NA
UK
A
KR
Ó
TK
O
SZK
OŁA
Molekularny sfinks,
czyli o zagadkowych lipidach
Weronika Wronowska
Streszczenie:
Sfingolipidy to cząsteczki, których właściwości zmuszają naukowców do zrewidowania poglądów na temat meta-bolicznych funkcji lipidów. Stosownie do swojej nazwy (przedrostek „sfingo” pochodzi od legendarnego sfinksa) są one źródłem wielu zagadek. Odkrycia dokonane w cią-gu ostatnich trzech dekad dowiodły ich kluczowej roli w sygnalizacji komórkowej oraz kontroli losów komórki. W artykule tym zostały przedstawione informacje na te-mat struktury i metabolizmu wybranych sfingolipidów. W szczególności ujęty został przegląd współczesnej wie-dzy na temat ich znaczenia dla prawidłowego funkcjono-wania organizmów żywych oraz dla rozwoju wybranych chorób nowotworowych i neurodegeneracyjnych.
Słowa kluczowe: sfingolipidy, ceramid, błona komórkowa,
skóra, nowotwór, neurodegeneracja
otrzymano: 13.03.2015; przyjęto: 1.09.2015; opublikowano: 30.09.2015
Dlaczego sfingolipidy uchodzą za tajemnicze?
Tytułowe sfingolipidy (Sl) to grupa związków, które jako trzon zawierają cząsteczkę sfingozyny (Sph). Po raz pierwszy opisał ją wybitny naukowiec Johann Ludwig Wilhelm Thudichum, który badając biochemiczny skład mózgu scharakteryzował wiele nieznanych wcześniej cząsteczek. Czemu właśnie sfinks dał swoje imię nowo odkrytej grupie związków? Sfingozyna zawdzięcza na-zwę nietypowej strukturze, stawiającej ją na granicy amin i alkoholi. W dziele pt. Traktat o Konstytucji Che-micznej Mózgu (Thudichum, 1884) wspomniany autor tak opisuje genezę nazwy badanej cząsteczki: „[...] dla upamiętnienie wielu zagadek, jakie przedstawiała dla badacza, dałem jej nazwę Sfingozyny”.
Przez kolejne dziesięciolecia sfingolipidy opisywane były jako cząsteczki enigmatyczne nie tylko ze względu na niezwykłą budowę, lecz także, a może przede wszyst-kim, z powodu nietypowych dla lipidów funkcji (Mer-rill, 1997). Sfingolipidy pełnią różne funkcje na wielu poziomach organizacji żywych organizmów:
• anatomicznym i histologicznym, wzmacniając
strukturę skóry (Holleran, 2006), stąd niektóre z nich znajdujemy w kosmetykach;
• cytologicznym, wchodząc w skład błon
komór-kowych (Brown, 2000), tu jako elementy tratw li-pidowych mogą być odpowiedzialne za wnikanie wirusów do wnętrza komórek;
• ostatecznie na poziomie molekularnym,
uczest-nicząc w przekazywaniu informacji w niektórych szlakach sygnalizacji komórkowej (Merrill, 2001). Od ponad dwóch dekad wiadomo, że los komórki – wejście na ścieżkę samobójstwa (apoptozy), zatrzy-manie lub wznowienie podziałów komórkowych, zależy od poziomu poszczególnych typów sfingolipidów (La-vieu, 2007). Cząsteczki te są również znane jako jedne z kluczowych dla rozwoju i leczenia wielu nowotworów
(Ogretmen i Hannun, 2004). Zaburzenia szlaku meta-bolicznego sfingolipidów leżą także u podłoża chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera (He, 2010), czy stwardnienie rozsiane (Jana, 2010). Są też przyczyną niewłaściwego funkcjonowania układu immunologicznego, mogąc powodować rozwój np. reu-matoidalnego zapalenia stawów (Maceyka, 2014). Choć w artykule tym opisano metabolizm oraz funkcje sfin-golipidów jedynie w komórkach zwierzęcych, należy pamiętać, że związki te są istotne dla funkcjonowania wszystkich organizmów.
