Polimerowe nośniki leków

Polimerowe nośniki leków ze względu na swoje specyficzne właściwości oraz biokompatybilność posiadają duży potencjał w dziedzinie dostarczania leków.

W przeciwieństwie do nieorganicznych nośników leków, większość nośników polimerowych posiada możliwość biodegradacji, co zapobiega ich akumulacji w organizmie i ułatwia ich usuwanie [67].

Nośniki leków zbudowane są z syntetycznych bądź naturalnych łańcuchów polimerowych.

Najczęściej stosowane polimery syntetyczne to: kopolimery kwasu poliglikolowego i polimlekowego (PLGA), poliglikolu etylenowego (PEG) i kwasu polimlekowego (PLA) oraz polimetakrylanów metylu (PMMA). Natomiast wśród polimerów naturalnych najbardziej popularne to: alginian, chitosan, hialurionian oraz albuminy [68]. Polimerowe nośniki mogą mieć różne mechanizmy uwalniania leków w zależności od materiału budującego ich strukturę.

A więc mamy polimery uwalniające lek w wyniku dyfuzji, w wyniku pęcznienia, na skutek degradacji chemicznej i enzymatycznej oraz z powodu zmian strukturalnych wywołanych zmianą warunków środowiskowych. Ten ostatni typ polimerów jest nazywany polimerami inteligentnymi (ang smart polymers), gdyż lek uwalniany jest na skutek zmiany czynników

27

takich jak pH, temperatura, moc jonowa i potencjał redox [69]. W zależności od budowy polimeru oraz metody wytwarzania polimerowe nośniki leków mogą występować pod postacią nanocząstek, miceli oraz dendrymerów.

2.3.3.1. Nanocząstki polimerowe

Nanocząstki polimerowe są nośnikami o rozmiarze poniżej 1000 nm. Składają się z biokompatybilnych i/lub biodegradowalnych polimerów naturalnych bądź syntetycznych.

[70]. Przyjmują postać charakterystycznych nanosfer, gdzie substancja aktywna rozproszona jest wewnątrz sieci polimerowej, bądź nanokapsułek, gdzie substancja aktywna jest umiejscowiona w rdzeniu otoczonym powłoką (ang. core-schell). Nanocząstki posiadające strukturę rdzeń-powłoka składają się z hydrofobowych i hydrofilowych łańcuchów polimerowych. Najczęściej rdzeń składa się z gęstej matrycy polimerowej, w której może być nagromadzony lek i hydrofilowej powłoki zapewniającej stabilność w warunkach fizjologicznych. Na rysunku 6 przedstawiono różnicę między nanocząstkami sferycznymi i nanokapsułkami [71].

Rys. 6. Schematyczne przedstawienie struktury nanokapsułki i nanosfery polimerowej [71].

Rodzaj polimeru budującego nanocząsteczkę silnie wpływa na jej właściwości.

Polimery budujące nanonośniki muszą spełniać szereg warunków; muszą być chemicznie obojętne, nietoksyczne, biokompatybilne i stosunkowo łatwe do otrzymania w syntezie chemicznej [67].

Możliwe jest również fizyczne bądź chemiczne absorbowanie leku bądź ligandu na powierzchni nanocząstek. Często modyfikuje się nanocząstki polimerowe poliglikolem

28

etylenowym (PEG); przeciwdziała to swoistej odpowiedzi immunologicznej organizmu oraz fagocytozie. Z kolei modyfikacje ligandami, przeciwciałami i białkami umożliwiają dotarcie nośnika do molekularnego celu i zwiększają jego selektywność [72,73].

2.3.3.2. Micele polimerowe

Micele polimerowe są to sferyczne nanostruktury o rozmiarach od 10 - 100 nm składające się z amfifilowych polimerów, które ulegają samoorganizacji w środowisku wodnym. Bloki hydrofilowe tworzą zewnętrzna otoczkę miceli natomiast bloki hydrofobowe rdzeń. Tworzenie się miceli w wodzie następuje po przekroczeniu pewnego stężenia polimerów tzw. krytycznego stężenia micelizacji (CMC). Czynnikami wpływającymi na proces powstawania miceli są wielkość domeny hydrofobowej, stężenie amfifilu, temperatura i rozpuszczalnik. Wielkość polimerowych miceli można łatwo kontrolować poprzez odpowiedni dobór masy cząsteczkowej amfifilowego kopolimeru blokowego oraz zmianę względnego udziału łańcuchów hydrofobowych i hydrofilowych [74,75,76].

Ważny jest odpowiedni wybór polimerów budujących struktury micelarne.

W zależności od budowy rdzenia miceli możliwe jest uzyskanie nośników o różnego typu właściwościach. Przykładowo, micele zbudowane z poli(L-aminokwasów) charakteryzują się czułością na pH, co pozwala na kontrolowane uwalnianie leku w zmiennych warunkach środowiskowych. Najczęściej stosowanym polimerem hydrofilowym budującym micele jest glikol polietylenowy (PEG), który przeciwdziała zjawisku opsonizacji i wydłuża czas przebywania nośnika w ustroju [77,78].

