Synteza azydków organicznych

W niniejszym podrozdziale opisano syntezę azydków organicznych stanowiących substraty (dipole) w reakcjach cykloaddycji 1,3-dipolarnej prowadzących do otrzymania przedstawionych w dalszej części pracy 1,2,3-triazoli zarówno 1,4-di- jak i 1,4,5-tripodstawionych.

W ramach niniejszej pracy otrzymano następujące, przedstawione na poniższym rysunku, azydki alifatyczne: decylu, benzylu, (karbazol-9-ylo)heksylu, 6-azydoheksylu, 2,4-difluorobenzylu, 2,6-difluorobenzylu, 2,4,6-trifluorobenzylu, 2,3,4,5,6-pentafluorobenzylu, cykloheksylometylu oraz trzy azydki aromatyczne: N-butylokarbazol-3-ylu, 2,2’-bitiofen-5-ylu, N-decylo-3,6-diazydokarbazol.

N N⁺N Rysunek 40. Struktury azydków organicznych otrzymanych w ramach pracy

Azydki alifatyczne otrzymano wg opisanej w Preparatyce Organicznej Vogla procedury polegającej na substytucji halogenku (bromku lub chlorku), w której rolę nukleofila pełnił azydek sodu w postaci roztworu wodnego, wobec czego koniecznym był dodatek katalizatora przeniesienia międzyfazowego (Bu4NHSO4) w ilości 0,1 eq.

(w stosunku do halogenku).

Początkowo opisywaną reakcję prowadzono w temperaturze 80 C przez 24 godz., po czym zawartość kolby reakcyjnej ochładzano do temperatury pokojowej, przenoszono do rozdzielacza, odrzucano warstwę wodną, organiczną przemywano trzykrotnie wodą, zadawano świeżą porcją NaN3 i Bu4NHSO4 i przez kolejne 24 godz.

mieszano w 80 C. Okazało się jednak, iż zabieg ten, celem którego jest doprowadzenie reakcji substytucji do końca, jest zbędny, bowiem już po 24 godz.

ogrzewania obserwuje się ilościowe przekształcenie substratu w produkt, zaś wydajność całego procesu waha się w granicach 71% (dla azydku 2,4,6-trifluorobenzylu) – 98% (dla azydku 6-(karbazol-9-ylo)heksylu).

R X

Schemat 94. Synteza azydków alifatycznych

Postęp reakcji substytucji śledzono za pomocą techniki ¹H NMR, obserwując przesunięcie sygnału (tryplet/singlet/dublet) grupy dwóch protonów przy 1 atomie węgla z wartości: 3,39 ppm do wartości 3,24 ppm dla azydku decylu, 4,49 ppm do

wartości 4,46 dla azydku 2,3,4,5,6-pentafluorobenzylu, 4,48 ppm do wartości 4,37 ppm dla azydku 2,4-difluorobenzylu, 4,67 ppm do wartości 4,43 ppm dla azydku 2,6-difluorobenzylu, 4,48 ppm do wartości 4,38 ppm dla azydku 2,4,6-trifluorobenzylu, 3,39 ppm do wartości 3,25 ppm dla 1,6-diazydoheksanu, 3,27 ppm do wartości 3,10 ppm dla azydku cykloheksylometylu oraz 4,18 ppm do wartości 3,79 ppm dla azydku benzylu.

Początkowo substrat halogenowy rozpuszczano w benzenie (w ilości równoważnej objętości wody, jakiej użyto do przygotowania roztworu azydku sodu).

Jednak, z racji tego, iż zarówno substrat jak i produkt są cieczami i wprowadzenie dodatkowego rozpuszczalnika tylko utrudnia pracę (konieczność jego usunięcia przed analizą NMR, czy reakcją prowadzoną w innym medium niż benzen), w późniejszych badaniach tego zaniechano.

Badania wykazały także, iż postać stosowanego NaN3 nie ma znaczącego wpływu na wydajność reakcji. Azydek sodu może być użyty zarówno w postaci roztworu jak i sproszkowanego ciała stałego. Jednak w drugim przypadku koniecznym jest rozpuszczenie halogenku w benzenie.

