MIEJSCE LEWOFLOKSACYNY I MOKSYFLOKSACYNY W TERAPII
ZAKAŻEŃ BAKTERYJNYCH
ROLE OF LEVOFLOXACIN AND MOXIFLOXACIN IN THE MANAGEMENT OF VARIOUS BACTERIAL
INFECTIONS
STRESZCZENIE: W pracy przedstawiono charakterystykę moksyfloksacyny i lewofloksacyny uwzględniającą ich aktywność biologiczną, różnice w spektrum przeciwbakteryjnym oraz wła-ściwości farmakokinetyczne (PK) i farmakodynamiczne (PD). Dokonano także przeglądu pato-genów odpowiedzialnych za najczęstsze zakażenia z uwzględnieniem trendów lekooporności. Omówiono ważniejsze wskazania terapeutyczne i krótko scharakteryzowano badania klinicz-ne porównujące skuteczność omawianych fluorochinolonów z innymi lekami rekomendowa-nymi w terapii określonego zakażenia.
SŁOWA KLUCZOWE: aktywność przeciwbakteryjna, farmakodynamika, farmakokinetyka, le-wofloksacyna, moksyfloksacyna, zastosowanie kliniczne
ABSTRACT: This paper describes the short characteristics of two clinically important fluoro-quinolones; moxifloxacin and levofloxacin, called „respiratory antimicrobials”, its antimicrobial spectrum and potency, mechanism of action and actual trends in resistance. It was emphasi-zed that besides the antibacterial activity, very important treat of these drugs in connection with clinical therapeutic success are pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters. Last part of this review describes usefulness in the therapy of various bacterial infections and me-taanalysis of results presented in literature in comparison to the other antimicrobials used as a standard recommended therapy for particular infection.
KEY WORDS: antibacterial activity, clinical usage, levofloxacin, moxifloxacin, pharmacodyna-mics, pharmacokinetics
Zakład Mikrobiologii i Immunologii Klinicznej,
Instytut – Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka,
al. Dzieci Polskich 20, 04-730 Warszawa, Tel.: (22) 815 72 70, Fax: (22) 815 72 75, e-mail: d.dzierzanowska@czd.pl Wpłynęło: 14.09.2015 Zaakceptowano: 23.09.2015 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2015051
KRÓTKA CHARAKTERYSTYKA
FLUOROCHINOLONÓW UWZGLĘDNIAJĄCA
ICH SPEKTRUM I AKTYWNOŚĆ
PRZECIWBAKTERYJNĄ
Fluorochinolony należą do stosunkowo nowej gru-py syntetycznych chemioterapeutyków, pochodnych kwa-su nalidyksowego, preparatu przeznaczonego jedynie do te-rapii zakażeń dolnych dróg moczowych. Dodanie w pier-ścieniu chinolonu jonów fluoru przy węglu C6 wpłynęło na aktywność nowych pochodnych wobec szczepów opor-nych na kwas nalidyksowy, zaś pierścienia piperazynowe-go przy C7 – zwiększyło ich aktywność przeciwbakteryjną,
poszerzyło spektrum i poprawiło właściwości farmakokine-tyczne [1–5]. W Tabeli 1 przedstawiono uproszczoną kla-syfikację preparatów fluorochinolonów obecnych na rynku farmaceutycznym w Polsce.