Właściwości strukturalne
– czyli coś dla fanów chemii organicznej
Sfingolipidy są definiowane jako grupa złożonych lipidów zawierających osiemnastowęglowy nienasycony aminoalkohol – najczęściej właśnie sfingozynę (tabe-la 1). Jeśli do tej podstawowej struktury wiązaniem ami-dowym zostanie dołączona reszta kwasu tłuszczowego, to powstanie ceramid (Cer) (tabela 1.III). Dalsze mody-fikacje prowadzą do otrzymania całej rodziny bioak-tywnych związków (ryc. 1) (Hakomori, 2007; Hunnun i Obeid, 2008). Ceramido-1-fosforan (C1P) (tab. 1.IV) powstaje w wyniku fosforylacji pierwszej grupy hydrok-sylowej ceramidu. Bardziej złożona jest cząsteczka sfin-gomieliny (SM) (tabela 1.V), w której ta sama grupa ule-ga estryfikacji fosforanem choliny. Ze względu na swoją hydrofobową naturę oraz obecność sfingozyny i grupy fosforanowej, sfingomielina zaliczana jest jednocześnie do sfingolipidów i fosfolipidów. Za najbardziej skompli-kowane uchodzą glikosfingolipidy (GSL) (tabela 1.VI). W związkach tych do bazowej cząsteczki ceramidu wiązaniem β-glikozydowym przyłączona jest jedna lub kilka reszt cukrowych. W zależności od stopnia roz-budowania fragmentu cukrowego wyróżniamy kilka grup glikosfingolipidów. Monoglikoceramidy (inaczej:
zgodność z PP – zob. s. 9
mgr Weronika Wronowska: nauczyciel mianowany, ekspert w zakresie biologii IBE; obecnie doktorant w zespole bioinformatycznym MIM UW; Wydział Biologii Uniwersytetu Warszawskiego
NA
UK
A
KR
Ó
TK
O
SZK
OŁA
cerebrozydy) zgodnie ze swoją nazwą zawierają tylko jedną resztę glukozy lub galaktozy. Z kolei di- i oligogli-koceramidy mają odpowiednio więcej reszt cukrowych. Na szczycie strukturalnej komplikacji znajdują się gan-gliozydy czyli glikosfingolipidy zbudowane z ceramidu, fragmentu oligosacharydowego i przynajmniej jednej reszty pochodzącej od kwasu sjalowego (www.lipid-maps.org).
Jak powstaje lipidowy sfinks – metabolizm
sfingolipidów
Reakcje szlaku metabolicznego sfingolipidów za-chodzą w różnych przedziałach komórkowych. Dzięki temu możliwe jest kontrolowanie stężenia sfingolipidów poszczególnych organellach. Należy tu zaznaczyć, że
Ryc. 1. Główne typy sfingolipidów
Nazwa (skrót) Struktura Funkcja
Sfingozyna (SPH)
apoptoza, zatrzymanie cyklu komórkowe-go, senescencja komórkowa,
Sfingozyno-1-fosforan (S1P)
działanie anty-apoptyczne, mitogenne, pro-zapalne, migracja, proliferacja, stymu-lacja wzrostu komórek, angiogeneza
Ceramid (Cer)
apoptoza, różnicowanie, hamowanie wzrostu komórki, senescencja komórkowa, działanie pro-zapalne i antynowotworowe, budowanie warstwy rogowej skóry
Ceramido-1-fosforan (C1P)
działanie anty-apoptyczne, mitogenne, pro-zapalne, migracja komórek, prolifera-cja,
Sfingomielina (SM)
budowa błon biologicznych, tworzenie tratw lipidowych
Glikosfingolipid (GSL)
Rozwój mózgu, różnicowanie komórek ner-wowych, regeneracja nuronów, tworzenie warstwy mielinowej, budowa tratw lipido-wych, regulowanie aktywności receptorów błonowych, markery powierzchniowe, regulacja ruchliwości i adhezji komórek, receptory dla wielu patogenów
NA
UK
A
KR
Ó
TK
O
SZK
OŁA
błony biologiczne nie mają jednolitego składu. Chociaż-by z całej puli komórkowej sfingomieliny ok. 60–70% znajduje się w zewnętrznej warstwie błony komórkowej. Regulowanie poziomu sfingolipidów w błonach pozwa-la sterować ich płynnością i ruchliwością oraz tenden-cją do tworzenia pęcherzyków (van Meer, Voelker i Fei-genson, 2008).
Synteza ceramidu
Już z poprzedniego akapitu można wywnioskować, że głównym elementem w metabolizmie sfingolipidów jest ceramid (ryc. 1) (Hunnun i Obeid, 2002). Nawet kluczowa dla ich struktury sfingozyna powstaje jedynie w wyniku katabolizmu ceramidu. Tworzenie ceramidu, będącego prekursorem wszystkich innych sfingolipi-dów, może przebiegać trzema szlakami (ryc. 2):
• w ścieżce syntezy de novo jest on tworzony
z prost-szych cząsteczek – seryny i palmitoilo-CoA (Perry, 2002);
• druga droga to katabolizm złożonych
sfingolipi-dów, głównie sfingomieliny, bezpośrednio do cera-midu (Shamseddine, 2015);
• ostatecznie ceramid może powstawać w reakcjach
szlaku nazywanego ratunkowym (ang. salvage
pathway), w którym sfingozyna pochodząca
z roz-kładu kompleksowych sfingolipidów jest ponow-nie wykorzystana do syntezy ceramidu (Kitatani, 2008).
