K
osmos
Numer 1 (234)Strony 81-85
PROBLEMY NAU KBIÓ LO G ICZNYCH_____________Polskie T ow arzystw o P rzyrod n ik ów im. K opern ika
Panu Profesorowi Lechowi Wojtczakowi z podziękowaniem za wielo letnią cierpliwość i wyrozumiałość
Ad a m Sz e w c z y k
Instytut Biologii Doświadczalnej im M. Nenckiego PAN Pasteura 3, 02-093 Warszawa
CUKRZYCA I NADCIŚNIENIE TĘTNICZE A MITOCHONDRIA
WSTĘP Od kilkunastu lat skutecznie stosuje się w leczeniu cukrzycy typu II niektóre pochodne sulfomoczników (He n q u i n 1992). Terapeutycz ny efekt tych substancji polega głównie na zwię kszeniu wydzielania insuliny z komórek wyse pek Langerhansa trzustki (Me l a n d e r i współ aut. 1989). Molekularny opis tego zjawiska zo stał zaproponowany w ostatnich latach. Uważa się, że pochodne sulfomocznika, takie jak: gli- benklamid, glipizyd czy tolbutamid wiążą się z białkiem umiejscowionym w błonie plazmatycz- nej (receptorem sulfomoczników) (As h c r o f t i
As h c r o f t 1992, Sz e w c z y k i współaut. 1993b) powodując zahamowanie aktywności kanału potasowego regulowanego przez ATP (kanał
Ka t p) (La z d u n s k i 1994). Wiadomo również, że receptor sulfomoczników nie tworzy kanału w błonie plazmatycznej, dopiero jego kompleks z kanałem potasowym tworzy funkcjonalny ka nał Ka t p, wrażliwy na ATP oraz pochodne sul fomocznika (Ag u i l a r- Br y a n i współaut. 1995,
INAGAKI i współaut. 1995). Zahamowanie aktyw
ności kanału Ka t p przez pochodne sulfomocz nika powoduje depolaryzację błony komórkowej do około -30 mV oraz aktywację kanałów wa pniowych zależnych od potencjału błonowego. Napływ jonów Ca2+ do wnętrza komórki uru chamia sekwencję procesów prowadzących do wydzielenia insuliny z komórki (3 w procesie egzocytozy.
Inną klasą substancji, które oddziałują z kanałami Ka t pbłony plazmatycznej są aktywa tory kanałów potasowych (ang. potassium channel openers) (Ed w a r d s i We s t o n 1990). Substancje te aktywują kanały Ka t p między innymi w mięśniach gładkich. Stąd próby za
stosowania aktywatorów kanałów potasowych w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Innym przy kładem zastosowania aktywatorów kanałów po tasowych jest terapia astmy. Jedną z cech ast my jest nadreaktywność oskrzeli objawiająca się między innymi reakcją skurczową mięśni gładkich w odpowiedzi na bodziec, który u osób zdrowych nie wywołuje takiej reakcji. W lecze niu chorych na astmę próbuje sie zastosować substancje aktywujące kanały potasowe (po chodne benzopiranu, cytoguanidyny i tetra- hydrotiopiranu) ponieważ zmniejszają one na pływ jonów Ca2+ do wnętrza komórki, prowa dząc do relaksacji mięśnia gładkiego.
Kanały Ka t p błony plazmatycznej stanowią swoisty sensor cytoplazmatycznego ATP, to zna czy ATP jest jednocześnie ligandem rozpozna wanym przez kanał Ka t p oraz aktywność tego kanału zależy od stężenia ATP w cytosolu. W ten sposób łączą one stan energetyczny komórki z wielkością potencjału błonowego. Zmiany po tencjału błonowego generują odpowiedź komór ki polegającą na egzocytozie insuliny lub rela ksacji komórki mięśniowej. Stąd pogląd, że ATP jest wewnątrzkomórkowym przekaźnikiem in
formacji (Sz e w c z y k 1995).
Ostatnie lata przyniosły szereg informacji potwierdzających istnienie kanału specyficzne go dla jonów potasowych w wewnętrznej błonie mitochondrialnej (Sz e w c z y k i współaut. 1993c,
Sz e w c z y k i współaut. 1996a, Ga r l i d 1996). Pierwsze doniesienie, identyfikujące to białko w wewnętrznej błonie mitochondriów z wątroby szczura stwierdzało, że aktywność kanału jest hamowana nie tylko przez ATP, ale również przez pochodną sulfomocznika — glibenklamid Praca finansowane przez Komitet Badań Naukowych. Numer projektu badawczego nr 6 P 203 003 04.
