Podstawy chemioterapii

(1)

PODSTAWY LECZENIA

SYSTEMOWEGO

(2)

CHEMIOTERAPIA

• Niemiecki chemik Paul Ehrlich- stworzenie

pojęcia “chemioterapia”

• Pierwotnie chemioterapia odnosiła się do

terapii opartej o stosowanie leków lub substancji chemiocznych

• od połowy lat ‘50 ubiegłego wieku, pojęcie

chemioterapia dotyczy wyłącznie leków stosowanych w leczeniu nowotworów

(3)

Chemioterapia: perspektywa

historyczna

• 1943 – Podczas II wojny światowej, u żołnierzy eksponowanych na działanie gazu musztardowego (iperyt azotowy) During World War II obserwowano cechy uszkodzenia szpiku kostnego • Bazując na tych obserwacjach, Alfred

Gilman i Louis Goodman z Yale

wykorzystali iperyt azotowy do indukcji remisji białaczek u myszy

(4)

Chemioterapia: perspektywa

historyczna

1948 - Sidney Farber wykazał, że

aminopteryna, antagonistę kwasu

foliowego, opracowany przez Y.

Subbarao może indukować remisję w

ostrej białaczce limfoblastycznej

W późniejszym okresie opracowano bezpieczniejszego antagonistę kwasu foliowego - metotreksat

(5)

Chemioterapia: perspektywa

historyczna

1950- Aktynomycyna D została opracowana jako antybiotyk,

ale okazała się za bardzo toksyczna. Jednocześnie wykazano wyraźną aktywnosć przeciwnowotworową

1951 – Hitchings i Elion wyizolowali tioguaninę oraz

6-merkaptopurynę, które hamowoały metabolizm puryn. Leki

te są wykorzystywany w leczeniu onkologicznym i jako immunosupresanty

(6)

• 1970’ - “złoty wiek” w onkologii klinicznej.

Opracowanie skutecznych terapii skojarzonych.

• Nowe klasy leków - antracykliny, platyny.

• Wyleczenia w przypadku niektórych typów nowotworów

(chłoniaki, białaczki, nowotwory zarodkowe jąder).

• Wyraźne odpowiedzi w niektórych nowotworach (rak piersi,

żołądka, drobnokomórkowy rak płuca)

• Skuteczne leczenie uzupełniające u chorych na raka piersi z

grupy wysokiego ryzyka

Chemioterapia: perspektywa

historyczna

(7)

Cele chemioterapii

• nowotwory hematologiczne,

zarodkowe, leczenie okołooperacyjne

WYLECZENIE

• leczenie choroby przewlekłej,

wydłużenie przeżycia, poprawa jakości życia

KONTROLA

• redukcja objawów

(8)

Rodzaje chemioterapii

1. Samodzielna

chemioterapia

• Podstawowa strategia

terapeutyczna

• Jednolekowa lub skojarzona • Nowotwory hematologiczne • np. ABVD, BEACOPP w

chłoniaku Hodgkina

2. Chemioterapia

adjuwantowa

• Skojarzenie z chirurgią lub radioterapią.

• W zaawansowanych nowotworach

(9)

Rodzaje chemioterapii

3. Chemioterapia

neoadjuwantowa

• Podana przed zabiegiem operacyjnym • Redukcja wymiarów I zaawansowania zmian nowotworowych • np. rak piersi.

4. Jednoczasowa

chemioterapia

• jednocześnie z radioterapią • radiouczulacz

• np. nowotwory głowy i szyi, rak płuca, rak odbytnicy

(10)

Chemiowrażliwość nowotworów

Wysoka

Pośrednia

Niska

Chłoniaki Rak piersi Rak głowy i szyi

Białaczki Rak jelita grubego Rak żołądka

Drobnokomórkowy rak płuca

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Rak trzustki

(11)

CYKL KOMÓRKOWY I LEKI

G1 – L- Asparginaza S – Metotreksat 6-Merkaptopuryna 5-Fluorouracyl Mitomycyna C Nitrozomocznik Doksorubicyna G2 – Bleomycyna Etopozyd, Topotekan Daunorubicyna M – Winkrystyna Winblastyna Paklitaksel, Docetaksel Kabazytaksel

(12)

Tumor regrowth after premature Cessation of Therapy.