Powyższe ścieżki są związane z odpowiednimi prze-działami komórkowymi. Synteza de novo zachodzi na cytoplazmatycznej powierzchni siateczki śródplazma-tycznej. Hydroliza sfingomieliny ma miejsce głównie w błonie komórkowej, zaś szlak ratunkowy rozpoczy-na się w lizosomach gdzie kompleksowe sfingolipidy są trawione do sfingozyny, która może być przetranspor-towana do różnych przedziałów komórkowych. Reakcje opisanych szlaków są katalizowane enzymatycznie, co umożliwia dokładną kontrolę poziomu ceramidu i jego metabolitów w komórce. Zwykle największy udział w syntezie ceramidu ma szlak ratunkowy, stanowiący źródło 50–90% tego związku (Kitatani, 2008). W ra-mach badań nad szlakiem metabolicznym sfingolipi-dów nasz zespół opracował model matematyczny szcze-gółowo opisujący zależności pomiędzy wymienionymi ścieżkami. Model ten uwzględnia zarówno kinetykę
reakcji enzymatycznych, ich przyporządkowanie do różnych organelli, jak i kinetykę reakcji transportu me-tabolitów. Warto zaznaczyć, że matematyczne modele obliczeniowe opisujące procesy metaboliczne stanowią doskonałe narzędzie do analizy procesów biologicznych w warunkach in silico (Wronowska i wsp., 2015).
Synteza kompleksowych sfingolipidów
Spośród wszystkich sfingolipidów w komórkach zwierzęcych najobficiej występuje sfingomielina, jej stężenie kilkukrotnie przewyższa poziom pozostałych sfingolipidów. Również glikosfingolipidy są licznie re-prezentowane, stąd ich istotna rola w utrzymaniu właś-ciwego poziomu ceramidu. Synteza złożonych sfingoli-pidów zachodzi w aparacie Golgiego (De Matteis, 2008; Merrill, 2011). Na cytoplazmatycznej powierzchni cy-stern aparatu znajdują się enzymy – transferazy, odpo-wiedzialne za dołączenie reszty cukrowej do ceramidu. Powstały cerebrozyd może być przeniesiony do wnętrza aparatu, gdzie łańcuch węglowodanowy ulega wydłu-żeniu o kolejne reszty (Halter, 2007). Z kolei synteza sfingomieliny w całości przebiega wewnątrz cystern w części cis aparatu Golgiego (Jeckel, 1990; Villani, 2008). W obu przypadkach podstawą do produkcji jest ceramid. To, która cząsteczka powstanie ze wspólnego prekursora, zależy od metody jego transportu (Yama-ji, 2008). Aby ulec przekształceniu w glikosfingolipid, ceramid musi być przetransportowany do aparatu Gol-giego jako integralna część pęcherzyków błony siateczki śródplazmatycznej. Natomiast do produkcji sfingomie-liny ceramid jest przenoszony przez specyficzne białko transportujące CERT (ang. ceramide transfer protein) (Kudo, 2008). Głównym miejscem przeznaczenia SM i GSL jest zewnętrzna warstwa błony komórkowej. Trafiają tam jako fragmenty błon pęcherzyków; dzięki temu unikają kontaktu z „nieprzyjazną” im wodą.
Ryc. 2. Trzy ścieżki syntezy ceramidu
Ilustracja wykonana na podstawie:
NA
UK
A
KR
Ó
TK
O
SZK
OŁA
Ufosforylowane pochodne ceramidu i sfingozyny
Na koniec warto wspomnieć o ceramido-1-fosfo-ranie (C1P) i sfingozyno-1-fosfoceramido-1-fosfo-ranie (S1P) – cząstecz-kach, do których powstania potrzebna jest grupa fosfo-ranowa. Wprawdzie cząsteczka S1P nie jest zaliczana do sfingolipidów (nie zawiera kwasów tłuszczowych), jed-nak ze względu na swoje powiązanie funkcjonalne i me-taboliczne, zwykle omawiana jest wspólnie ze sfingoli-pidami (Liu, 2011). S1P powstaje, gdy kinaza sfingozyny (SK) ufosforyluje sfingozynę (Pitson, 2011), zaś C1P jest tworzony przez kinazę ceramidu (CERK), dołączającą ortofosforan do ceramidowego rdzenia (Sugiura, 2002). Obydwie cząsteczki mają działanie antagonistyczne wobec swoich prekursorów (sfingozyny i ceramidu), dlatego też należy je uznać za bardzo ważne metabolity szlaku sfingolipidowego (Chalfant i Spiegel, 2005).
Co robi? Co się z nim dzieje? Funkcje sfingolipidów
Aby pojąć wszechstronność funkcji sfingolipidów należy wyjaśnić ich działania na różnych poziomach organizacji ciała: (i) od budowy organów – skóry; (ii) poprzez wpływanie na właściwości błon komórkowych; (iii) po zadania na poziomie molekularnym – transduk-cję sygnałów komórkowych.
