Rola wewnątrznaczyniowych terapii w leczeniu raka wątrobowokomórkowego
3. Wewnątrznaczyniowe metody leczenia stosowane w raku wątrobowokomórkowym Przeztętnicze terapie stosowane głównie u chorych z nieresekcyjnym rakiem
3.1 Przeztętnicza embolizacja (TAE - Transarterial embolization)
Przeztętnicza embolizacja polega na okluzji naczyń zaopatrujących guz, bez podawania środków cytotoksycznych. W tej procedurze wykorzystuje się środki embolizujące takie jak: partykuły na bazie alkoholu poliwinylowego (PVA), lipiodol, gąbkę żelatynową (spongostan). Materiały embolizacyjne podawane są dotętniczo przez cewnik w celu całkowitego zamknięcia naczyń zaopatrujących guz.
Środki te powodują trwałą lub przejściową okluzję. Uzasadnieniem dla TAE jest fakt, że niedokrwienie wywołane embolizacją jest wystarczające, aby doprowadzić do śmierci komórek nowotworowych, więc dodanie chemioterapeutyku tylko przyczynia się do niepotrzebnej toksyczności dla organizmu pacjenta [7, 9, 10].
Niektóre źródła wskazują na potrzebę kontynuacji badań nad TAE, ponieważ eliminuje ona użycie chemioterapeutyków oraz partykuł uwalniających lek, przez co cała procedura jest znacznie prostsza i mniej kosztowna w porównaniu z innymi technikami. Jednakże przedstawione w literaturze doniesienia nie wskazują na wyższą skuteczność tej techniki w porównaniu do innych metod leczenia. Przykładem jest badanie z 2016 roku przeprowadzone w Memorian Sloan Kettering Cancer Center w Nowym Jorku, którym objęto 101 pacjentów. W badaniu porównano technikę przeztętniczej embolizacji z metodą chemoembolizacji z użyciem partykuł zawierających doksorubicynę. Wyniki nie wykazały statystycznej różnicy pod względem takich parametrów jak czas wolny od progresji i czas przeżycia całkowitego [11]. Terapia TAE jest skuteczna jako paliatywna terapia nieresekcyjnego HCC. Kryteria selekcji chorych, którzy mogą odnieść korzyść z tej metody leczenia, są podobne jak w przypadku przeztętniczej chemoembolizacji [9].
3.2 Chemoembolizacja przeztętnicza – TACE (ang. Transarterial chemoembolization)
Chemoembolizacja przeztętnicza jest to minimalnie inwazyjny zabieg, który polega na wybiórczym wprowadzeniu cewnika do tętnic zaopatrujących nowotwór i podaniu przez jego światłochemioterapeutyku wraz z materiałem embolizacyjnym. Stosowane w tej metodzie środki chemioterapeutyczne podane dotętniczo bezpośrednio do zmiany w wątrobie mają na celu wspomóc zahamowanie rozwoju guza ze zmniejszeniem ich wpływu ogólnoustrojowego.
TACE - podobnie jak TAE - zawdzięcza swoją skuteczność dzięki temu, że guzy o typie HCC są całkowicie unaczynione od strony tętniczej, natomiast zdecydowana większość krwi zaopatrującej wątrobę pochodzi z krążenia wrotnego. Selektywna embolizacja drobnych gałęzi tętnicy wątrobowej blokuje dopływ krwi do guza i ogranicza jego wzrost, bez dużego wpływu na miąższ wątroby.
TACE jest standardową metodą leczenia u pacjentów w pośrednim stadium zaawansowania nowotworu (BCLC stage B), którzy nie kwalifikują się do leczenia radykalnego [12].
W terapii TACE stosuje się różne środki chemioterapeutyczne, w tym doksorubicynę, epirubicynę, cisplatynę i mitomycynę C. Obecnie nie ma dobrych dowodów na wybór najlepszego leku.
Najczęstszym chemioterapeutykiem stosowanym pojedynczo jest doksorubicyna, a połączenie cisplatyny, doksorubicyny i mitomycyny C jest najbardziej powszechnym schematem leczenia skojarzonego HCC [13, 14]. Miejscowe dostarczenie cystostatyku pozwala osiągnąć jego bardzo wysokie stężenie jedynie w obrębie guza. Unika się w ten sposób niekorzystnego działania leku na cały organizm, co ma miejsce przy chemioterapii ogólnoustrojowej [12].
Istnieją dwa rodzaje przeztętniczej chemoembolizacji - tak zwana konwencjonalna przeztętnicza chemoembolizacja (cTACE) i przeztętnicza chemoembolizacja z użyciem partykuł uwalniających lek (DEB - TACE, DEM - TACE).
Konwencjonalna chemoembolizacja (cTACE), jest starszą metodą polegającą na mieszaniu leku - najczęściej doksorubicyny z lipiodolem, który jest substancją oleistą wytwarzaną z ziaren maku.
Lipiodol początkowo służył jako specyficzny środek cieniujący wykazujący powinowactwo do gromadzenia się w zmianach nowotworowych w wątrobie. W późniejszym etapie wykazano jego działanie toksyczne na HCC w połączeniu z innymi chemioterapeutykami, gdzie stanowi „nośnik”
cytostatyku.
