Związki kompleksowe palladu(II)

Rysunek 11. Wzór strukturalny trans-dipirydynodichloroplatyny(II).

Ogólny wniosek z przeprowadzonych badań był następujący: warunkiem aktywności cytotoksycznej kompleksów platyny(II) o konfiguracji trans jest obecność dwóch labilnych ligandów chlorowych oraz dwóch neutralnych ligandów, które są inertne w warunkach panujących w organizmie [38,202,204].

I.4.2. Związki kompleksowe palladu(II)

Od czasu stwierdzenia przeciwnowotworowego działania kompleksów platynowych o konfiguracji zarówno cis jak i trans, nastąpił intensywny rozwój badań związków koordynacyjnych innych metali grup przejściowych, w celu poszukiwania nowych, bardziej efektywnych leków [38]. Badano kompleksy tytanu, renu, osmu i irydu [38] w literaturze można znaleźć także nieliczne prace poświęcone aktywności katalitycznej kompleksów złota, miedzi, cyrkonu, bizmutu, cynku, kadmu [209,210], jednak obiecujące wyniki uzyskano

46

dopiero dla kompleksów rodu i rutenu z płaskimi, poliaromatycznymi aminami, takimi jak np.

fenantrolina. Stwierdzono, że związki rodu i rutenu interkalują DNA, wiążąc się z dużą bruzdą – taki mechanizm działania nie został zaproponowany dla żadnego ze znanych wcześniej syntetycznych leków [38]. Ważnymi związkami są także kompleksy metali i bleomycyn (naturalnych pochodnych glikopeptydów). Dzięki obecności jonów metali, takich jak żelazo, mangan, nikiel, ruten, kobalt, czy miedź posiadających właściwości redukcyjne, możliwe jest przecinanie nici DNA przez bleomycyny i w konsekwencji powodowanie śmierci komórek [38]. Ze względu na chemiczne podobieństwo palladu do platyny, ogromne nadzieje są pokładane w związkach Pd(II) [37,211-216]. Jednak istnieją znaczące różnice we właściwościach chemicznych związków Pd i Pt, m.in.: kompleksy palladu(II) są znacznie bardziej reaktywne niż związki platyny(II), często ulegają reakcjom izomeryzacji oraz reakcjom wymiany ligandów [38]. Wysoka reaktywność związków palladu(II) stanowi istotny czynnik wpływający na ich aktywność cytotoksyczną, ponieważ kompleksy wprowadzone do krwiobiegu są narażone na działanie białek, cukrów, lipidów, jonów i wody, w wyniku czego mogą ulec dezaktywacji. Największe powinowactwo do palladu wykazują atomy tlenu (cząsteczki wody, grupy hydroksylowe i karboksylowe), azotu (grupy aminowe oraz związki N-heterocykliczne takie jak imidazol czy histydyna a także purynowe i pirymidynowe zasady azotowe z kwasami nukleinowymi włącznie) oraz siarki (w grupach tioeterowych i tiolowych metioniny oraz w grupach tiolowych cysteiny) [38,204,213,215]. Zbyt wysoka reaktywność związków Pd(II) może być przyczyną braku aktywności przeciwnowotworowej palladowych analogów cis- i trans-DDP oraz ich pochodnych. Prawdopodobnie kompleksy Pd(II) ulegają dezaktywacji przed dotarciem do DNA komórek rakowych [37]. Pojawiło się przypuszczenie, że wprowadzenie do kompleksu trans-Pd(II) ligandów kleszczowych silnie wiążących się z palladem bądź ligandów o stosunkowo dużej zawadzie sterycznej np. płaskich amin, może ograniczyć nadmierną reaktywność związków koordynacyjnych palladu oraz jednocześnie uczynić go aktywnym cytotoksycznie [37,198,211-217]. Z danych literaturowych wynika, że kompleksy trans-palladu(II) z odpowiednimi ligandami wykazują wysoką aktywność przeciw różnym typom nowotworów, także cisplatynoopornym. Pozytywne rezultaty uzyskano dla wielu związków kompleksowych zawierających cykliczne aminy [38,198,211,217,218], dlatego duże nadzieje są pokładane w kompleksach Pd(II) z ligandami N-heterocyklicznymi.

Charakter chemiczny podstawników w pierścieniu ligandów aminowych warunkuje potencjalne właściwości przeciwnowotworowe kompleksów palladu(II) o geometrii trans.

Ponadto, kształt i rozmiar ligandu może w różny sposób zmniejszać lub zwiększać

47

reaktywność kompleksu, np. ograniczać dostęp cząsteczek rozpuszczalnika oraz innych reaktywnych molekuł do metalu, w wyniku czego struktura amin ma wyraźny wpływ na właściwości cytotoksyczne kompleksu [38,198].

Zhao i współpracownicy [219] zbadali aktywność przeciwnowotworową kompleksów palladu(II) o wzorze przedstawionym na Rysunku 12 na linii komórkowej białaczki ludzkiej HL-60.

Rysunek 12. Wzory strukturalne kompleksów [Pd(en)Cl(L)]NO₃, gdzie: a) L = Py, b) L = 4-MePy, c) L = 4-OHPy, d) L = 4-NH2Py.

Wszystkie badane związki powodowały zatrzymanie proliferacji komórek oraz wykazywały aktywność cytostatyczną podobną do cis-DDP. Zaobserwowano, że cytotoksyczność związku zależy od natury podstawnika w pierścieniu pirydyny i maleje wraz ze wzrostem mocy elektronodonorowej podstawnika [219]. Rezultaty uzyskane w trakcie badań dotyczących mechanizmu działania powyższych kompleksów wskazują, że efekt terapeutyczny wynika z wiązania się tych związków z DNA.