Skóra wiecznie młoda
Skóra, będąca największym z organów naszego ciała, zbudowana jest z wielu warstw. Najbardziej ze-wnętrzną stanowi naskórek. Sam naskórek również można podzielić na warstwy. Raz jeszcze skierujemy uwagę ku najbardziej zewnętrznej, zbudowanej z mar-twych komórek (keratynocytów) warstwie rogowej naskórka. Właśnie tu odnajdujemy duże ilości sfingo-lipidów, w szczególności ceramidów. Warstwa rogowa naskórka przypomina mur chroniący wnętrze organi-zmu, cegły to keratynocyty czyli płaskie, bezjądrzaste,
wypełnione keratyną komórki, a spoiwo nazywane cementem międzykomórkowym stanowi mieszanina kwasów tłuszczowych (15–25%), cholesterolu (25–35%) i przede wszystkim ceramidów (40–50%). Główna rola „cementu” polega na ochronie głębiej położonych tka-nek przed utratą wody, co pozwala na utrzymanie od-powiedniej wilgotności skóry. Biosynteza ceramidów zachodzi w komórkach warstwy kolczystej i ziarnistej naskórka. Aby uniknąć wzrostu wewnątrzkomórkowe-go stężenia ceramidu (co mogłoby doprowadzić do ak-tywacji procesu samobójczej śmierci), komórki produ-kują glikoceramidy, które po uwolnieniu do środowiska zewnątrzkomórkowego są hydrolizowane do ceramidu i reszt cukrowych (Coderch i wsp., 2003). Ogromne ilo-ści takiej mieszaniny lipidów wytwarza naskórek pło-du. Ta woskowata maź (łac. vernix caseosa), doskonale chroniąca delikatną skórę noworodków, zbudowana jest głównie z różnych typów ceramidu. Niestety zdol-ność do syntezy ceramidów w skórze zmniejsza się wraz z wiekiem, a po 40 roku życia ich produkcja zazwyczaj całkowicie ustaje. Co gorsza, wiele czynników środo-wiskowych powoduje zmniejszenie ilości ceramidów, a przez to znaczne osłabienie szczelności warstwy rogo-wej naskórka. Ostatecznym rezultatem jest starzenie się skóry, utrata jej jędrności i elastyczności (Choi i Maiba-ch, 2005).
Tratwy na lipidowym morzu – regulacja struktury błony komórkowej
Przez ponad 30 lat przyjmowano, że zapropono-wany przez Singera i Nicolsona model półpłynnej mo-zaiki doskonale opisuje strukturę błony komórkowej. Zgodnie z nim błona przypomina morze ruchliwych lipidów, pośród których, niczym góry lodowe, pływa-ją białka. Wyobrażenie to okazało się jednak mylne. W ciągu ostatniej dekady dowiedziono, że w pozornie chaotycznym oceanie można wyróżnić obszary silnie
uporządkowane, wpływające na rozmieszczenie białek błonowych. Struktury te nazwano tratwami lipidowy-mi. Mogą one stanowić od kilkunastu do kilkudziesię-ciu procent powierzchni błony komórkowej. Z czego zbudowane są tratwy? Dwa główne składniki to chole-sterol i sfingomielina. Obie cząsteczki są ściśle upako-wane, tworząc w ten sposób obszar o podwyższonej gę-stości. Systemy łączących się tratw pozwalają oddzielać enzymy błonowe o przeciwstawnych właściwościach. Z drugiej strony, jeśli wewnątrz tratw uwięzimy wybra-ne białka, ułatwi to tworzenie kompleksów białkowych z ich udziałem. W większości ścieżek sygnałowych ak-tywacja receptorów polega na ich dimeryzacji lub też wymaga fosforylacji przez kinazy błonowe. Tratwy lipi-dowe stanowią platformy ułatwiające tego typu oddzia-ływania, odgrywają więc kluczową rolę w transdukcji sygnałów (Lingwood i Simons, 2010).
Tratwy lipidowe zawierają także cząsteczki wy-korzystywane przez wirusy do adhezji i wnikania do komórek gospodarza. Na przykład wirus HIV w przy-padku przeniesienia drogą płciową, aby efektywnie zainfekować organizm, musi przekroczyć barierę, jaką stanowi warstwa komórek nabłonkowych. W przeci-wieństwie do docelowych dla wirusa limfocytów T, na-błonki nie eksprymują receptorów CD4+ i receptorów dla chemokin – białek pozwalających na wnikanie HIV do komórek. Okazuje się jednak, że alternatywnym receptorem dla HIV jest glikosfingolipid – galaktozy-loceramid (GalCer) – występujący głównie w tratwach lipidowych (Fittipaldi i wsp., 2010). Co ciekawe, wiele wirusów, podobnie jak HIV, wykorzystuje sfingolipidy do inwazji. Chociażby powszechnie znany wirus gry-py swoim powierzchniowym białkiem HA (hemaglu-tynina) przylega do gangliozydów eksponowanych na komórkach gospodarza. Sfingolipidów błonowych nie należy jednak kojarzyć tylko z infekcjami wirusowymi. Tratwy lipidowe, głównie zakotwiczone w nich
ganglio-NA
UK
A
KR
Ó
TK
O
SZK
OŁA