Zarówno lewofloksacyna, jak i moksyfloksacyna w pi-śmiennictwie są określane mianem „fluorochinolonów od-dechowych”, co wskazuje na ich szczególną przydatność w te-rapii różnych postaci zakażeń dróg oddechowych [6]. Wyni-ka to z faktu ich aktywności wobec najważniejszego czynni-ka etiologicznego zaczynni-każeń, jakim jest Streptococcus pneumo-niae (dwoinka zapaleń płuc). Należy podkreślić, że prepa-raty te wykazują aktywność wobec dwoinek zapalenia płuc opornych na: penicylinę oraz cefalosporyny III generacji,
makrolidy, trimetoprim/sulfametoksazol (TMP/SMX), a także cyprofloksacynę [7]. Aktywność moksyfloksacyny jest 8–10 razy większa niż lewofloksacyny. Nie oznacza to, że wymienione preparaty stosowane są wyłącznie w zakaże-niach układu oddechowego. Lekooporność wśród szczepów S. pneumoniae na świecie oscyluje pomiędzy 1–3% i roz-wija się bardzo wolno (w odróżnieniu od pałeczek Gram--ujemnych) [8]. Wykazano jednak, że około 10–30% szcze-pów Streptococcus pneumoniae ma mutację jednostopnio-wą w genach gyrazy, dającą niski poziom ekspresji oporno-ści, którego miarą jest zwiększenie wartości MIC (ang. mi-nimal inhibitory concentration, najmniejsze stężenie hamu-jące) leku. W takich przypadkach znacznie bezpieczniejsze jest zastosowanie w terapii preparatu o najwyższej aktyw-ności wobec S. pneumoniae, jakim jest moksyfloksacyna [9]. Spektrum przeciwbakteryjne lewofloksacyny i moksyflok-sacyny jest podobne, a występujące różnice dotyczą głównie aktywności przeciwbakteryjnej i w mniejszym stopniu spek-trum [2, 10]. Moksyfloksacyna – obok wspomnianej wyż-szej aktywności wobec Streptococcus pneumoniae – posiada także większą aktywność wobec gronkowców, a w jej spek-trum znajdują się beztlenowce. Kolejna zasadnicza różnica w spektrum tych dwóch preparatów dotyczy pałeczek ropy błękitnej (Pseudomonas aeruginosa). Lekiem aktywnym i także stosowanym w terapii jest tylko lewofloksacyna, po-dobnie jak z grupy II cyprofloksacyna. Obok gronkowców, obydwa preparaty fluorochinolonów są aktywne wobec po-zostałych ziarenkowców Gram-dodatnich, takich jak Strep-tococcus pyogenes, oraz innych z grupy β-hemolizujących, a także zieleniejących.
Warto jednak podkreślić, że fluorochinolonów nie na-leży stosować w terapii anginy paciorkowcowej ze względu na zbyt szerokie spektrum tych leków oraz selekcję szcze-pów lekoopornych wśród flory mikrobiomu błon śluzowych dróg oddechowych. Wrażliwe na lewofloksacynę i moksy-floksacynę są szczepy pałeczek hemofilnych, w tym opor-ne na β-laktamy, oraz Moraxella catarrhalis i bakterie nie-typowe. Zatem nowe fluorochinolony zawierają w swoim
spektrum wszystkie klasyczne patogeny dróg oddechowych, a także bakterie nietypowe. W tym ostatnim przypadku flu-orochinolonem o najwyższej aktywności wobec Mycopla-sma pneumoniae i Legionella pneumophila jest moksyfloksa-cyna, co dodatkowo uzasadnia jej preferencyjne stosowanie w terapii zakażeń dróg oddechowych [2, 3, 11].
Warto także podkreślić, że w warunkach in vitro wszyst-kie fluorochinolony mają ograniczoną aktywność wobec szczepów enterokoków, jednak w przypadku wrażliwości in vitro Enterococcus faecalis na lewofloksacynę, lek ten może być stosowany w terapii, zwłaszcza zakażeń układu moczo-wego, a także moczowo-płciowego u mężczyzn. Szerokie spektrum przeciwbakteryjne lewofloksacyny wobec pałe-czek Gram-ujemnych oraz Pseudomonas aeruginosa wska-zuje na rzeczywistą przydatność tego chemioterapeutyku w terapii – obok dróg oddechowych – także infekcji ukła-du moczowego oraz zapalenia gruczołu krokowego u męż-czyzn. Obydwa fluorochinolony ze względu na aktywność wobec szczepów gronkowca złocistego i skórnego są sku-teczne w terapii zakażeń skóry i tkanki podskórnej [2, 3].
Aktywność nowych fluorochinolonów wobec wrażli-wych szczepów pałeczek Gram-ujemnych jest bardzo wyso-ka, jednak szczepy oporne występują w mniejszym odsetku wśród izolatów pochodzących z zakażeń leczonych ambula-toryjnie w porównaniu do wysokich wartości notowanych wśród szczepów szpitalnych (Tabela 2) [6, 12].