Typowo lipiodol utrzymuje się w zmianach HCC przez okres 8-12 miesięcy, natomiast z prawidłowego miąższu wątroby jest wypłukiwany w ciągu 4 tygodni. Podczas zabiegu z wykorzystaniem mieszaniny lipiodolu z cytostatykiem często dodatkowo podaje się materiał embolizacyjny, który zmniejsza wypłukiwanie leku z komórek guza i dodatkowo wywołuje martwicę niedokrwienną nowotworu [7].
Aktualnie stosuje się różne środki embolizujące w mieszaninie lipiodolu z lekiem przeciwnowotworowym. Należą do nich materiały ulegające rozpuszczeniu, takie jak wchłanialna gąbka żelatynowa (Spongostan), degradowalne mikrosfery skrobiowe (EmboCept S) lub materiały trwałe, takie jak cząstki na bazie alkoholu poliwinylowego (PVA) oraz mikrosfery poliakrylowe [7].
W przypadku małych, izolowanych guzów, technika cTACE może być wykonana w trakcie jednego zabiegu. Jednak w przypadku większych guzów o złożonym unaczynieniu lub wieloogniskowej choroby
obejmującej oba płaty wątroby może być konieczne wykonanie kilku zabiegów cTACE, aby zakończyć cykl leczenia.
Chemoembolizacja z użyciem partykuł uwalniających lek (DEB-TACE) jest stosunkowo nową metodą leczenia wewnątrznaczyniowego, opartą na wykorzystaniu mikrosfer uwalniających chemioterapeutyk w obrębie zmiany docelowej. Ten aspekt uzasadnia natychmiastowy sukces DEB-TACE, która obecnie stanowi jedną z najczęściej stosowanych metod leczenia nieresekcyjnego raka wątrobowokomórkowego [15].
Jest to bezpieczna i skuteczna technika pozwalająca na dostarczenie partykuł ładowanych cytostatykiem bezpośrednio do wnętrza nowotworu. Metoda ta usprawnia dostarczanie leków i ich ukierunkowanie na guz, przy jednoczesnym uniknięciu toksyczności ogólnoustrojowej chemioterapeutyku [7].
Powodem rozwoju tej terapii było zminimalizowanie potencjalnych działań toksycznych i wydłużenie czasu przeżycia po zabiegach chemoembolizacji poprzez poprawę sposobu dostarczania leków i obniżenie ogólnoustrojowego wpływu cytostatyków na organizm [1].
Stosowane partykuły są dostępne w różnych rozmiarach (od 40 μm do 700 μm) i mogą być ładowane doksorubicyną lub irinotekanem. Zaletą DEB-TACE w porównaniu z cTACE jest korzystny profil farmakokinetyczny dostarczonego do guza cytostatyku. Dzięki tej metodzie możliwe jest podanie określonej dawki leku, który jest stopniowo uwalniany z partykuł. Zastosowanie mikrosfer ładowanych chemioterapeutykiem powoduje ich niższe szczytowe stężenie w osoczu i dłuższą ekspozycję w guzie w porównaniu z innymi metodami terapeutycznymi. Dodatkowo, stopniowe uwalnianie cytostatyku powoduje, że pacjenci dobrze tolerują ten zabieg i występuje mniej okołozabiegowych powikłań czy działań niepożądanych [16, 17].
W Europie przeprowadzono wieloośrodkowe, prospektywne badanie randomizowane porównujące metodę DEB-TACE z klasyczną chemoembolizacją [1]. Badanie PRECISION V obejmowało 212 pacjentów z HCC nie kwalifikujących się do resekcji lub ablacji przezskórnej (BCLC A / B) oraz z dobrze zachowaną czynnością wątroby (Child-Pugh A / B) i stanem sprawności (ECOG 0/1). W obu grupach, pacjenci otrzymywali leczenie doksorubicyną w formie partykuł nasączonych chemioterapeutykiem (DEB - TACE) lub metodą klasycznej (konwencjonalnej) chemoembolizacji.
Głównymi punktami końcowymi tego badania były wskaźnik odpowiedzi guza na leczenie oraz odsetek poważnych działań niepożądanych po zastosowanym leczeniu [18].
W grupie pacjentów leczonych za pomocą cząstek nasączonych doksorubicyną wykazano trend w kierunku poprawy odpowiedzi na leczenie nowotworu, jednak nie osiągnął on istotności statystycznej (P = 0,11). Analiza podgrupy pacjentów w bardziej zaawansowanym stadium z HCC (Child-Pugh B, ECOG 1), wykazała znaczący wzrost obiektywnej odpowiedzi na leczenie (P = 0,038) przy zastosowaniu DEB-TACE w porównaniu z klasyczną chemoembolizacją (cTACE). Jeśli chodzi o bezpieczeństwo obu metod, zaobserwowano znacząco obniżony efekt toksyczny dla wątroby (P <
0,001) i mniejszy odsetek działań niepożądanych związanych z użyciem doksorubicyny (P = 0,0001) przy zastosowaniu techniki DEB-TACE w porównaniu z cTACE [18].
W kolejnym randomizowanym badaniu ITALIA, które obejmowało grupę 177 pacjentów dowiedziono, że obie metody leczenia są równie skuteczne i bezpieczne. Pierwszorzędowym punktem końcowym było 2-letnie przeżycie całkowite i nie stwierdzono statystycznej różnicy między obiema grupami pacjentów (P = 0,949). Natomiast pooperacyjny ból brzucha był częstszy i bardziej nasilony po zabiegach klasycznej chemoembolizacji (P < 0,001) [19].