Wzrost stężenia wewnątrzkomórkowego ceramidu po-woduje zatrzymanie cyklu komórkowego i może prowa-dzić do aktywacji apoptozy, senescencji lub różnicowa-nia się komórek. Dlatego właśnie ceramidy nazywane są lipidowymi supresorami nowotworów, z kolei S1P – lipidem promującym nowotworzenie. Działanie ce-ramidu polega na modelowaniu aktywności wybranych wewnątrzkomórkowych białek – kinaz i fosfataz. Te zaś oddziałują z komponentami różnych ścieżek sygnaliza-cyjnych. Pośród licznych białek będących celem dzia-łania ceramidu wymienię najważniejsze, wśród nich; kinazy (np. AKT, PKC, MAPK, c-RAF i PKCζ), fosfata-zy, nazywane fosfatazami białkowymi aktywowanymi przez ceramid (PP1 i PP2a), oraz fosfolipazę D (Bikman i Summers, 2011). Jak pojąć sens tej zawiłej białkowej wyliczanki? Do tej pory udało się zebrać i wyjaśnić tylko jej fragmenty. Wiadomo, co powoduje ceramid – np. apoptozę; wiadomo, z jakimi białkami może od-działywać np. PP1; zwykle jednak nie wiadomo, jaki-mi dokładnie szlakajaki-mi przebiega informacja wnoszona przez ceramid (np. na jakim etapie aktywowana jest ka-skada apoptyczna). Jednym z ciekawych i dość dobrze opisanych przejawów aktywności ceramidu jest hamo-wanie aktywności telomerazy. Jest to białko wydłużają-ce telomery, czyli końcowe odcinki chromosomu. Od-budowywanie telomerów jest konieczne, gdyż ulegają one skróceniu przy każdym podziale komórkowym. Tak więc, aby komórka mogła pozostać w cyklu komór-kowym i powtarzać podziały, konieczna jest aktywność telomerazy. Tymczasem ceramid hamuje ekspresję ge-nów kodujących telomerazę; odbywa się to poprzez in-aktywację czynnika transkrypcyjnego c-Myc. Przez to komórka zostaje zmuszona do wstrzymania podziałów. Oczywiście nie jest to kompletne wyjaśnienie, lecz tylko jeden z bardzo licznych mechanizmów zatrzymywania cyklu komórkowego (Wooten-Blanks i wsp., 2007). zydy (najbardziej złożone spośród glikosfingolipidów),
są odpowiedzialne za wzajemną adhezję komórek, od-działywania z komórkami układu immunologicznego, a także za różnicowanie i regenerację komórek układu nerwowego (Simons i Ehehalt, 2002).
Sfingolipidy rządzą – molekularna kontrola losów komórki
Zwykle myśląc o mechanizmach sterujących życiem komórki – kontroli cyklu komórkowego, regulacji eks-presji genów, kontroli aktywności białek czy przetwa-rzaniu sygnałów komórkowych – w centrum uwagi stawiamy białka. Białka ze względu na swoją budowę i różnorodność właściwości biochemicznych rzeczy-wiście spełniają bardzo wiele funkcji. Jednak nie mają na nie wyłączności; od lat 90. XX wieku wiadomo, że sfingolipidy uczestniczą w molekularnej kontroli losów komórki. Szczególna rola przypada S1P i ceramidowi, które działają antagonistycznie. Ceramid powoduje uruchomienie mechanizmów wprowadzających ko-mórkę na „ścieżkę zagłady”– apoptozy. Przeciwnie, S1P promuje przeżycie. Stąd stan równowagi pomiędzy S1P i Cer określa się angielskim terminem Cer/S1P-rheostat (opornik-Cer/S1P). Układ ten działa jak przełącznik odpowiadający na zmiany warunków otoczenia (Han-nun i Obeid, 2008). W artykule tym ograniczę się do omówienia tych dwóch związków, gdyż spośród sfingo-lipidów są one najistotniejszymi modulatorami działa-nia komórki.
S1P – komórka będzie żyć
S1P działa w dwojaki sposób: zewnątrzkomórko-wo, jako wtórny przekaźnik, i wewnątrzkomórkozewnątrzkomórko-wo, regulując poziom ekspresji wybranych genów. Pierw-szy z wymienionych mechanizmów został dość do-brze poznany, drugi wciąż pozostaje niejasny (Spiegel i Milstien, 2003). Jako wtórny przekaźnik S1P jest
wy-dzielany do środowiska pozakomórkowego. Najobficiej występuje w osoczu krwi i limfie. W dużych ilościach jest produkowany przez czerwone krwinki, płytki krwi i komórki nabłonkowe wyściełające naczynia. Migrując wraz z krwią lub limfą S1P może się przyłączać do spe-cyficznych receptorów błonowych nazywanych S1PR (ang. Sphingosine-1-Phosphate Receptor) zaliczanych
do receptorów typu GPCR (ang. G Protein-Coupled
Receptor; receptory sprzężone z białkami G). Znanych
jest pięć typów S1PR (S1PR1-5) występujących w róż-nych tkankach i organach(Rosen, 2009). Pobudzenie S1PR skutkuje aktywacją Rho-GTPases, w konsekwen-cji dochodzi do pobudzenia wielu ścieżek sygnałowych, a przy tym aktywacji m.in. białek Akt, MAPK, Rac1 i PKC, jak również uwalniania jonów Ca2+ (Mendel-son, 2014). Działając poprzez poszczególne S1PR, S1P reguluje procesy angiogenezy, proliferacji oraz migra-cji komórek. Ostateczny efekt działania S1P zależy od typu aktywowanego receptora. Przykładowo, S1PR1 występuje powszechnie, szczególnie obficie w mózgu, płucach, nerkach i układzie krwionośnym. Receptor ten kontroluje rozwój naczyń krwionośnych oraz regu-luje ich przepuszczalność (Sarkisyan, 2014). Inną znaną funkcją S1PR1 jest pobudzanie migracji limfocytów. Aktywacja receptorów typu pierwszego przez S1P jest niezbędna do uwolnienia limfocytów B i T z węzłów chłonnych (Cyster i Schwab, 2015). Jak nietrudno prze-widzieć, zaburzenia wydzielania S1P oraz mutacje re-ceptorów S1PR1-5 mogą stanowić przyczynę zarówno chorób autoimmunizacyjnych, jak i niedoborów odpor-ności.