(13)

synteza DNA

ANTYMETABOLITY

DNA

TRANSKRYPCJA DUPLIKACJA DNA

Mitosis LEKI ALKILUJĄCE INHIBITORY WRZECIONA INHIBITORY TOPOIZOMERAZY ANTYBIOTYKI

PODSTAWY CHEMIOTERAPII

(14)

6-MERKAPTOPURYNA 6-THIOGUANINA METOTREKSAT 5-FLUOROURACYL HYDROKSYMOCZNIK CYTARABINA

SYNTEZA PURYN SYNTEZA PIRYMIDYN

RYBONUKLEOTYDY DEZOKSYRYBONUKLEOTYDY DNA RNA BIAŁKA MICROTUBULE ENZYMY L-ASPARAGINAZA ALKALOIDY BARWINKA TAKSANY LEKI ALKILUJĄCE ANTYBIOTYKI ETOPOZYD

PODSTAWY CHEMIOTERAPII

(15)

ZEWNĄTRZKOMÓRKOWA WEWNĄTRZKOMÓRKOWA ATP PGP170 ATP LEK LEK BŁONA KOMÓRKOWA

CHEMIOOPORNOŚĆ

(16)

skuteczność

Different mechanisms of action Compatible side effects

Different mechanisms of resistance

(17)

zapalenie błony śluzowej nudności/wymioty biegunka zapalenie pęcherza bezpłodność bóle mięśni neuropatia Łysienie Zwłóknienie płuc Kardiotoksyczność Odczyny miejscowe Niewydolność nerek Mielosupresja Zapalenie żył

(18)

ZALETY KOJARZENIA CYTOSTATYKÓW • wyższy odsetek odpowiedzi

• dłuższe remisje

• mniejsze ryzyko chemiooporności

• ale…

(19)

ZAŁOŻENIA KOJARZENIA

CYTOSTATYKÓW

 aktywne w monoterapii

 odmienne mechanizmy działania

 odmienne działania niepożądane ograniczające dawkę  stosowane w optymalny sposób

 stosowane w odpowiednich odstępach czasowych  odmienne mechanizmy oporności

(20)

DROGI STOSOWANIA CHEMIOTERAPII

• DOŻYLNA

• DOUSTNA

– ANTYMETABOLITY

– LEKI ALKILUJĄCE

– INHIBITORY WRZECIONA PODZIAŁOWEGO

• DOOTRZEWNOWA

• DOGUZOWA – CHEMOEMBOLIZACJA

(21)

HIPEC

HYPERTHERMIC

INTRA-PERITONEAL

(22)

(23)

Case Example 1: Chemoembolization of Hepatocellular Carcinoma

This 60 year-old cirrhotic female has a 3 cm mass in the posterior right segment of the liver diagnosed on pre-procedure CT scan (1a arrow). She was referred for chemoembolization. The arteriogram demonstrates the targeted mass (1b arrow). Follow-up imaging

demonstrates complete tumor necrosis (1c arrow). The patient went on to liver transplant 6 months later.

(24)

(25)

ROZWÓJ SKUTECZNYCH TERAPII W LECZENIU

ZAAWANSOWANEGO HR+ RAKA PIERSI

25

Owarie- ktomia 2,3

*_{Niewielka poprawa skuteczności w porównaniu do niskiej dawki fulwestrantu.}

1. http://www.advancedbreastcancercommunity.org/treatment/drugs.htm; 2. Beatson CT. Lancet. 1896;2:104-107; 3. Beatson CT. Lancet. 1896;2:162-165; 4. Cohen MH, et al. Oncologist. 2001;6:4-11; 5. Faslodex [package insert]. Wilmington, DE: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; 2011.