(In o u e i współaut. 1991). Te właściwości, to znaczy specyficzność dla jonów potasowych, wrażliwość na ATP i pochodną sulfomocznika sugeruje, że kanał mitochondrialny (m ito K A T P )
należy do klasy kanałów Ka t p opisanych wcześ niej w błonach plazmatycznych wielu różnych komórek (Sz e w c z y k i Wo j t c z a k 1994). Obe cność wrażliwego na glibenklamid transportu potasu wykazano również w mitochondriach z serca (Pa u c e k i współaut. 1992) oraz drożdży
(Ma n o n i Gu e r i n 1993).
W niniejszej pracy zostaną omówione od działywania mitochondriów z inhibitorami oraz aktywatorami kanałów potasowych, przedsta
wione zostaną podstawowe właściwości i fun kcje kanałów m ito K A T P - Tytułowy związek mito chondriów z cukrzycą oraz nadciśnieniem tęt- nicznym zostanie tutaj przedstawiony w kon tekście oddziaływań substancji stosowanych w leczeniu tych schorzeń z mitochondriami. Tera peutyczny efekt tych substancji prawdopodob nie nie jest bezpośrednio związany z mitochon driami, natomiast na pewno wpływ pochod nych sulfomocznika oraz aktywatorów kanałów potasowych na mitochondria może mieć dra matyczny skutek w przypadku, gdy zaniedba się oddziaływania tych substancji z mitochon driami.
POCHODNE SULFOMOCZNIKA I MITOCHONDRIA Uznaje się, że sulfomoczniki stanowią spe
cyficzne inhibitory kanałów Ka t p błony plazma- tycznej (As h c r o f t i As h c r o f t 1992). Stanowią one również inhibitory kanałów Ka t p opisanych w wewnętrznej błonie mitochondrialnej (Sz e w
c z y k i współaut. 1996a). Należy pamiętać, że pochodne sulfomocznika oddziałują z recepto rem błony plazmatycznej z wysokim powino wactwem — wystarczą nanomolowe stężenia glibenklamidu aby obserwować zmiany aktyw ności kanałowej. Natomiast z mitochondriami pochodne sulfomocznika oddziałują w mikro- molowym zakresie stężeń (Sz e w c z y k i współaut. 1996c). Oznacza to, że zastosowanie pochod nych sulfomocznika wobec mitochondriów mo że powodować niekiedy oddziaływania uboczne, to znaczy nie związane bezpośrednio ze zmiana mi aktywności kanału mitoKATP- Oddziaływanie pochodnych sulfomocznika oraz innych inhibi torów kanałów potasowych z mitochondriami można podsumować następująco:
a. Pochodne sulfomocznika (np. glibenkla mid) hamują aktywność m ito K A T P
-— Stwierdzono, że po rekonstytucji mito
KATP do sztucznych błon lipidowych glibenkla
mid hamuje aktywność kanału w nanomolo- wym zakresie stężeń, oddziaływanie glibenkla midu jest modulowane przez jony magnezowe
(Pa u c e k i współaut. 1992).
b. Efekt pochodnych sulfomocznika na uni- port potasowy, sodowy i wapniowy.
— Glibenklamid oraz inne pochodne sul fomocznika hamują, w mikromolowym zakresie stężeń, elektrogenny transport potasu (uniport potasowy) do mitochondriów wątroby szczura
(Be l y a e v a i współaut. 1993, Sz e w c z y k i współ aut. 1994, 1996b, 1996c). W podobnym zakre sie stężeń glibenklamid hamuje również mito chondrialny uniport sodowy oraz uniport wa pniowy (Sz e w c z y k i współaut. 1996c).
c. Oddziaływanie glibenklamidu z wewnę trzną błoną mitochondrialną.
— Stosując radioaktywną pochodną gliben klamidu ([3H]-glibenklamid) stwierdzono obe cność w wewnętrznej błonie mitochondrialnej specyficznego miejsca wiążącego pochodne sul fomocznika: receptor pochodnych sulfomoczni ka (Sz e w c z y k i współaut. 1996c).