Ceramidy – lipid komórkowego samobójstwa
Podczas gdy S1P wywołuje stan zapalny, skłania komórki do podziałów (proliferacji) i powoduje ich od-porność na apoptozę, ceramid działa wręcz przeciwnie.
NA
UK
A
KR
Ó
TK
O
SZK
OŁA
Chory przez sfingolipidy
Oczywiście same sfingolipidy nie są ani złe, ani tru-jące, ani też nie wywołują chorób. Skoro jednak uświa-domimy sobie, jak wiele funkcji spełniają one w naszym ciele, jasne się staje, że nawet drobne zmiany w szlakach metabolicznych sfingolipidów mogą być krytyczne dla naszego zdrowia. Na początek przyjrzyjmy się choro-bom nowotworowym. Skoro nowotwór (upraszczając) polega na nadmiernych, niekontrolowanych podziałach, w chorobie tej należy się spodziewać wzrostu poziomu sfingolipidów promujących przeżycie komórek (S1P czy C1P), a zarazem spadku poziomu ich antagonistów (np. ceramidu i sfingozyny). W tym przypadku „logika” nas nie zawodzi – w bardzo wielu nowotworach stwier-dzono podwyższoną aktywność enzymu SK1, produku-jącego S1P. Jednocześnie u wielu pacjentów, zwłaszcza z nowotworami lekoopornymi, obserwuje się wzrost stężenia i aktywności enzymu GCS (syntazy glukozy-loceramidu). GCS powoduje znaczne obniżenie stęże-nia ceramidu, zużywając go jako substrat do produkcji glikosfingolipidów. Zgodnie z przewidywaniami, tak zmienione komórki będą się lawinowo dzielić i unikać apoptozy (Ogretmen, 2004; Ponnusamy, 2010). Wprost przeciwnych zmian można się spodziewać u pacjentów dotkniętych chorobami neurodegeneracyjnymi. Ob-umieranie neuronów powinno wiązać się z nagroma-dzeniem sygnałów samobójczych proapoptycznych, i tak też jest. Chociażby w neuronach mózgowych osób chorych na Alzheimera dochodzi do wzrostu stęże-nia ceramidów i sfingozyny (oba lipidy maja działanie proapoptyczne); dzieje się tak w wyniku podwyższonej aktywności syntazy ceramidu (CerS1, 2 i 5). W choro-bowo zmienionych komórkach następuje też wzmożony rozpad błonowej sfingomieliny do ceramidu; jest to ko-lejne źródło tego „lipidu śmierci”. Jednocześnie z neu-ronów znika S1P, odpowiada za to nadaktywny
w cho-robie Alzheimera enzym – liaza sfingozyno-1-fosforanu (LSP) (He, 2010). Już te dwa przykłady wskazują, w jaki sposób zaburzenie równowagi Cer/S1P może wytrą-cić komórkę z jej normalnego trybu życia, prowadząc do obumierania neuronów albo rozwoju nowotworu. Przytoczone choroby nie są jedynymi, których rozwój wiąże się z wadliwym metabolizmem sfingolipidów. Li-sta jest długa i zawiera tak znane schorzenia jak choćby cukrzyca, reumatyzm czy stwardnienie rozsiane.
Perspektywy
Naukowcy mają nadzieję, że poznanie właściwości sfingolipidów pozwoli wyjaśnić naturę wielu dręczą-cych ludzkość chorób. Nic więc dziwnego, że w ostat-nich latach te enigmatyczne lipidy budzą ogromne zainteresowanie. Nadchodzące lata pokażą, czy rzeczy-wiście rozwój lipidomiki przyczyni się do zrozumienia mechanizmów leżących u podstawy życia. Z pewnością największy problem może stanowić połączenie wszyst-kich fragmentarycznych informacji w logiczną całość. Do tego niezbędne będzie zastosowanie rozwiązań bio-informatycznych, które pozwolą badać zjawiska biolo-giczne z uwzględnieniem ich ogromnej złożoności.
Literatura
Bikman BT, Summers SA (2011). Ceramides as modulators of cellular and whole-body metabolism. J Clin Invest. 121(11):4222-30. Brown DA, London E (2000). Structure and function of sphingolipid-
and cholesterol-rich membrane rafts. J Biol Chem. 275(23):17221-4.