MECHANIZM DZIAŁANIA
BAKTERIOBÓJCZEGO I LEKOOPORNOŚĆ
Fluorochinolony należą do leków bakteriobójczych, a ich mechanizmem przeciwbakteryjnego działania jest za-hamowanie replikacji kwasu nukleinowego (DNA). Miej-scem uchwytu fluorochinolonów są dwa enzymy bakteryjne biorące udział w syntezie i procesach reparacyjnych DNA, tj. gyraza i topoizomeraza IV. Synteza tych enzymów jest determinowana genami: gyrA, gyrB oraz parC i parE [6].
Rodzaj preparatu Spektrum Wskazania kliniczne
I generacja: Kwas nalidyksowy
Pałeczki Gram-ujemne z rodziny Enterobacteriaceae z wyjąt-kiem niefermentujących (P. aeruginosa, Acinetobacter)
Zakażenia układu moczowego II generacja: Norfloksacyna Enoksacyna Pefloksacyna Cyprofloksacyna (P. aeruginosa) Ofloksacyna Lewofloksacyna Pałeczki Gram-ujemne Cyprofloksacyna – P. aeruginosa
Zróżnicowana aktywność wobec Gram-dodatnich Drobnoustroje nietypowe
Zakażenia układu moczowego Choroby przenoszone drogą płciową Zapalenie prostaty
Zakażenia skóry i tkanek miękkich
Zakażenia dróg oddechowych (ofloksacyna, cyprofloksacyna, lewofloksacyna)
III generacja: Moksyfloksacyna
Pałeczki Gram-dodatnie, większa aktywność w porównaniu do II generacji, w tym do S. pneumoniae PR i CypR Bakterie nietypowe
Pałeczki Gram-ujemne z wyjątkiem P. aeruginosa
Zakażenia dróg oddechowych, w tym: ostre zapalenie zatok, zapalenie płuc, zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli
Zatem oporność na fluorochinolony rozwija się najczęściej w wyniku mutacji w wyżej wymienionych genach, a stopień ekspresji tej oporności zależy od liczby mutacji i zmutowa-nych genów. Zazwyczaj oporność jednostopniowa w jednym genie prowadzi do oporności manifestującej się zwiększe-niem wartości MIC leku wobec określonego gatunku bakte-rii. Niektóre szczepy rozwijają oporność z wyższą częstością już w pojedynczej mutacji (np. gronkowiec złocisty oraz pa-łeczka ropy błękitnej), inne nieco wolniej, zazwyczaj w wy-niku mutacji wielostopniowej, jak np. Streptococcus pneu-moniae oraz pałeczki Escherichia coli [13].
Innymi mechanizmami oporności na fluorochinolo-ny jest aktywne usuwanie leku z komórki z udziałem bia-łek transportujących, które czynnie – podobnie jak pompa – usuwają leki z komórki [14]. Ten mechanizm oporności jest efektem mutacji w genach regulatorowych typu mexR, nfxB, odpowiedzialnych za syntezę transporterów błono-wych. Podobnie jak w przypadku innych leków, oporność na fluorochinolony może być wynikiem także zaburzeń przepuszczalności osłon zewnętrznych umożliwiających dostęp leku do miejsca docelowego.
Problem lekooporności na fluorochinolony nabrał istot-nego znaczenia kliniczistot-nego od połowy lat 90. XX wieku. Dotyczy przede wszystkim gronkowca złocistego oraz pałe-czek Gram-ujemnych, w tym P. aeruginosa. Oporność na le-wofloksacynę wśród S. pneumoniae jest rzadka, pojawiła się po raz pierwszy w Afryce Południowej, gdzie lek stosowa-no w terapii gruźlicy wywołanej szczepami wielooporny-mi. Oporność na ten preparat wśród szczepów Streptococ-cus pneumoniae można spowolnić przez częstsze stosowa-nie w leczeniu zakażeń dróg oddechowych aktywstosowa-niejszej moksyfloksacyny, która rzadziej selekcjonuje mutanty jed-nostopniowe.
