Ofatumumab a stwardnienie rozsiane – badania kliniczne

Poszukiwanie nowych zastosowań dobrze znanych leków jest nadzieją dla wielu chorych. Proces ten trwa krócej, niż w przypadku wprowadzania na rynek całkowicie nowego medykamentu. Nie mniej wymagane jest przeprowadzenie badań klinicznych, aby nie tylko udowodnić jego skuteczność w nowym, hipotetycznym zastosowaniu, ale przede wszystkim wykazać jego bezpieczeństwo w leczeniu danej choroby.

W tym podrozdziale omówione zostały 3 badania kliniczne dotyczące stosowania ofatumumabu w stwardnieniu rozsianym. Pierwsze z nich dotyczy skuteczności i bezpieczeństwa leku w rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego, drugie – skuteczności różnych dawek, natomiast trzecie – porównuje działanie ofatumumabu i teriflunomidu (który jest lekiem również stosowanym w SM).

5.1. Skuteczność i bezpieczeństwo leku w rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia

rozsianego (RRMS)

Jedna z prac dotycząca różnych terapii modyfikujących stosowanych w SM, porusza również kwestię ofatumumabu i powołuje się na wyniki badań klinicznych w tym zakresie, osiągniętych przez jedną z duńskich firm biotechnologicznych. Było to małe badanie II fazy. Miało charakter randomizowany, zaślepiony i kontrolowany, z zastosowaniem placebo. Dotyczyło chorych cierpiących na RRMS.

Pacjenci otrzymywali ofatumumab w postaci 2 infuzji. Dostawali oni go w dawce jednej z trzech możliwych i proponowanych w badaniu. Dawki te to 100 mg, 300 mg, 700 mg. Druga grupa pacjentów dostawała placebo. Następnie w 24. tygodniu pacjenci pierwszej grupy dostawali placebo, a pacjenci z drugiej grupy ofatumumab.

Stwierdzono, że u pacjentów z obu grup nastąpiło zmniejszenie zmian zapalnych w badaniu MRI (rezonans magnetyczny). Istotne jest to, że zmniejszenie zmian zapalnych miało trwały charakter, a ponadto wyniki MRI sugerują, że wszystkie badane dawki mają znaczenie kliniczne. W porównaniu do placebo liczba nowych zmian wykrytych za pomocą wspomnianej metody diagnostycznej się zmniejszyła. Z drugiej zaś strony liczba poważnych zdarzeń niepożądanych się nie zwiększyła.

Dostarczyło to zatem dowodów II klasy [16].

Zachęcające wyniki sprawiły, że przeprowadzono kolejne badanie kliniczne II fazy, czego dotyczy następny podrozdział.

5.2. Skuteczna dawka ofatumumabu w leczeniu SM

Jednym z kolejnych badań była próba określenia skutecznej dawki preparatu w leczeniu SM. W badaniu wzięło udział 232 pacjentów. Podawano dawki 3 mg, 30 mg lub 60 mg co 12 tygodni u jednej grupy pacjentów oraz 60 mg co 4 tygodnie u drugiej grupy pacjentów. Grupa trzecia otrzymywała placebo. Badanie było prowadzone z podwójną ślepą próbą, a pacjenci byli losowo przydzielani do dawek.

W czasie, w którym pacjenci przyjmowali lek wykonywano odpowiednie badania pomocnicze i analizowano ich wyniki. Jednym z nich był rezonans magnetyczny. Okazało się, że we wszystkich tych grupach pacjentów, którzy dostawali jakąkolwiek z trzech wyżej podanych dawek, nastąpiła poprawa.

Liczba nowych zmian w tych grupach zmniejszyła się o 65%, w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo. Działania niepożądane miały najczęściej związek z iniekcją preparatu medycznego

Zatem liczba nowych wykrytych zmian dzięki użyciu MRI z kontrastem (gadolinem) 12 tygodni od rozpoczęcia badania się zmniejszyła. Dostarczono zatem dowodów klasy I. Najbardziej trwałe pozytywne skutki stosowania ofatumumabu występowały po zastosowaniu dawki równej, lub powyżej 30 mg co 12 tygodni [17].