SERM4 • Tamoksyfen • Toremifen AIs4 • Anastrozol • Letrozol • Eksemestan ERDs5 • Fulwestrant ERDs5 • Wysoka dawka Fulwestrant* 1896 1977 1990s 2002 2010 Blokowanie mechanizmów odpowiedzialnych za hormonooporność 2012  LECZENIE HORMONALNE CHEMIOTERAPIA 1980s 1990s 2000s Inne1 • Kapecytabina • Gemcitabina • Ixabepilon • Eribulina • Nab-paclitaxel Taksany1 • Paclitaxel • Docetaxel Antracykliny1 • Doksorubicyna • Epirubicina

(26)

ER

ER E

(27)

CoA AP-1 TFs ER ER _CoA ER CoA E TAMx FULW. IA PROLIFERACJA PRZEŻYCIE PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ PROLIFERACJA PRZEŻYCIE PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ PJW

(28)

(29)

• RECEPTOR ESTROGENOWY

– rak piersi, rak jajnika, rak endometrium – leki

• blokery ER – tamoksyfen, fulwestrant

• blokery sytezy estrogenu – inhibitory aromatazy

• supresja funkcji jajników – antagoniści/agoniści GnRH • RECEPTOR ANDROGENOWY

– rak prostaty, rak piersi – leki

• kastracja farmakologiczna – antagoniści/agoniści GnRH • blokery receptora AR – flutamid, bikalutamid, enzalutamid • bloker syntezy androgenów – abirateron

• RECEPTOR PROGESTERONOWY – swoiste leki w fazie rozwoju

(30)

OPORNOOŚĆ NA LECZENIE HORMONALNE W

ZAAWANSOWANYM RAKU PIERSI HR

+

• Definicja oporności na leczenie hormonalne:

– Pierwotna oporność: progresja w ciągu 6 miesięcy od

rozpoczęcia leczenia1

– Wtórna oporność: początkowa odpowiedź z progresją po ≥6

mies. 1

• Około 50% chorych nie odpowiada na 1. linię hormonoterapii2

• U większości chorych reagujących na leczenie hormonalne dojdzie ostatecznie do progresji

(31)

HORMONOOPORNOŚĆ – MECHANIZMY

ZALEŻNE OD PACJENTA

(32)

ER

ER E

(33)

CoA AP-1 TFs ER ER _CoA ER CoA E TAMx FULW. IA PROLIFERACJA PRZEŻYCIE PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ PROLIFERACJA PRZEŻYCIE PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ PJW ZABURZENIA METABOLIZMU TAMOKSYFENU – NP. ZAHAMOWANIE FUNKCJI CYP2D6 OTYŁOŚĆ AKTYWNOŚĆ IA ZWIĄZANA Z ILOŚCIĄ TKANKI TŁUSZCZOWEJ

(34)

CROSS-TALK ER-HER2

PRZYKŁAD INTERAKCJI POMIĘDZY

RECEPTORAMI

(35)

ER

ER E

(36)

CoA AP-1 TFs ER ER _CoA ER CoA E TAMx IA PROLIFERACJA PRZEŻYCIE PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ PROLIFERACJA PRZEŻYCIE PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ PJW

(37)

CoA AP-1 TFs ER ER _CoA ER CoA RAS PI3K MAPK AKT ER ER ER E TAMx IA NADEKSPRESJA HER2 PROLIFERACJA PRZEŻYCIE PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ PROLIFERACJA PRZEŻYCIE PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ PJW

(38)

HER2, EGFR, IGF1-R MAPK AKT RAS PI3K CoA AP-1 TFs CoA CoA PROLIFERACJA PRZEŻYCIE PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ TGF, IGF1 MAPK PJW

(39)

ER ER TGF, IGF1 ER ER MAPK AKT RAS PI3K CoA AP-1 TFs CoA CoA CoA Src TAMx E IA RAS PI3K AKT MAPK

HER2, EGFR, IGF1-R

PROLIFERACJA PRZEŻYCIE PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ PROLIFERACJA PRZEŻYCIE PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ PJW

(40)

ER ER ER MAPK AKT RAS PI3K CoA AP-1 TFs CoA CoA PROLIFERACJA PRZEŻYCIE PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ TGF, IGF1

HER2, EGFR, IGF1-R TAMx IA E MAPK AKT RAS PI3K PROLIFERACJA PRZEŻYCIE PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ TRASTUZUMAB LAPATYNIB NADEKSPRESJA HER2 PJW

(41)

ER ER ER ER MAPK AKT RAS PI3K CoA AP-1 TFs CoA CoA PROLIFERACJA PRZEŻYCIE PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ TGF, IGF1