Pomimo wzrostu zastosowania tzw. fluorochinolonów oddechowych w terapii różnych postaci zakażeń dróg od-dechowych w krajach o wysokim odsetku wieloopornych szczepów Streptococcus pneumoniae, nie odnotowano gwał-townego wzrostu oporności na fluorochinolony. Wielo-ośrodkowe badania (MOXIAVIV Study) przeprowadzone w Niemczech (29 ośrodków) wykazały, że 99,3% szczepów szpitalnych S. pneumoniae było wrażliwych na moksyflok-sacynę i lewoflokmoksyflok-sacynę z ciągle bardzo niską wartością MIC dla moksyfloksacyny [15]. Odsetek szczepów z mutacją jed-nostopniową wykryto u 1,2% badanych izolatów od pacjen-tów leczonych ambulatoryjnie, zaś u 6,7% obecny był me-chanizm czynnego usuwania leku z komórki (ang. efflux pump) [9]. Według danych EUCAST z 2013 roku, odsetek szczepów Streptococcus pneumoniae w Europie wrażliwych na lewofloksacynę kształtował się na poziomie 99%; podob-nie w Stanach Zjednoczonych [16–18]. Wyższa aktywność moksyfloksacyny w stosunku do Streptococcus pneumoniae i nieco lepsze parametry farmakokinetyczne (ang. pharma-cokinetic – PK)/farmakodynamiczne (ang. pharmacodyna-mic – PD) w drogach oddechowych wpływają na minimali-zację ryzyka selekcji szczepu lekoopornego z mutacją jedno-stopniową przez ten chemioterapeutyk. Ma to istotne zna-czenie terapeutyczne, gdyż mutanty jednostopniowe mają ciągle niską wartość MIC, mieszczą się w przedziale warto-ści granicznych dla szczepów wrażliwych, zaś ponowne za-stosowanie fluorochinolonu nieposiadającego tej cechy pro-wadzi do selekcji szczepu z pełną ekspresją lekooporności.
W ostatnich latach wykazano także, że oporność na flu-orochinolony wśród pałeczek Gram-ujemnych może być de-terminowana nie tylko genami chromosomalnymi, lecz tak-że plazmidowo [19]. Obecność genów oporności na te che-mioterapeutyki na ruchomych elementach genetycznych,
Drobnoustrój Cyprofloksacyna Lewofloksacyna Moksyfloksacyna
Bakterie Gram-dodatnie Staphylococcus aureus MS Staphylococcus aureus MR Staphylococcus epidermidis Staphylococcus epidermidis MR Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Enterococcus faecalis Listeria monocytogenes 0,5 >32,0 2,0 >16,0 2,0 2,0 1,0–128 1,0 0,25 16,0 0,5–2,0 0,4–16,0 1,0 1,0 2,0–50 1,0 0,12 4,0 0,12–1,0 0,13–8,0 0,25 0,25 0,5–16,0 0,5 Bakterie Gram-ujemne Haemophilus influenzae Escherichia coli* Klebsiella pneumoniae* Proteus mirabilis Enterobacter sp. Pseudomonas aeruginosa 0,008–<0,06 <0,06–8,0 0,5–>8,0 <0,05–2,0 0,25–1,0 0,5–64,0 0,008–0,03 <0,03–>2,0 0,25–1,0 0,12–2,0 <0,06–1,0 0,25–2,0 <0,03 0,06–1,0 0,12–1,0 0,5 0,06–1,0 >4,0 Bakterie nietypowe Chlamydia pneumoniae Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae 0,25–1,0 0,008–0,5 1,0–2,0 2,0 0,016–1,0 2,0–4,0 0,06–1,0 0,008–0,06 0,125
Tabela 2. Porównanie aktywności wybra-nych fluorochinolonów wobec ziarenkowców Gram-dodatnich, bakterii Gram-ujemnych oraz bakterii nietypowych (na podstawie [2, 3]). * – uwaga! Szczepy ESβL(+) zazwyczaj są oporne.