5.3. Porównanie skuteczności ofatumumabu podawanym podskórnie z teriflunomidem

podawanym doustnie

W jednym z kolejnych badań dotyczących ofatumumabu porównano skuteczność działania tego leku z teriflunomidem. Pierwszy z leków podawany był podskórnie, z kolei drugi – doustnie. W czasie prowadzenia badania ofatumumab nie znajdował się w schemacie leczenia, w odróżnieniu od teriflunomidu. Badanie miało charakter podwójnie ślepej próby.

Część pacjentów otrzymywała ofatumumab w dawce nasyconej 20 mg co 4 tygodnie (do 30 miesięcy), a część teriflunomid w dawce 14 mg. Po analizie wyników wyciągnięto wniosek dotyczący pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Wśród tej grupy ofatumumab w porównaniu z teriflunomidem wiązał się z niższym rocznym wskaźnikiem nawrotów choroby. Badanie to było przeprowadzone na dużej liczbie pacjentów z SM – 946 osób dostawało ofatumumab, a 936 – teriflunomid [18].

Przytoczone prace potwierdzają zasadność stosowania ofatumumabu w leczeniu SM. Pierwsze badanie (w którym porównywano ofatumumab i placebo) pozwoliło ustalić, że lek ten może być skuteczny w SM. Kolejne (omawiane w poprzednim podrozdziale) wskazało jakie dawki są najbardziej skuteczne. Wreszcie porównano potencjalnie skuteczny lek, z preparatem stosowanym obecnie.

Prowadzenie wielu badań związanych z jednym medykamentem, które odpowiadają na wiele pytań dotyczących skuteczność, bezpieczeństwa, czy dawkowania leku jest niezbędne dla ustalenia nowego schematu leczenia.

Co więcej, badania w których liczba uczestników jest duża są bardziej wiarygodne, jednak ich przeprowadzenie jest słuszne dopiero wtedy, kiedy poprzednie eksperymenty (na mniejszej grupie badawczej) wskazują na pozytywne wyniki i potencjał preparatu. Istotnym jest to, aby minimalizować ryzyko działań niepożądanych leku i zwiększać poziom bezpieczeństwa pacjentów/osób, które biorą udział w badaniu klinicznym.

6. Podsumowanie

Poszukiwanie nowych zastosowań znanych leków, które do tej pory były wykorzystywane w schematach leczenia innych jednostek chorobowych wydaje się obiecującą perspektywą. Jest to dobre rozwiązanie, ponieważ wprowadzenie na rynek całkowicie nowego preparatu medycznego jest procesem długotrwałym i skomplikowanym.

Ofatumumab, znany z zastosowania w białaczce limfatycznej, okazał się skuteczny w leczeniu stwardnienia rozsianego. Przeprowadzono już badania wskazujące na jego skuteczność, wskazujące na skuteczną dawkę oraz porównujące ten lek z innym, podawanym doustnie preparatem (teriflunomidem).

Jednak podawanie tego leku może być związane z wystąpieniem działań niepożądanych. Przykładami skutków ubocznych mogą być: zakażenia, kaszel, duszności, biegunka. Ponadto może wystąpić niedokrwistość, neutropenia czy wysypka [19].

Ofatumumab został pomyślnie zaopiniowany i dopuszczony do użycia w leczeniu osób dorosłych, chorych na stwardnienie rozsiane (postać rzutowo-remisyjna) zarówno przez FDA w 2020r., jak i EMA (European Medicines Agency) w 2021r.