— Mitochondrialny receptor pochodnych sulfomocznika zawiera grupy tiolowe reagujące z mersalylem, N-etylomaleimidem: modyfikacja tych grup powoduje zmniejszenie liczby miejsc wiążących [3H]-glibenklamid w wewnętrznej
błonie mitochondrialnej.
— Wiązanie [3H]-glibenklamidu do błon mi-
tochondrialnych jest hamowane przez ATP i ADP. Ta obserwacja sugeruje, że receptor po chodnych sulfomocznika posiada miejsce wią żące nukleotydy adeninowe.
i n r
— Znakowanie przez fotoaktywację [ J]- -glibenklamidu mitochondrialnego receptora pochodnych sulfomocznika sugeruje, że masa cząsteczkowa tego białka wynosi około 28 kDa.
d. Oddziaływanie innych inhibitorów kana łów z mitochondriami.
— Pochodna guanidyny U-37883A (inhibi tor kanału Ka t p z błony plazmatycznej mięśni gładkich) (Gu i l l e m a r e i współaut. 1994)) ha muje aktywność uniportu potasowego ale jed nocześnie nie wpływa na aktywność uniportu sodowego i wapniowego (Sz e w c z y k i współaut. 1995a). Należy jednak pamiętać, że nie wszy stkie inhibitory kanału m ito K A T P oddziałują z
kanałem Ka t p błony plazmatycznej (Sz e w c z y k i współaut. 1992, 1996b).
Opisane powyżej obserwacje doświadczal ne pozwalają zaproponować następujący mo del oddziaływania przedstawionych substancji z mitochondriami. Białko wewnętrznej błony mitochondrialnej, o masie cząsteczkowej około
28 kDa, wiążące specyficznie glibenklamid (mi- tochondrialny receptor pochodnych sulfomocz- nika) może oddziaływać z białkami tworzącymi kanał specyficzny dla jonów potasowych. Białko to jest receptorem o niskim powinowactwie względem pochodnych sulfomocznika (w prze ciwieństwie do receptora pochodnych sulfomo- cznikówbłony plazmatycznej). Mitochondrialny receptor pochodnych sulfomocznika posiada grupy SH, od strony matriks
mitochondrialne-go, istotne w wiązaniu glibenklamidu do tego białka. Prawdopodobnie mitochondrialny re ceptor pochodnych sulfomocznika ma miejsce wiążące nukleotydy adeninowe. Jednocześnie mitochondrialny receptor sulfomoczników od działuje z białkami tworzącymi por dla jonów sodowych lub wapniowych. Pochodna guanidy ny, U-37883A, oddziałuje z mitochondriami w inny sposób niż pochodne sulfomocznika, pra wdopodobnie bezpośrednio z mitoKATP.
Rye. 1. Wpływ pochodnych sulfomocznika oraz aktywatorów kanałów potasowych na mitochondria.
Struktury chemiczne przedstawiają jedną z pochodnych sulfomocznika (glibenklamid) oraz aktywator kanałów potasowych — RP66471.
ODDZIAŁYWANIE MITOCHONDRIÓW Z AKTYWATORAMI KANAŁÓW POTASOWYCH Aktywatory kanałów potasowych stanowią
niezwykle heterogenną klasę substancji chemi cznych (E d w a r d s i W e s t o n 1990). Ich prekur sorami są substancje należące do bardzo róż nych klas chemicznych. Z pośród kilkunastu różnych aktywatorów kanałów potasowych, działających na kanał K a t p w błonie plazmaty cznej , tylko niektóre okazały się aktywne wzglę dem kanału mitochondrialnego ( S z e w c z y k i współaut. 1996b). I tak opisano aktywator ka nałów potasowych RP66471, który powodował, w mikromolowym zakresie stężeń, depolaryza cję potencjału błonowego mitochondriów ener- gizowanych bursztynianem (S z e w c z y k i współ aut. 1995a). Efekt ten był specyficzny dla jonów potasowych, to znaczy depolaryzacja mitochon driów w środowisku zawierającym jony K+ (lub Rb+) była znacząco większa niż w środowisku zawierającym jony Li+ lub Na+. Jednocześnie
stwierdzono, że efekt RP66471 na potencjał mitochondrialny nie był powodowany przez roz- przęgające lub jonoforowe właściwości tej sub stancji. Mierząc rozpraszanie światła przez za wiesinę mitochondriów wątrobowych w środo wisku izotonicznym, wykazano zwiększony na pływ jonów potasowych do wnętrza mitochon driów traktowanych RP66471 ( S z e w c z y k i współaut. 1995b). Niedawno opisano nowy ro dzaj aktywatorów kanałów potasowych działa jący na kanał m ito K A T P ( G a r l i d i współaut. 1996). Okazało się również, że jednowartościo- we jony miedzi aktywują transport jonów pota sowych, wrażliwy na glibeklamid, do mitochon driów ( W o j t c z a k i współaut. 1996).