Chalfant CE, Spiegel S (2005). Sphingosine 1-phosphate and ce-ramide 1-phosphate: expanding roles in cell signaling. J Cell Sci. 118(Pt 20):4605-12.
Choi MJ, Maibach HI (2005). Role of ceramides in barrier function of healthy and diseased skin. Am J Clin Dermatol. 6(4):215-23. Coderch L, López O, de la Maza A, Parra JL (2003). Ceramides and
skin function. Am J Clin Dermatol. 4(2):107-29.
Cyster JG, Schwab SR (2012). Sphingosine-1-phosphate and lympho-cyte egress from lymphoid organs. Annu Rev Immunol. 30:69-94. De Matteis MA, Luini A (2008). Exiting the Golgi complex. Nat Rev
Mol Cell Biol. 9(4):273-84.
Fittipaldi A, Ferrari A, Zoppé M, Arcangeli C, Pellegrini V, Bel-tram F, Giacca M (2003). Cell membrane lipid rafts mediate ca-veolar endocytosis of HIV-1 Tat fusion proteins. J Biol Chem. 278(36):34141-9.
Hakomori SI (2008). Structure and function of glycosphingolipids and sphingolipids: recollections and future trends. Biochim Bio-phys Acta. 1780(3):325-46.
Halter D, Neumann S, van Dijk SM, Wolthoorn J, de Mazière AM, Vieira OV, Mattjus P, Klumperman J, van Meer G, Sprong H (2007). Pre- and post-Golgi translocation of glucosylceramide in glycosphingolipid synthesis. J Cell Biol. 179(1):101-15.
Hannun YA, Obeid LM (2002). The Ceramide-centric universe of lipid-mediated cell regulation: stress encounters of the lipid kind. J Biol Chem. 277(29):25847-50.
Hannun YA, Obeid LM (2008). Principles of bioactive lipid signal-ling: lessons from sphingolipids. Nat Rev Mol Cell Biol. 9(2):139-50.
Holleran WM, Takagi Y, Uchida Y (2006). Epidermal sphingolipids: metabolism, function, and roles in skin disorders. FEBS Lett. 580(23):5456-66.
http://www.lipidmaps.org/data/structure/index.html
Jana A, Pahan K (2010). Sphingolipids in multiple sclerosis. Neuro-molecular Med. 12(4):351-61. doi: 10.1007/s12017-010-8128-4. Jeckel D, Karrenbauer A, Birk R, Schmidt RR, Wieland F (1990).
Sphingomyelin is synthesized in the cis Golgi. FEBS Lett. 261(1):155-7.
Kitatani K, Idkowiak-Baldys J, Hannun YA (2008). The sphingolipid salvage pathway in ceramide metabolism and signaling. Cell Sig-nal. 20(6):1010-8.
Kudo N, Kumagai K, Tomishige N, Yamaji T, Wakatsuki S, Nishijima M, Hanada K, Kato R (2008). Structural basis for specific lipid recognition by CERT responsible for nonvesicular trafficking of ceramide. Proc Natl Acad Sci U S A. 105(2):488-93.
Lavieu G, Scarlatti F, Sala G, Levade T, Ghidoni R, Botti J, Codogno P (2007). Is autophagy the key mechanism by which the sphingo-lipid rheostat controls the cell fate decision? Autophagy. 3(1):45-7. Lingwood D, Simons K (2010). Lipid rafts as a membrane-organizing
principle. Science. 327(5961):46-50
Liu X, Zhang QH, Yi GH (2012). Regulation of metabolism and transport of sphingosine-1-phosphate in mammalian cells. Mol Cell Biochem. 363(1-2):21-33.
Maceyka M, Spiegel S (2014). Sphingolipid metabolites in inflamma-tory disease. Nature. 510(7503):58-67.
NA
UK
A
KR
Ó
TK
O
SZK
OŁA
where they are and how they behave. Nat Rev Mol Cell Biol. 9(2):112-24
Mendelson K, Evans T, Hla T (2014). Sphingosine 1-phosphate sig-nalling. Development. 141(1):5-9.
Merrill AH Jr (2011). Sphingolipid and glycosphingolipid me-tabolic pathways in the era of sphingolipidomics. Chem Rev. 111(10):6387-422.
Merrill AH Jr, Schmelz EM, Dillehay DL, Spiegel S, Shayman JA, Schroeder JJ, Riley RT, Voss KA, Wang E (1997). Sphingolipids - the enigmatic lipid class: biochemistry, physiology, and pathop-hysiology. Toxicol Appl Pharmacol. 142(1):208-25.
Merrill AH Jr, Sullards MC, Wang E, Voss KA, Riley RT (2001). Sphingolipid metabolism: roles in signal transduction and disrup-tion by fumonisins. Environ Health Perspect. 109 Suppl 2:283-9. Ogretmen B, Hannun YA (2004). Biologically active sphingolipids in
cancer pathogenesis and treatment. Nat Rev Cancer. 4(8):604-16. Perry DK (2002). Serine palmitoyltransferase: role in apoptotic de
novo ceramide synthesis and other stress responses. Biochim Bio-phys Acta. 1585(2-3):146-52.