Azydek 6-(karbazol-9-ylo)heksylu otrzymano wychodząc z handlowego karbazolu, który wpierw poddano reakcji alkilowania za pomocą 1,6-dibromoheksanu (szczegółowy opis syntezy, a także trudności, jakie w trakcie jej realizacji napotkano, przedstawiono w rozdziale 3.3.), a następnie, otrzymany N-(6-bromoheksylo)karbazol poddano reakcji substytucji nukleofilowej za pomocą azydku sodu – schemat 95.

N H

Br Br

+ NaOH

Bu₄NHSO₄

toluen ^N

Br

NaN₃ Bu₄NHSO₄

benzen 80^oC

N

N₃

Schemat 95. Otrzymywanie azydku 6-(karbazol-9-ylo)heksylu z karbazolu

Reakcję podstawienia realizowano w układzie dwufazowym, tj. czynnik nukleofilowy (NaN₃) rozpuszczono w wodzie destylowanej, zaś ulegający nukleofilowemu atakowi substrat halogenowy będący białym ciałem stałym – w benzenie (w ilości równoważnej ilości wody). Rolę katalizatora przeniesienia międzyfazowego pełnił niezmiennie wodorosiarczan tetra-n-butyloamoniowy, samą zaś reakcję prowadzono niezmiennie w temperaturze 80 C przez 24 godz. (schemat 95).

W przypadku opisywanej reakcji syntezy azydku 6-(karbazol-9-ylo)heksylu również obserwowano ilościowe przekształcenie substratu w produkt, wobec czego opisana powyżej metodyka wydzielania produktu z mieszaniny poreakcyjnej, polegająca na trzykrotnym przemyciu warstwy organicznej wodą destylowaną i suszeniu jej bezwodnym MgSO4, doskonale sprawdziła się także i w tym przypadku.

Analogiczną procedurą (zarówno synteza jak i wydzielanie) posłużono się do otrzymania 1,6-diazydoheksanu z tą różnicą, iż zastosowano, ze względu na obecność dwóch ulegających substytucji grup halogenowych, czterokrotny, a nie jak w przypadku pozostałych azydków alifatycznych dwuipółkrotny, nadmiar NaN3. Co ciekawe, mimo niemalże dwukrotnego zwiększenia ilości czynnika nukleofilowego nie było koniecznym zwiększenie ilości katalizatora przeniesienia międzyfazowego (użyto takiej samej ilości Bu4NHSO4 jak w syntezie innych azydków alifatycznych, tj.

0,1 eq. w stosunku do substratu halogenowego).

Azydek N-butylokarbazol-3-ylu zsyntezowano wg opisanej w [82] procedury otrzymywania N-oktylo-3,6-diazydokarbazolu. Wyjściowy N-butylo-3-jodokarbazol mieszano przez 24 godz. w nasyconej argonem mieszaninie sulfotlenku dimetylowego i wody (w stosunku objętościowym 5 : 1) zawierającej rozpuszczone: NaN₃, askorbinian sodu, CuI, N,N’-dimetyloetylenodiaminę (w ilościach dwukrotnie pomniejszonych w stosunku do literaturowego przepisu) – schemat 96 Po zakończeniu reakcji mieszaninę poreakcyjną przenoszono do rozdzielacza i przemywano trzykrotnie octanem etylu, a połączone warstwy organiczne - solanką. Po odparowaniu rozpuszczalnika organicznego, otrzymany z wydajnością 86%, azydek N-butylokarbazol-3-ylu używano bezpośrednio do syntezy, mimo iż autorzy [82]

zalecają dodatkowo oczyszczanie (strukturalnie podobnego azydku) na kolumnie chromatograficznej.