Aktywatory kanałów potasowych są pomoc ne w próbach określenia funkcjonalnej r o li mi
to K A T P w mitochondriach. Otóż stwierdzono, że obecność aktywatora RP66471 w trakcie
ener-gizacji mitochondriów bursztynianem sprawia, że mitochondria tworzą szybciej i o większej wartości ApH (Czyż i współaut. 1995). Może to sugerować, że mitoKATP służy kompensacji ła dunków elektrycznych przemieszczanych w procesie tworzenia ApH w mitochondriach. Brak takiej kom pensacji powodowałby, że transport znikomej liczby jonów H+ na zew nątrz mitochondriów tworzyłby znaczny gra dient elektryczny, uniem ożliwiający dalszy tranport H+ na zewnątrz mitochondriów. Na pływ jonów potasowych do wnętrza mitochon driów powoduje zniesienie tak budowanego gra dientu elektrycznego. Umożliwia to tworzenie
ApH o wartości odpowiedniej dla prawidłowego funkcjonowania mitochondriów. Prawdopodob nie oznacza to, że aktywność m ito K A T P może regulować inne procesy transportu przez we wnętrzną błonę mitochondrialną, które zależą od wartości potencjału błonowego (np. trans port nukeotydów adeninowych) oraz od wielko ści ApH (np. transport fosforanu lub pirogronia- nu). Wreszcie, transport jonów potasowych, przy udziale kanału m ito K A T P , do wnętrza m i tochondriów może powodować zmiany objętości matriks mitochondrialnego ( S z e w c z y k i współ
aut. 1993c) prowadzące do zmian metabolizmu mitochondriów ( H a l e s t r a p 1989, 1994).
PODSUMOWANIE Na zakończenie warto przedstawić pewne
zagadnienia, które będą stanowić kierunki ba dań m ito K A T P w przyszłości. Nadal są poszuki wane odpowiedzi na następujące pytania:
— Jaka jest fizjologiczna rola m ito K A T P .
— Czy białka oddziałujące w mitochon driach z pochodnymi sulfomoczników oraz aktywatorami kanałów potasowych posiadają endogenne ligandy regulujące aktywność mito KATP.
— Jaki jest molekularny mechanizm od działywania substancji opisanych w niniejszym opracowaniu z kanałami K a tp .
Postawione tu pytania dotyczą nie tylko ba dań podstawowych. Pochodne sulfomocznika oraz aktywatory kanałów potasowych stanowią nie tylko wygodne narzędzie badawcze kanałów
m ito K A T P . Poznanie molekularnych podstaw oddziaływania opisanych substancji z mito- chondriami powinno umożliwić bardziej racjo nalne projektowanie tych związków chemicz
nych oraz zwiększenie ich specyficzności i sku teczności działania terapeutycznego. Warto też wspomnieć, że mitochondria nie są jednymi organellami, które oddziałują z pochodnymi sulfomocznika oraz aktywatorami kanałów po tasowych ( T h e v e n o d i współaut. 1992, O z a n n e
i współaut. 1995, E l i a s s o n i współaut. 1996).
Tworząc nowe pochodne sulfomocznika lub aktywatory kanałów potasowych, aby skutecz nie leczyć cukrzycę czy nadciśnienie tętnicze, nie można zapomnieć, że mogą one oddziaływać ze strukturami wewnątrzkomórkowymi, niekie dy znacząco wpływając na funkcje komórek.
Autor dziękuje Koleżankom i Kolegom za współpracę w opisanych badaniach: Agnieszce Jabłonowskiej, Adamowi Jagielskiemu, Mikoła jowi Lobanowowi, Beacie Mikołajek, Maciejowi J. Nałęczowi, Sławomirowi Pikule, Tobiasowi Reosnerowi i Grażynie Wójcik.