HER2, EGFR, IGF1-R TAMx IA E MAPK AKT RAS PI3K TRASTUZUMAB LAPATYNIB PJW

(42)

(43)

CoA AP-1 TFs ER ER _CoA ER CoA E TAMx IA PROLIFERACJA PRZEŻYCIE PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ PROLIFERACJA PRZEŻYCIE PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ PJW

(44)

CoA AP-1 TFs ER ER _CoA ER CoA E TAMx IA PROLIFERACJA PRZEŻYCIE PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ PROLIFERACJA PRZEŻYCIE PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ PJW MAPK AKT RAS PI3K CoA AP-1 TFs CoA CoA RAS PI3K AKT MAPK PROLIFERACJA PRZEŻYCIE PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ PROLIFERACJA PRZEŻYCIE PRZERZUTOWANIE CHEMIOOPORNOŚĆ mTOR mTOR TGF, IGF1 INSULINA…

(45)

UKŁAD HORMONALNY MĘŻCZYZNY

PODWZGÓRZE

PRZYSADKA

GONADOLIBERYNY

LH, FSH

TESTOSTERON _{UJEMNE SPRZĘŻENIE}

ZWROTNE

• ANALOGI •ANTAGNONISTA

GONADOLIBERYNY ANTYANDROGENY

(46)

(47)

HORMONOZALEŻNOŚĆ RGK

PRZEŻYCIE PROLIFERACJA ANGIOGENEZA PRZERZUTOWANIE

(48)

HORMONOTERAPIA RGK

ANTYANDROGENY

FLUTAMID BIKALUTAMID

(49)

OPORNOŚĆ NA KASTRACJĘ

HORMONALNE STRATEGIE TERAPEUTYCZNE

ANTYANDROGENY FLUTAMID BIKALUTAMID aLHRH AUTOKRYNOWA PRODUKCJA ANDROGENÓW PRZEŻYCIE PROLIFERACJA ANGIOGENEZA PRZERZUTOWANIE ENZALUTAMID (MDV 3100) OCTAN ABIRATERONU

(50)

(51)

51 HIF-1α HIF-2α HIF-1α HIF-2α OH OH HIF-1α HIF-2α OH OH Ub Ub Ub Ub Ub Ub PROTEASOM VHL HIF-1α HIF-2α HYDROLAZA PROLINOWA DEGRADACJA HIF HYDROKSYLACJA HIF HIF-1α HIF-2α HIF-1α HIF-2α OH OH HIF-1α HIF-2α OH OH PROTEASOM VHL HYDROLAZA PROLINOWA BRAK DEGRADACJI HIF HYDROKSYLACJA HIF PRAWIDŁOWY VHL ZMUTOWANY VHL

(52)

ANGIOGENEZA VEGF, PDGF, Ang2, FLT1, bFGF, TGFβ

HIF1α i HIF2 α

HIF1α HIF2α PROLIFERACJA CCD1, TGFα ODRÓŻNICOWANIE (CECHY KOMÓREK MACIERZYSTYCH) Oct4 INWAZJA I PRZERZUTOWANIE CXCR4, MMP2, PAI-1 ↓APOPTOZA BNIP3 GLIKOLIZA PGK, LDHA GLUT-1

(53)

Mutacja VHL HIF-1 HIF-2α HIPOKSJA

JASNOKOMÓRKOWY

RAK NERKI

(54)

HIF-2β HIF-1α HIF-1β EGF PDGF VEGF HIPOKSJA HIF-2 HIF-1α GLUT-1 Mutacja VHL

JASNOKOMÓRKOWY

RAK NERKI

(55)

PRZERZUTY ODLEGŁE

(56)

BEVACIZUMAB

ZAHAMOWANIE ANGIOGENEZY IMMUNOSUPRESJI

(57)

PI3K Akt RAS RAF MEK _ERK mTOR ANGIOGENEZA VEGFR PDGFR KINAZA TYROZYNOWA

KOMÓRKA ŚRÓDBŁONKA/

PERICYT

VEGF PDGF bFGF

(58)

(59)

Adapted from Yarden Y & Sliwkowski MX. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2:127–137.