Aktywność przeciwnowotworowa kompleksów Pd(II) z płaskimi aminami była także obiektem zainteresowań grupy badawczej F. Huqa [37]. Autorzy przeprowadzili badania cytotoksyczności trzech kompleksów palladu(II) z hydroksypirydynami, o wzorze ogólnym trans-PdCl₂L₂ (gdzie: L = 2-OHPy, 3-OHPy, 4-OHPy, Rysunek 13) na linii komórkowej raka jajnika A2780.

48

N N Pd

Cl Cl

OH

OH N

N Pd

Cl Cl

OH

OH

N N Pd

Cl Cl

OH

OH

Rysunek 13. Wzory strukturalne badanych kompleksów PdCl2L2.

Stwierdzono, że pozycja podstawnika w pierścieniu pirydyny ma wyraźny wpływ na aktywność cytotoksyczną kompleksu i wzrasta w następującym szeregu ligandów: 4-OHPy <

3-OHPy < 2-OHPy. Ponadto, autorzy zasugerowali, że kluczową rolę w aktywności cytotoksycznej mogą odgrywać wiązania wodorowe utworzone pomiędzy ligandami hydroksypirydynowymi a łańcuchami DNA komórek nowotworowych [37]. Wyniki uzyskane w trakcie różnych badań wskazują, że działanie cytotoksyczne związków koordynacyjnych trans-Pd(II) z pochodnymi pirydyny zależy zarówno od natury chemicznej podstawnika, jak i jego pozycji w pierścieniu pirydyny [220]. Oprócz wymienionych wyżej kompleksów aktywność przeciwnowotworową wykazywały również związki palladu zawierające ligandy takie jak m.in. pochodne pirazolu, tiosemikarbazony, zasady Schiffa i inne [211,214-217,221-223].

Pomimo, że odkryto wiele związków koordynacyjnych trans-Pd(II) charakteryzujących się wysoką aktywnością cytotoksyczną, mechanizm działania tych związków nie został dotychczas w pełni poznany, a dostępna literatura dotyczy przede wszystkim związków platyny, tj. trans i cis-Pt(II). Najbardziej szczegółowo został zbadany mechanizm działania cisplatyny, który jest podobny do działania bifuncyjnego leku alkilującego. Udowodniono, że najważniejszym wewnątrzkomórkowym celem dla cis-DDP jest DNA [38,204]. Cisplatyna tworzy trwałe wiązania z atomami azotu zasad azotowych znajdujących się w DNA - głównie guaniny. Wprowadzenie platyny do łańcucha DNA powoduje zaburzenie struktury podwójnej helisy, a w konsekwencji inhibicję procesu replikacji i/lub transkrypcji, w wyniku czego komórki nowotworowe przestają się dzielić [38,202,204,212]. Jako pierwsze tworzone są monoaddukty, które następnie przekształcają się w dwufunkcyjne wewnątrzniciowe (ang. intra-strand crosslinks) 1,2-addukty cis-Pt-GG oraz rzadziej spotykane, addukty typu 1,3-, a także wiązania krzyżowe międzyniciowe (ang. Inter-strand crosslinks) [38,204]. Podobne rezultaty zostały uzyskane dla Pt(en)Cl2, gdzie en = etylenodiamina, która także tworzy z DNA addukty typu 1,2-.

49

W przypadku trans-DDP zaobserwowano odmienny charakter połączeń z zasadami azotowymi w porównaniu do związków o konfiguracji cis. Transplatyna tworzy głównie wiązania krzyżowe międzyniciowe oraz wewnątrzniciowe połączenia typu 1,3- [38,204].

Brak aktywności cytotoksycznej transplatyny sugeruje, że obecność wewnątrzniciowych 1,2-połączeń charakterystycznych dla cisplatyny, jest prawdopodobnie odpowiedzialna za aktywność przeciwnowotworową cis-DDP [204]. Gdyby utworzenie połączeń międzyniciowych typu 1,2- było jedynym warunkiem aktywności cytotoksycznej, wówczas większość związków o konfiguracji trans byłaby nieaktywna. W literaturze są opisane trans-kompleksy charakteryzujące się cytotoksycznością porównywalną albo wyższą od cisplatyny [201]. Przykładem są związki koordynacyjne trans-Pt(II) z płaskimi aminami charakteryzujące się wysoką aktywnością wobec nowotworów cisplatynoopornych. Pomimo, że mechanizm działania związków trans-Pt nadal nie jest w pełni znany, uzyskane wyniki sugerują, ze jest on inny niż mechanizm charakterystyczny dla związków o konfiguracji cis, co zostało potwierdzone metodami teoretycznymi przy użyciu programu komputerowego COMPARE [202].

Efekt terapeutyczny kompleksów trans-palladu(II) najprawdopodobniej jest wynikiem powstawania adduktów Pd-DNA (podobnie jak dla platyny). Wprawdzie zidentyfikowano monoaddukty kompleksów Pd(II) z guaniną, ale nie stwierdzono jeszcze obecności diadduktów [37]. Wyniki badań teoretycznych wskazują, że kompleksy trans-Pd(II) z płaskimi aminami czyli ligandami o stosunkowo dużych rozmiarach są w stanie tworzyć diaddukty z zasadami azotowymi [224], dlatego rozpoczęto intensywne badania związków trans-Pd.

50