DIABETES MELLITUS, HYPERTENSION AND MITOCHONDRIA S u m m a ry
Sulfonylureas, specific inhibitors of plasma membrane ATP-regulated potassium channels found application in therapy of diabetes mellitus. Potassium channel openers due to their action on smooth muscle cells are also applied in treatment of hypertension and asthma. This review
describes interactions o f antidiabetic sulfonylureas and potassium channel openers with mitochondria. These sub stances modulate the activity of ATP-regulated potassium channel of inner mitochondrial membrane.
LITERATURA Ag u ila r-Br yanL., Nic h o lsC. G., We c h s le rS. W., Cle m e n t
IV J. P., BoydIII A. E ., Go n zAle z G., He r r e r a-So s a H., NguyH , BryanJ., Ne lso n D. A., 1995. Cloning o f the cell high-affinity sulfonylurea receptor: A regulator o f insulin secretion. Science 268, 423-426.
As h c r o ft S. J .H., As h c r o f tF. M., 1992. The sulfonylurea receptor. Biochim. Biophys. Acta 1175, 45-49.
Belyaeva E. A., Sz e w c z y k A., Mik o ła je k B., Na łę c z M . J ., Wo j t c z a kL., 1993. Demonstration o f
glibenclamide-sen-sitive i f fluxes in rat liver mitochondria Biochem. Molec. Biol. Int. 31, 493-500.
Cz y żA ., Sz e w c z y k a., Na ł ę c zM. J., Wo j tc z a kL., 1995. The role o f mitochondrial potassium fluxes in controlling the protonmotive force in energized mitochondria Biochem. Biophys. Res. Commun. 210, 98-104.
Edw ards G., We sto nA. H., 1990, Structure-activity relation ships o f i f channel openers. Trends Pharmacol. Sci.
Eliasso n L., Re n s t r ó m E ., AmmAlA C., Be r g g r e nP-O., Be r t o-
r e lloA. M., Bo k v is tK., Ch iba linA., De e n e yJ. T., Fl a t t P. R., GAb e lJ., Gr o m a d aJ., La r ss o n O., Lin d str ó m P.,
Rh o d e s C. J., Ro r s m a nP., 1996. PKC-Dependent stimu lation o f exocytosis by sulfonylureas in pancreatic cells. Science 271, 813-815.
Gar lid K. D., 1996. Cation transport in mitochondria - the potassium cycle. Biochim. Biophys. Acta 1275, 123-
126.
Gar lidK. D., Pa u c e kP., Ya r o v-Ya r o v o yV., Su nX ., Sc h in d le r P. A., 1996. The mitochondrial K a t p channel as a recep tor for potassium channel openers. J. Biol. Chem. 271, 8796-8799.
Gu ille m a reE., Hono r eE., De WeilleJ., Fo s se tM., La z d u n-
skiM., Meish e r iK., 1994. Functional receptors inXeno-
pus oocytes f o r U-37883A, a novel ATP-sensitive i f channel blocker: comparison with rat insulinoma cells. Mol. Pharmacol. 46, 139-145.
Hale s tr a pA. P., 1989. The regulation o f the matrix volume o f mammalian mitochondria in vivo and in vitro and its role in the control o f mitochondrial metabolism. Biochim. Biophys. Acta 973, 355-382.
Hale s tr a pA. P., 1994. Regulation o f mitochondrial metabo
lism through changes in matrix volume. Biochem. Soc. Trans. 22, 522 - 529.
He n q u in J. C., 1992. The fiftieth anniversary o f hypogly- caemic sulphonamides. How did the mother compound work. Diabetologia 35, 907-912.
InagakiN., Gon o iT., Cle m e n tIV J. P., Na m b aN., In azaw aJ.,
Gon zale s G ., Ag u ila r-Br y a nL., Se in oS., BryanJ., 1995. Reconstitution oflKxrp: an inward rectifier subunit plus
the sulfonylurea receptor. Science 270, 1166-1170.
In o u eI., Na g a s eH., Kish iK., Hig u tiT., 1991. ATP-sensitive i f channel in the mitochondrial inner membrane. Nature 352, 244-247.
La zd u n sk i M ., 1994. ATP-sensitive potassium channels: An
overview. J. Cardiovasc. Pharmacol. 24, S1-S5.
Ma n o n S., Gu e r in M ., 1993. Evidence fo r three different electrophoretic pathways in yeast mitochondria: Ion specificity and inhibitor sensitivity. J. Bioenerg. Bio- membr. 25, 671- 678.