Pitson SM (2011). Regulation of sphingosine kinase and sphingolipid signaling. Trends Biochem Sci. 36(2):97-107.
Ponnusamy S, Meyers-Needham M, Senkal CE, Saddoughi SA, Sen-telle D, Selvam SP, Salas A, Ogretmen B (2010). Sphingolipids and cancer: ceramide and sphingosine-1-phosphate in the regulation of cell death and drug resistance. Future Oncol. 6(10):1603-24. Rosen H, Gonzalez-Cabrera PJ, Sanna MG, Brown S (2009).
Sphin-gosine 1-phosphate receptor signaling. Annu Rev Biochem. 78:743-68.
Sarkisyan G, Gay LJ, Nguyen N, Felding BH, Rosen H (2014). Host endothelial S1PR1 regulation of vascular permeability modulates tumor growth. Am J Physiol Cell Physiol. 307(1):C14-24. Shamseddine AA, Airola MV, Hannun YA (2015). Roles and
regula-tion of neutral sphingomyelinase-2 in cellular and pathological processes. Adv Biol Regul. 57:24-41.
Simons K, Ehehalt R (2005). Cholesterol, lipid rafts, and disease. J Clin Invest. 110(5):597-603
Spiegel S, Milstien S (2003). Sphingosine-1-phosphate: an enigmatic signalling lipid. Nat Rev Mol Cell Biol. 4(5):397-407.
Sugiura M, Kono K, Liu H, Shimizugawa T, Minekura H, Spiegel S, Kohama T (2002). Ceramide kinase, a novel lipid kinase. Mo-lecular cloning and functional characterization. J Biol Chem. 277(26):23294-300.
Thudichum JA (1884). Treatise on the Chemical Constitution of the Brain. London, United Kingdom: Tindall & Cox.
Villani M, Subathra M, Im YB, Choi Y, Signorelli P, Del Poeta M, Luberto C (2008). Sphingomyelin synthases regulate production of diacylglycerol at the Golgi. Biochem J. 414(1):31-41.
Wooten-Blanks LG, Song P, Senkal CE, Ogretmen B (2007).
Mecha-Molecular sphinx, the story of the enigmatic lipid Weronika Wronowska
Sphingolipids are molecules molecules whose properties have forced scientists to reconsider their views on the metabolic function of lipids. According to its name (the prefix “sphingo” comes from the legendary Sphinx) are the source of many puzzles. The discoveries made in the last three decades have proven their key role in cell signal-ing and control of cell fate. This review article provides information on the structure and metabolism of chosen sphingolipids. In particular, the review of current knowl-edge on their importance for the functioning of living organisms and the development of various disorders like cancer and neurodegeneration, has been included.
Key words: sphingolipids, ceramide, cell membrane, skin,
can-cer, neurodegeneration
Artykuł pomocny przy realizacji wymagań podstawy programowej
Biologia – IV etap edukacyjny, zakres rozszerzony: Cele kształcenia:
I. Poznanie świata organizmów na różnych poziomach organizacji życia. Uczeń przedstawia i wyjaśnia procesy i zjawiska biologiczne. Uczeń przedstawia związki między strukturą a funkcją na różnych poziomach organizacji życia.
III. Pogłębienie znajomości metodyki badań biologicznych. Uczeń rozumie i stosuje terminologię biologiczną.
IV. Poszukiwanie, wykorzystanie i tworzenie informacji. Uczeń odczy-tuje, selekcjonuje, porównuje i przetwarza informacje pozyskane z różnorodnych źródeł,
V. Rozumowanie i argumentacja. Uczeń
- odnosi się krytycznie do przedstawionych informacji, - oddziela fakty od opinii,
- wyjaśnia zależności przyczynowo-skutkowe, formułuje wnioski. - formułuje i przedstawia opinie związane z omawianymi
zagad-nieniami biologicznymi, dobierając racjonalne argumenty, - dostrzega związki między biologią a innymi dziedzinami nauk
przyrodniczych i społecznych,
- rozumie znaczenie współczesnej biologii w życiu człowieka. Treści nauczania
I. Budowa chemiczna organizmów. Lipidy
1.3.1. Uczeń przedstawia budowę i znaczenie tłuszczów w organi-zmach.
1.3.2. Uczeń rozróżnia lipidy (fosfolipidy, glikolipidy, woski i steroidy, w tym cholesterol), podaje ich właściwości i omawia znaczenie. II.2. Budowa i funkcjonowanie komórki. Uczeń opisuje błony komórki, wskazując na związek między budową a funkcją pełnioną przez błony.
nisms of ceramide-mediated repression of the human telomerase reverse transcriptase promoter via deacetylation of Sp3 by histone deacetylase 1. FASEB J. 21(12):3386-97.
Wronowska W, Charzyńska A, Nienałtowski K, Gambin A. (2015) Computational modeling of sphingolipid metabolism. BMC Syst Biol. 9:47.
Yamaji T, Kumagai K, Tomishige N, Hanada K (2008). Two sphingo-lipid transfer proteins, CERT and FAPP2: their roles in sphingoli-pid metabolism. IUBMB Life. 60(8):511-8.