jakimi jest plazmid, umożliwia ich horyzontalny transfer i przenoszenie oporności na różne szczepy nie tylko tego samego gatunku. Ten mechanizm jest szczególnie istotny wśród izolatów szpitalnych, bowiem w krótkim czasie – przy nieprzestrzeganiu zasad reżimu sanitarnego – szczepy leko-oporne mogą się szerzyć w postaci epidemii oddziałowej lub nawet szpitalnej. Zazwyczaj szczepy wysoce oporne z wyso-ką wartością MIC na fluorochinolony (>258 mg/L) charak-teryzują się współwystępowaniem kilku mechanizmów łącz-nie. Warto dodać, że izolaty szpitalne oporne na β-laktamy, wytwarzające tzw. β-laktamazy o rozszerzonym spektrum (ang. extended-spectrum β-lactamases – ESβL), są w wy-sokim odsetku – sięgającym 75–100% – równolegle opor-ne na fluorochinolony i często na aminoglikozydy [20]. Za-rysowane zjawisko wskazuje, że bakterie doskonale „radzą” sobie z antybiotykami i chemioterapeutykami, a ich przy-datność w leczeniu zależy tylko i wyłącznie od ich racjonal-nego stosowania w terapii. Częstość występowania szcze-pów lekoopornych w populacji pozostaje w prostej zależno-ści z częstozależno-ścią ich stosowania, włazależno-ściwym dawkowaniem i czasem terapii.
W zależności od regionu geograficznego odsetki szcze-pów lekoopornych wśród pałeczek Gram-ujemnych są zróż-nicowane. Najwyższe notowane dotyczą regionu Azji i Pa-cyfiku, tj. Indii, Pakistanu, Korei Południowej, gdzie sięga-ją nawet 50–80% [21]. W Europie najwyższe odsetki docho-dzące do 50% dotyczą krajów, takich jak: Hiszpania, Portu-galia, Włochy, Grecja, Turcja; w Szwajcarii odsetek wyno-si 22%, natomiast najniższy jest w krajach skandynawskich – do 10% [22–26]. W Polsce zanotowano w tym czasie, tj. w 2009 roku, od 10 do 25% szczepów lekoopornych, podob-nie jak we Francji, Wielkiej Brytanii czy Szwecji [27].
W pracy dotyczącej globalnego problemu lekooporno-ści na fluorochinolony, najświeższe dane dotyczą 2009 roku i izolatów wyodrębnionych z różnych postaci zakażeń ukła-du moczowego (ZUM) [6]. I tak wśród E. coli izolowanych z powikłanych ZUM w warunkach szpitalnych, odsetek ten w 2009 roku wynosił 38% i tylko 12% wśród szczepów izo-lowanych w Holandii. Podane wartości nie dotyczą szcze-pów odpowiedzialnych za zakażenia w warunkach ambula-toryjnych.
Inne właściwości, jakie posiadają fluorochinolony, to tzw. efekt poantybiotykowy (ang. postantibiotic effect – PAE), różny dla poszczególnych gatunków bakterii. PAE polega na utrzymaniu efektu bójczego w niższych stężeniach leku notowanych przed podaniem kolejnej dawki. Dla Streptococ-cus pneumoniae efekt poantybiotykowy wynosi od 0,5 do 6 godzin i warto dodać, że w przypadku tego drobnoustro-ju jest to stężenie na poziomie dziesięciokrotnie wyższym od wartości MIC [28]. Stężenie poniżej MIC (sub-MIC) dla S. pneumoniae utrzymuje się do 16 godzin od podania leku. Ten sam efekt obserwowany jest w stosunku do gronkowca złocistego lub pałeczek Gram-ujemnych, jednak ich czas jest