Zaletą micelarnych nośników leków jest zdolność do efektywnej akumulacji leków lipofilowych i hydrofobowych. Pozwala to na wykorzystanie w terapiach leków o słabej rozpuszczalności i biodostępności [79]. Podczas tworzenia się miceli możliwe jest jednoczesne zamknięcie substancji aktywnej w hydrofobowym rdzeniu, co skutkuje redukcją toksycznego działania leku na zdrowe komórki. Dzięki swojej strukturze micele polimerowe są dobrymi nośnikami leków takich jak: doksorubicyna, antybiotyki antracyklinowe, docetaksel, paklitaksel, tamoksifen, diazepan, jak i również witamin [80,81,82,83,84]. Micele polimerowe wykazują znikomą cytotoksyczność, a ich powłoka hydrofilowa i mały rozmiar zapobiegają mechanizmom filtracyjnym w śledzionie, co przedłuża ich czas życia w krwioobiegu.

Uwalnianie leku z miceli może odbywać się w wyniku różnych mechanizmów ściśle związanych z krytycznym stężeniem micelizacji. W przypadku, gdy stężenie miceli jest wyższe niż wartość CMC, występuje dyfuzyjny mechanizm uwalniania substancji. Natomiast, gdy stężenie miceli jest niższe niż CMC, lek uwalnia się w wyniku dezorganizacji struktury micelarnej nośnika. W przypadku użycia polimerów inteligentnych do konstrukcji struktury

29

micelarnej, możliwe jest również uwalnianie substancji leczniczej pod wpływem działania bodźców środowiskowych takich jak: temperatura, pH i moc jonowa [85].

Dodatkowo, tak jak inne nośniki, micele można modyfikować powierzchniowo ligandami nakierowującymi na odpowiednie receptory. Funkcjonalizacja kopolimerów blokowych tworzących micelę cukrami, peptydami czy przeciwciałami, zmienia ich funkcje biologiczne i pozwala na aktywny transport do miejsca docelowego [86].

2.3.3.3. Dendrymery

Dendrymery są nową klasą związków polimerowych posiadających rozgałęzioną trójwymiarowa strukturę i nanometryczny rozmiar. W przeciwieństwie do klasycznych polimerów mają ściśle określona strukturę i są homogeniczne w swojej masie cząsteczkowej [87]. Zbudowane są z rdzenia, rozgałęzionego wnętrza i powierzchni zewnętrznej, na której znajdują się różne grupy funkcyjne. Dzięki obecności grup funkcyjnych dendrymery można dowolnie modyfikować poprzez różnego typu podstawniki zmieniając ich właściwości fizykochemiczne. Ze względu na rodzaj grup funkcyjnych obecnych na ich powierzchni, dendrymery dzielimy na: połówkowe, zakończone grupą karboksylową i całkowite, posiadające grupy aminowe lub hydroksylowe [88]. Dodatkowo, dzięki obecności w nich wolnych przestrzeni wewnątrzcząsteczkowych, możliwe jest niekowalencyjne związanie w ich wnętrzu małych cząsteczek. Struktura dendrymerycznego nośnika leku została przedstawiona na rysunku 7.

Rys. 7. Budowa strukturalna dendrymeru polimerowego [89].

Najczęściej stosowanymi polimerami do syntezy dendrymerów są poliamidoaminy (PAMAM), poliaminy, poliamidy, karbokrzemiany i poliestry. Dendrymery poliamidowe

30

składają się zazwyczaj z rdzenia w postaci amoniaku bądź etylenodiaminy, do którego są przyłączone cząsteczki akrylanu metylu i etylenodiaminy [90,91,92].

W wykorzystaniu dendrymerów, jako nośników substancji leczniczej sprzyja ich budowa wewnętrzna, która umożliwia ochronę substancji aktywnej zawartej w rdzeniu, co zmniejsza jej toksyczność i zwiększa rozpuszczalność. Dzięki umieszczeniu na powierzchni dendrymerów dużej ilości grup aktywnych możliwe jest jednoczesne odziaływanie ligandów z wieloma centrami aktywnymi. W konsekwencji można zaobserwować synergiczny efekt odziaływań ligand-receptor, który przewyższa sumę takiej samej ilości poszczególnych oddziaływań; jest to tzw. efekt dendrytyczny [93].

Jednym z pierwszych aplikacyjnych zastosowań dendrymerów było dostarczanie leku przeciwnowotworowego cis-platyny. Do powierzchni dendrymeru PAMAM dołączono cis - platynę, co pozwoliło na uzyskanie koniugatów odznaczających się przedłużonym uwalnianiem leku, większą akumulacją w miejscu guza nowotworowego i mniejszą cytotoksycznością ustrojową w porównaniu do czystej cis-platyny. Inne badania wykazały również dobre powinowactwo tego typu dendrymerów do leków antracyklinowych, takich jak doksorubicyna, metotreksat i ibuprofen [94,95].