Me lan d e r A., Bitze n P.-O., Fa b e r O., Gr o o pL., 1989. Sul- phonylurea antidiabetic drugs. Drugs 37, 58-72.
Ozan n eS. E., Gu e s tP. C., Hu t to nJ. C., Ha le sC. N., 1995. Intracellular localization and molecular heterogeneity o f the sulphonylurea receptor in insulin-secreting cells. Diabetologia, 38, 277-282.
Pa u c e k P., Mir o n o v aG ., Ma h d i F., Beavis A . D., Wo l d e g io r g is
G., Ga r lid K. D., 1992. Reconstitution and partial puri
fication o f the glibenclamide-sensitive, ATP-dependent i f channel fro m rat liver and beef heart mitochondria J. Biol. Chem. 267, 26062-26069.
Sz e w c z y kA ., 1995. ATP — wewnątrzkomórkowy przekaźnik
informacji [W:] L. Ko n a r s k a (red.) Molekularne pod
stawy przekazywania sygnałów w komórce, PWN, Warszawa, 190- 200.
Sz e w c z ykA., Wo j tc z a k L., 1994. ATP-regulated potassium channel [W:] Twelth School on Biophysics o f Membrane Transport — School Proceedings, Wroclaw, str. 121—
142.
Sz e w c z y kA ., De WeilleJ. R., La z d u n s k iM., 1992. TMB-8 (8 - (N, N -dimethylamino)octyl- 3,4,5 - trimethoxybenzoate) inhibits the ATP-sensitive i f channel. Eur. J. Pharma col. 226, 175-177.
Sz e w c z y kA ., Mik o ła je kB., Pik u ła S., Na ł ę c zM. J., 1993a. Potassium channel openers induce mitochondrial matrix volume changes via activation o f ATP-sensitive i f chan nel. Pol. J. Pharmacol. 45, 437-443.
Sz e w c z y kA ., Mik o ła je kB., Na ł ę c zM. J., 1993b. Substancje zmieniające aktywność kanałów potasowych zależnych od ATP. Post. Biol. Kom. 20 (sup.), 53-63.
Sz e w c z y kA ., Mik o ł a je kB., Pik u ł a S., Na ł ę c z M. J., 199 3c.
ATP-sensitive i f channel in mitochondria Acta Bio chim. Polon. 40, 329-336.
Sz e w c z ykA., Pik u ł a S., Wo j tc z a k L., Na ł ę c z M. J., 1994. ATP-sensitive i f channel in rat liver mitochondria: fu n c tional characterises [W:] M. Fo r t e, M. Co lo m b in i(red), Molecular Biology o f Mitochondrial Transport Systems, Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 221-228.
Sz e w c z yk A., Wó j c ik G., Ja b ł o n o w s k a A., Na ł ę c z M. J., 1995a. Guanidine derivative, U-37883A, inhibits mito chondrial i f uniport. Pol. J. Pharmacol. 47, 339-344.
Sz e w c z ykA., Wó jc ik G., Na ł ę c z M. J., 1995b. Potassium channel opener, RP66471, induces depolarization o f rat liver mitochondria. Biochem. Biophys. Res. Commun. 207, 126-132.
Sze w c z ykA., Cz y żA ., Wó j c ikG., Wo j tc z a kL., Na łę c zM. J., 1996a. ATP-regulated K* channel in mitochondria phar macology and function. J. Bioenerg. Biomembr. 28, 145-150.
Sz e w c z yk A., Pik u ła S., Na ł ę c z M. J., 1996b. Effects o f inhibitors and activators o f ATP-regulated i f channel on mitochondrial potassium uniport. Biochem. Molec. Biol. Int. 38, 477-484.
Sz e w c z y k A., Pik u ła S., Wó j c ik G., Na ł ę c z M. J., 1996c. Glibenclamide inhibits mitochondrial i f and Na+ uni ports induced by magnesium depletion. Int. J. Biochem. Cell Biol. 28, 863-871.
The v e n o d F., Chath ad i K.V., Jian g B., Ho p f e r U., 1992. ATP-sensitive i f conductance in pancreatic zymogen granules: block by glyburide and activation by diazox- ide. J. Membr. Biol. 129, 253-266.
Wo j tc z ak L., Nik itin a E. R., Cz y żA., Sk u ls k i I. A., 1996. Cuprous ions activate glibenclamide-sensitive potas sium channel in liver mitochondria. Biochem. Biophys. Res. Commun. 223, 468-473.