Ponieważ stosowanie ofatumumabu w leczeniu stwardnienia rozsianego jest nowym zagadnieniem, konieczne jest prowadzenie dalszych badań w zakresie leczenia SM. Wydaje się również słusznym poszukiwanie jeszcze nieznanych dotąd jego zastosowań. Być może potrzebne byłoby przeprowadzenie badań klinicznych w zakresie zastosowania tego leku u pacjentów cierpiących na choroby autoimmunologiczne, które posiadają cechy wspólne ze stwardnieniem rozsianym. Merytoryczna wiedza na temat chorób, leków oraz medycyny ogólnej z farmakologią oraz umiejętność łączenia różnych faktów w sposób logiczny jest istotna dla poszukiwania rozwiązań, które wspomogłyby leczenie kolejnych chorób, zwłaszcza tych nieuleczalnych. Ponadto nowe odkrycia mogą pomóc w ulepszaniu już istniejących schematów leczenia wielu chorób.

Słowa kluczowe:

stwardnienie rozsiane, ofatumumab, leczenie

Keywords:

multiple sclerosis, ofatumumab, treatment

Literatura

1. Florou D, Katsara M, Feehan J, Dardiotis E, Apostolopoulos V. Anti-CD20 Agents for Multiple Sclerosis:

Spotlight on Ocrelizumab and Ofatumumab. Brain Sci. 2020;10(10):758.

2. Reich DS, Lucchinetti CF, Calabresi PA. Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2018;378(2):169-180.

3. Doshi A, Chataway J. Multiple sclerosis, a treatable disease. Clin Med (Lond). 2017;17(6):530-536.

4. Nicholas R, Rashid W. Multiple sclerosis. Am Fam Physician. 2013;87(10):712-714.

5. Klineova S, Lublin FD. Clinical Course of Multiple Sclerosis. Cold Spring Harb Perspect Med.

2018;8(9):a028928.

6. Kamińska J, Koper OM, Piechal K, Kemona H. Multiple sclerosis - etiology and diagnostic potential. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2017;71(0):551-563. Published 2017 Jun 30.

7. Faissner S, Gold R. Progressive multiple sclerosis: latest therapeutic developments and future directions. Therapeutic advances in neurological disorders. 2019

8. Milo R. Therapies for multiple sclerosis targeting B cells. Croat Med J. 2019;60(2):87-98.

9. Theil D, Smith P, Huck C, et al. Imaging Mass Cytometry and Single-Cell Genomics Reveal Differential Depletion and Repletion of B-Cell Populations Following Ofatumumab Treatment in Cynomolgus Monkeys. Front Immunol. 2019;10:1340.

10. Zhang B. Ofatumumab. MAbs. 2009;1(4):326-331.

11. Christian BA, Lin TS. Antibody therapy for chronic lymphocytic leukemia. Semin Hematol. 2008;45(2):95-103.

12. Cyster JG, Allen CDC. B Cell Responses: Cell Interaction Dynamics and Decisions. Cell. 2019;177(3):524-540.

13. Du J, Yang H, Guo Y, Ding J. Structure of the Fab fragment of therapeutic antibody Ofatumumab provides insights into the recognition mechanism with CD20. Mol Immunol. 2009;46(11-12):2419-2423.

14. Schroeder HW Jr, Cavacini L. Structure and function of immunoglobulins. J Allergy Clin Immunol.

2010;125(2 Suppl 2):S41-S52.

15. Wang W, Erbe AK, Hank JA, Morris ZS, Sondel PM. NK Cell-Mediated Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity in Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2015;6:368.

16. Sorensen PS, Lisby S, Grove R, et al. Safety and efficacy of ofatumumab in relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase 2 study. Neurology. 2014;82(7):573-581.

17. Bar-Or A, Grove RA, Austin DJ, et al. Subcutaneous ofatumumab in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: The MIRROR study [published correction appears in Neurology. 2018 Sep 11;91(11):538]. Neurology. 2018;90(20):e1805-e1814.

18. Hauser SL, Bar-Or A, Cohen JA, et al. Ofatumumab versus Teriflunomide in Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2020;383(6):546-557.