RECEPTORY RODZINY HER

Receptors are able to homo- and heterodimerise

HER1/EGFR poddomena I poddomena II (dimeryzacja) poddomena III poddomena IV

HER4 HER3 HER2

(60)

Figure adapted from: 1. Baselga J & Swain SM. Nat Rev Cancer 2009; 9:463–475; Yarden Y & Sliwkowski MX. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2:127–137; 2. Tzahar E, et al. Mol Cell Biol 1996; 16:5276–5287.

HER2 tworzy dimery z każdym

receptorem z rodziny HER

HER2 HER1, 3, 4

(61)

Adapted from Tzahar E, et al. Mol Cell Biol 1996; 16:5276–5287; Citri A, et al. Exp Cell Res 2003; 284:54–65.

DIMERY HER2

PRZEŻYCIE I PROLIFERACJA

HER1:HER1 HER2:HER2 HER3:HER3 HER4:HER4 HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4 HER2:HER3 HER2:HER4 HER3:HER4

Homodimery Heterodimery + + + + + + + + + + + + + + + + +

Aktywność sygnalizacyjna dimer HER2 w raku piersi Najsilniejszy I najczęstszy

(62)

Figure adapted from: 1. Agus DB, et al. Cancer Cell 2002; 2:127–137; 2. Hughes JB, et al. Mol Cancer Ther 2009; 8:1885–1892; 3. Baselga J. Cancer Cell 2002; 2:93–95; 4. Franklin MC, et al. Cancer Cell 2004; 5:317–328; 5. Scheuer W, et al. Cancer Res 2009; 69:9330–9336.

PERTUZUMAB

HER2 HER1, 3, 4

(63)

Figure adapted from: 1. Franklin MC, et al. Cancer Cell 2004; 5:317–328; 2. Junttila TT, et al. Cancer Cell 2010; 15:429–440; 3. Nahta R, et al. Cancer Res 2004; 64:2343–2346; 4. Scheuer W, et al. Cancer Res 2009; 69:9330–9336; 5. Fields C, et al. AACR 2010. Abstract 5607.

PERTUZUMAB + TRASTUZUMAB

HER2

(64)

(65)

BEZPOŚREDNI MECHANIZM DZIAŁANIA

PRZECIWCIAŁ ANTY-EGFR

RAS RAF MEK ERK EGFR RAS RAF MEK ERK KRASmut PRZEŻYCIE PROLIFRACJA PRZERZUTOWANIE ANGIOGENEZA

(66)

Podklasa IgG 1 2 3 4

Aktywacja dopełniacza ++ + +++ 0

Cytotoksyczność zależna od przeciwciał

(ADCC) +++ niskie +++ +

PODKLASY PRZECIWCIAŁ

(67)

MECHANIZMY IMMUNOLOGICZNE

INDUKOWANE PRZEZ CETUKSYMAB

KOMÓRKA NK FcγR FasL FasR KOMÓRKA DENDRYTYCZNA STYMULACJA ANTYGENOWO- SWOISTEJ ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ LIMFOCYTY Tc, Th MHC1 LIM Tc (CD8+) EGFR PERFORYNY GRANZYMY EGFR

(68)

(69)

HISTORIA IMMUNOTERAPII

69

• 1894 – Wilam B Coley, New York –

opisy przypadków regresji guzów nowotworowych u chorych po przebyciu ciężkich zakażeń

• Pierwsze próby immunoterapii – podskórne iniekcje żywych kolonii S. pyogenes chorym z zaawansowanymi chorobami nowotworowymi

• MECHANIZM DZIAŁANIA – INDUKCJA REAKCJI ZAPALNEJ - „BURZA”

CYTOKINOWA PROWADZĄCA DO AKTYWACJI UPOŚLEDZONYCH

(70)

ERA CYTOKIN

• Lata ‘60 XX wieku – wykrycie interferonu-alfa (IFNα) i interleukiny-2 (IL-2)

– IFNαsklonowano w 1982 r. – IL-2 sklonowano w 1983 r.