znacznie krótszy [29, 30]. Ponadto wykazano także, że flu-orochinolony zachowują swoją aktywność bójczą w stosun-ku do bakterii tworzących biofilm na powierzchniach prze-strzeni zamkniętych, np. w zatokach, w drogach moczo-wych, u pacjentów z rozstrzeniem oskrzeli, na powierzch-niach różnego typu wszczepów z tworzyw sztucznych [31]. Dowiedziono, że stosowanie tych chemioterapeutyków od-powiednio wcześnie i zgodnie ze schematem dawkowania wpływa na zmniejszenie zdolności bakterii adhezji do po-wierzchni, co działa hamująco na tworzenie biofilmu. Bakte-rie uwięźnięte w strukturze biofilmu spowalniają swój meta-bolizm, są uśpione, nie dzielą się, a zatem są bardziej oporne na działanie antybiotyków. Warto dodać, że także penetra-cja leku do wielowarstwowej struktury biofilmu jest trudna. Wykazano, że dla osiągnięcia efektu bójczego w strukturze biofilmu konieczne są stężenia leku kilkadziesiąt razy wyż-sze od stężeń terapeutycznych osiąganych przy zalecanym dawkowaniu. Aktywność fluorochinolonów wobec drob-noustrojów w stanie spoczynku odróżnia je od β-laktamów działających tylko na bakterie młode, dzielące się w okresie syntezy ściany komórkowej. Ta cecha sprawia, że fluorochi-nolony mają znaczną przewagę w skutecznym leczeniu za-każeń przewlekłych, których cechą jest między innymi po-wstawanie biofilmu. Obok aktywności przeciwbakteryjnej wobec drobnoustrojów tworzących biofilm, antybiotyki te także dobrze penetrują w głąb jego wielowarstwowej struk-tury [32]. Doświadczalnie wykazano, że np. podanie wita-miny C wraz z lewofloksacyną wzmaga efekt bójczy tego leku, a także zapobiega adhezji niektórych uropatogenów i kolonizacji biomateriałów, co aż w 80% zapobiega tworze-niu biofilmu [33]. Efekt ten zanotowano w zakażeniach pa-łeczką E. coli i P. aeruginosa. W tym ostatnim przypadku jest to zdolność penetracji fluorochinolonów przez warstwę al-ginianu wytwarzanego przez pałeczki ropy błękitnej. Po-dobnego efektu nie obserwowano w zakażeniach pałeczką Klebsiella pneumoniae.
Warto dodać, że fluorochinolony mogą być kojarzone z innymi antybiotykami, takimi jak: aminoglikozydy, karba-penemy, glikopeptydy oraz metronidazol.
FARMAKOKINETYKA/FARMAKODYNAMIKA
Fluorochinolony podawane drogą doustną są znako-micie wchłaniane z przewodu pokarmowego (90–100%), osiągają wysokie stężenie w narządach i tkankach, a niższe w ośrodkowym układzie nerwowym. Wysoka dostępność biologiczna po podaniu doustnym jest prawie równoważna z podaniem parenteralnym. Ma to istotne znaczenie w przy-padku terapii sekwencyjnej, gdzie poprawa stanu kliniczne-go pacjenta umożliwia przejście z terapii dożylnej na doust-ną. Zdolność wchłaniania obniżają leki zobojętniające pH soku żołądkowego oraz jony metali, takie jak: cynk, żelazo,wapń, preparaty wielowitaminowe z minerałami. W Tabeli 3 zamieszczono najważniejsze parametry farmakiokinetyczne wybranych fluorochinolonów w zależności od dawki i dro-gi podania [2, 3].
Zarówno moksyfloksacyna, jak i lewofloksacyna w dro-gach oddechowych, śluzówce zatok, oskrzeli i w tkance płucnej osiąga stężenia 2–5-krotnie większe niż w surowi-cy, co przekłada się na ich szerokie zastosowanie w terapii różnych postaci zakażeń [2, 3, 34]. Doskonale także pene-trują do skóry, kości oraz gruczołu krokowego (lewoflok-sacyna – 17 μg/g tkanki). Moksyflok(lewoflok-sacyna osiąga wyższe od lewofloksacyny stężenie w płynie pokrywającym na-błonek oskrzeli, co sugeruje jej preferencyjne zastosowanie w terapii zakażeń dróg oddechowych, a obydwa antybioty-ki charakteryzują się znakomitą penetracją do makrofagów pęcherzykowych. Ta cecha ma istotne znaczenie w zakaże-niach drobnoustrojami wewnątrzkomórkowymi.
