Thara
kan S.T, Lai O.S., Sung B., Aggarwal B.B.: Cancer is a preventable di
sease that requires major lifestyle changes. Pharm Res. 2008, 25(9):
2097–2116.
28. Mena S., Ortega A., Estrela J.M.: Oxidative stress in environmental
induced carcinogenesis. Mutat Res. 2009, 674(1–2): 36–44.
29. Maciejewska A.: Krzemionka krystaliczna: kwarc i krystobalit – frak
cja respirabilna. Dokumentacja proponowanych dopuszczalnych wielkości narażenia zawodowego. Podstawy i Metody Oceny Środo
wiska Pracy. 2014, 30, 4(82): 67–128.
30. Manke A., Wang L., Rojanasakul Y.: Mechanisms of nanoparticlein
duced oxidative stress and toxicity. Biomed Res Int. 2013: 942916.
31. Rafiq R.A., Quadri A., Nazir L.A., Peerzada K., Ganai B.A., Tasduq S.A.: A Potent Inhibitor of Phosphoinositide 3Kinase (PI3K) and Mitogen Activated Protein (MAP) Kinase Signalling, Quercetin (3, 3’, 4’, 5, 7Pentahydroxyflavone) Promotes Cell Death in Ultraviolet (UV)BIrradiated B16F10 Melanoma Cells. PLoS One. 2015, 10(7):
e0131253.
32. Sekar V., Anandasadagopan S.K., Ganapasam S.: Genistein regulates tumor microenvironment and exhibits anticancer effect in dimethyl hydrazineinduced experimental colon carcinogenesis. Biofactors.
2016, 42(6): 623–637.
33. Velicer C.M., Kristal A., White E.: Alcohol use and the risk of prosta
te cancer: results from the VITAL cohort study. Nutr Cancer. 2006, 56(1): 50–56.
34. Chen W.Y., Rosner B., Hankinson S.E., Colditz G.A., Willett W.C.: Mo
derate alcohol consumption during adult life, drinking patterns, and breast cancer risk. JAMA. 2011, 306(17): 1884–1890.
35. Russo G.L., Tedesco I., Spagnuolo C., Russo M.: Antioxidant polyphe
nols in cancer treatment: Friend, foe or foil? Semin Cancer Biol. 2017, w druku: https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2017.05.005 36. Forman H.J., Davies K.J., Ursini F.: How do nutritional antioxidants
really work: nucleophilic tone and parahormesis versus free radical scavenging in vivo. Free Radic Biol Med. 2014, 66: 24–35.
37. Hadi S.M., Bhat S.H., Azmi A.S., Hanif S., Shamim U., Ullah M.F.: Oxi
dative breakage of cellular DNA by plant polyphenols: a putative me
chanism for anticancer properties. Semin Cancer Biol. 2007, 17(5):
370–376.
38. Lecumberri E., Dupertuis Y.M., Miralbell R., Pichard C.: Green tea polyphenol epigallocatechin3gallate (EGCG) as adjuvant in cancer therapy. Clin Nutr. 2013, 32(6): 894–903.
39. WyssCoray T. Ageing, neurodegeneration and brain rejuvenation.
Nature. 2016, 539(7628): 180–186.
40. Piotrowska A., Bartnik E.: Rola reaktywnych form tlenu i mitochon
driów w starzeniu. Postępy Biochemii. 2014, 60(2): 240–247.
41. Costa L.G., Garrick J.M., Roquè P.J., Pellacani C.: Mechanisms of Neu
roprotection by Quercetin: Counteracting Oxidative Stress and More.
Oxid Med Cell Longev. 2016: 2986796.
42. Costa L.G., Tait L., de Laat R., Dao K., Giordano G., Pellacani C., Cole T.B., Furlong C.E.: Modulation of paraoxonase 2 (PON2) in mouse brain by the polyphenol quercetin: a mechanism of neuroprotection?
Neurochem Res. 2013, (9): 1809–1818.
43. Tellone E., Galtieri A., Russo A., Ficarra S.: How does resveratrol in
fluence the genesis of some neurodegenerative diseases? Neural Re
gen Res. 2016, 11(1): 86–87.
44. Cohen T.J, Guo J.L., Hurtado D.E., Kwong L.K., Mills I.P., Trojanowski J.Q., Lee V.M.: The acetylation of tau inhibits its function and promo
tes pathological tau aggregation. Nat Commun. 2011, 2: 252.
R E C E N Z J A
Na początku (rozdziały 1–3) ogólnie wyjaśnio
no zakres czasowy i terytorialny na tle zmian poli
tycznospołecznych kraju i na Podkarpaciu, uwy
puklając:
1) „standard” zaopatrzenia farmaceutycznego;
2) wpływ polityki na opiekę medyczną i zaopatrze