• druga połowa lat ‘80 – opracowanie technologii produkcji rekombinowanych cytokin • przełom lat ‘80/’90 – badania kliniczne nad zastosowaniem cytokin w leczeniu

nowotworów

• CYTOKINY W LECZENIU NOWOTWORÓW LITYCH – GENERALNIE NIEWIELKA AKTYWNOŚĆ vs WYSOKA TOKSYCZNOŚĆ

(71)

(72)

PRZECIW-

NOWOTWOROWA ODPOWIEDŹ IMMUNOLO-

(73)

PAP GM-CSF

Sipuleucel-T (PROVENGE) w

leczeniu chorych na CRPC

3-4 DNI

Mediana OS  o 4,1 mies. (25,8 vs 21,7 mies.) HR 0.78 (95% CI, 0.61 - 0.98)

(74)

(75)

(76)

(77)

IPILIMUMAB

CZAS PRZEŻYCIA CAŁKOWITEGO

mediana OS IPI – 10,1 mies. (95% CI 8,0 – 13,8) gp100 - 6,4 mies. (95% CI 5,5 – 8,7) IPI vs. gp100 HR 0,66 p<0,003 Hodi SF NEJM 2010 23%

(78)

Patients at Risk Ipilimumab 4846 1786 612 392 200 170 120 26 15 5 0 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Ipilimumab CENSORED

ANTY-CTLA4 U CHORYCH NA

UOGÓLNIONEGO CZERNIAKA

Mediana OS, mies. (95% CI): 9.5 (9.0–10.0)

3-letni OS, % (95% CI): 21 (20–22)

Pr opor tion Ali ve Months Schadendorf D i wsp. ESMO 2013

(79)

(80)

(81)

(82)

LIMFOCYT T

RECEPTORY (KO)STYMULUJĄCE MHC I CD28 IL-12R IL-2R ODPOWIEDŹ IMMUNOL. MOLEKUŁY SUPRESYJNE CTLA4 PD-1 PD-L1

HOMEOSTAZA A UKŁAD

IMMUNOLOGICZNY

82 ANTY-CTLA4 IPILIMUMAB ANTY-PD1 NIVOLUMAB LAMBROLIZUMAB ANTY-PDL1

(83)

PD-1 – PD-L1 – MECHANIZM

immunosupresji

MHC I aktywowany swoisty LimT Komórka nowotworowa TCR PD-1 PD-L1

(84)

anty-PD1 – mechanizm działania

(85)

ANTY-PD-L1 – MECHANIZM

DZIAŁANIA

(86)

(87)

Patients at Risk Ipilimumab 4846 1786 612 392 200 170 120 26 15 5 0 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Ipilimumab CENSORED

ANTY-CTLA4 U CHORYCH NA

UOGÓLNIONEGO CZERNIAKA

Median OS, months. (95% CI): 9.5 (9.0–10.0)

3-year OS, % (95% CI): 21 (20–22)

Pr opor tion Ali ve Months Schadendorf D i wsp. ESMO 2013

(88)

NIWOLUMAB vs DTIC W 1

LINII LECZENIA CZERNIAKA –

III FAZA

CR=7% PR=32% CR=1% PR=13% TOKSYCZNOŚĆ PORÓWNYWALNA POPRAWA QOL W STOSUNKU DO WARTOŚCI WYJŚCIOWYCH

Robert C et al. NEJM 2015 Long G et al. ASCO 2015

(89)

INHIBITORY PUNKTÓW KONTROLNYCH

REJESTRACJE 2014-2016

• ANTY-PD1

– CZERNIAK

– RAK PŁASKONABŁONKOWY PŁUCA – RAK NIEPŁASKONABŁONKOWY PŁUCA – RAK NERKI

– CHŁONIAK HODGKINA

• ANTY-PDL1

– RAK PĘCHERZA MOCZOWEGO

SPODZIEWANE REJESTRACJE – RAK JELITA GRUBEGO, RAK GŁOWY&SZYI, RAK PĘCHERZA, RAK PIERSI, RAK DROBNOKOMÓRKOWY PŁUCA

(90)

(91)

E1

E1b

E.G. „WILD” ADENOVIRUS INFECTS A TARGET CELL PRODUCT OF THE E1 VIRAL GENE

(92)

(93)

LYSIS OF THE INFECTED CELL AND RELEASE OF VIRAL PARTICLES AND TUMOR ANTIGENS

(94)

(95)

T-VEC NOWA STRATEGIA

IMMUNOTERAPII

(96)

(97)