N C₄H₉

I

N C₄H₉

N N⁺N -NaN₃

askorbinian sodu CuI, DMEDA

DMSO, H₂O temp. pok., 24h

Schemat 96. Synteza azydku N-butylokarbazol-3-ylu

Azydek 2,2’-bitiofen-5-ylu jako jedyny spośród zsyntezowanych w ramach niniejszej pracy azydków nigdy, ze względu na dużą niestabilność (zwłaszcza w temperaturach wyższych od pokojowej) i skłonność do wybuchowego rozkładu [85], nie był wydzielany, lecz generowany „in situ” (z 5-jodo-2,2’-bitiofenu)

w obecności reagentów oraz katalizatorów reakcji cykloaddycji dipolarnej:

terminalnego alkinu, jodku miedzi(I), askorbinianu sodu, w mieszaninie etanolu i wody (w stosunku objętościowym 7: 3) zawierającej dodatek 20 % mol. N,N’-dimetyloetylenodiaminy. Dzięki temu zabiegowi mieszanina poreakcyjna nie zawierała niebezpiecznego azydku 2,2’-bitiofen-5-ylu, a jedynie produkt reakcji jego addycji do podstawionego acetylenu oraz pozostałości po układzie katalitycznym, dlatego też wpierw zadawano ją 25% roztworem amoniaku, a następnie trzykrotnie przemywano octanem etylu.

Syntezę (oraz trudności, jakie w trakcie jej realizacji napotkano) N-decylo-3,6-diazydokarbazolu, a więc trzeciego azydku organicznego otrzymanego w ramach niniejszej pracy opisano w rozdziale poświęconym próbom otrzymania N-decylo-3,6-diaminokarbazolu – 3.9.

W ramach niniejszej pracy podjęto także próbę otrzymania czterech innych azydków aromatycznych: naftylu, metylofenylu, N-etylokarbazol-3-ylu, p-nitrofenylu. Azydki te w przeciwieństwie do opisanych powyżej otrzymywano w wyniku substytucji soli diazoniowych: chlorków oraz tetrafluoroboranów.

W pierwszej kolejności podjęto próbę syntezy azydku N-etylokarbazol-3-ylu wg procedury opisanej w [81]. W tym celu handlowy N-etylo-3-aminokarbazol wpierw rozpuszczono w mieszaninie wody i stężonego kwasu solnego, a następnie do powstałego roztworu, oziębionego do temperatury 0 C, wkroplono ochłodzony na łaźni lodowej wodny roztwór azotynu sodu (w ilości trzech równoważników molowych w stosunku do aminy), pilnując, aby temperatura mieszaniny nie przekroczyła 5 C. Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie powoli przez kilka minut, po czym wprowadzono do niej (kroplami) ochłodzony w łaźni lodowej wodny roztwór azydku sodu (w ilości 6 eq. w stosunku do aminy) i kontynuowano mieszanie przez kolejne 15 min., po czym organiczne składniki mieszaniny ekstrahowano do eteru dietylowego, a następnie powstałą warstwę organiczną przemyto wodą, solanką i suszono bezwodnym Na2SO4.

Ze względu na niepowodzenie powyższej syntezy a dokładniej niepowodzenie w otrzymaniu najprawdopodobniej diazoniowej soli karbazolu, postanowiono wykorzystać gotowe (zsyntezowane przez dr Mateusza Penkalę) sole diazoniowe:

tetrafluoroboran naftaleno-1-diazoniowy, tetrafluoroboran p-nitrobenzenodiazoniowy oraz tetrafluoroboran p-metylobenzenodiazoniowy. Do ochłodzonego, wodnego roztworu wspomnianych soli wprowadzano wpierw ochłodzony, wodny roztwór

azydku sodu, a następnie organiczne składniki mieszaniny ekstrahowano do eteru dietylowego.

N⁺ N

BF₄

-NaN₃

NN⁺N

-Schemat 97. Synteza azydków organicznych z wykorzystaniem soli diazoniowych na przykładzie pochodnej naftalenu

W przypadku syntezy azydku: 1-naftylu, p-nitrofenylu oraz p-metylofenylu postęp reakcji śledzono nie tylko z wykorzystaniem techniki NMR ale również (we współpracy z Zakładem Krystalografii Instytutu Chemii UŚ) spektroskopii w podczerwieni, obserwując pojawienie się charakterystycznego dla grupy azydkowej pasma (około 2100 cm^-1) [81].

Azydki otrzymane z soli diazoniowych nie zostały jednak wykorzystane do syntezy triazoli w ramach niniejszej pracy, ale zostały przekazane innym członkom zakładu do kontynuowania badań nad 1,2,3-triazolami.