Stężenie fluorochinolonów w surowicy, a także w tkan-kach jest wprost proporcjonalne do dawki i wzrasta wraz ze zwiększeniem dawkowania. Skuteczność kliniczna flu-orochinolonów zależy nie tylko od aktywności przeciw-bakteryjnej, lecz także od właściwości farmakokinetycz-no-farmakodynamicznych. Wykazano, że zarówno mak-symalne stężenie w surowicy, jak i stosunek wielkości pola pod krzywą stężenia leku w czasie (ang. area under curve – AUC) do wartości najmniejszego stężenia hamującego ma krytyczne znaczenie w osiągnięciu efektu terapeutyczne-go. Maksymalne stężenie przekraczające kilkakrotnie war-tość MIC wobec czynnika etiologicznego nie tylko decydu-je o eradykacji patogenu, lecz także zmniejsza ryzyko selek-cji mutantów lekoopornych. Warto podkreślić, że stężenie w moczu fluorochinolonów – w tym lewofloksacyny (z wy-jątkiem moksyfloksacyny) – jest kilkadziesiąt razy wyższe od wartości MIC dla szczepów wrażliwych odpowiedzial-nych za zakażenie, co znajduje przełożenie w ich skutecz-ności terapeutycznej. Moksyfloksacyna, która jest wydalana w postaci aktywnej tylko w 20%, nie jest zalecana w lecze-niu ZUM. Lewofloksacyna, której wydalanie nerkowe jest
dwukrotnie większe od cyprofloksacyny, jest lekiem prefe-rowanym w terapii. Zarówno jeden, jak i drugi preparat wy-maga modyfikacji dawkowania w zależności od stopnia nie-wydolności nerek. Obok stężenia maksymalnego, kolejnym istotnym parametrem farmakodynamicznym w osiągnięciu skutecznej terapii jest wspomniany wcześniej współczyn-nik AUC/MIC. Wielkość tego parametru dla efektu bójcze-go wobec bakterii Gram-dodatnich jest niższa (~50), zaś dla zakażeń o etiologii Gram-ujemnych zazwyczaj powin-na przekraczać wartość 200. Wartość AUC/MIC >250 gwa-rantuje natychmiastowy efekt bójczy. Ten parametr, obok wpływu na skuteczność terapeutyczną, ma istotne znaczenie w zdolności leku do eradykacji patogenu z ogniska zakaże-nia. Przetrwanie bakterii w miejscu infekcji – pomimo uzy-skania wyleczenia klinicznego – jest zazwyczaj przyczyną niepowodzenia mikrobiologicznego i nawrotów zakażenia.
Długi okres biologicznego półtrwania sprawia, że leki te są podawane raz na dobę (moksyfloksacyna) lub dwa, co stanowi gwarancję przestrzegania zalecanego schematu dawkowania. Zalecane przyjmowanie w zakażeniach dróg oddechowych dla lewofloksacyny wynosi 500 mg raz lub dwa razy na dobę, zaś dla moksyfloksacyny – 400 mg raz na dobę. Modyfikacja dawkowania dotyczy lewofloksacy-ny w przypadku niewydolności nerek, zaś moksyfloksacy-na nie jest rekomendowanym lekiem u pacjentów z niewy-dolnością wątroby.
OBJAWY NIEPOŻĄDANE
Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków, do naj-częstszych objawów niepożądanych należą: nudności, wy-mioty, biegunka, wzrost poziomu enzymów wątrobowych, bilirubiny i fosfatazy alkalicznej. Hepatotoksyczność lewo-floksacyny jest znacznie niższa niż moksylewo-floksacyny, która nie jest lekiem zalecanym u osób z niewydolnością wątro-by. Inne objawy niepożądane dotyczą ośrodkowego układu nerwowego, zwłaszcza u osób w wieku podeszłym. Należą
Cyprofloksacyna Lewofloksacyna Moksyfloksacyna
Dawka w mg (do) 500 500 400 Cmax (μg/ml) 2,4 5,7 4,3 Dawka w mg (dż) 400 500 400 Cmax (μg/ml) 3,4–6,7 5,7 4,5 AUC 5,75 44,8 39,3 % wiązania z białkami 30 24–52 39–52 t½ 4 6–8 9,5
Dostępność biologiczna (do) 70 99 86–100 Objętość dystrybucji/L 231 102 122 Klirens nerkowy 358 116 30! Wydalanie nerkowe 40 77 20!
Tabela 3. Właściwości farmakokinetyczne wybranych fluorochinolonów (na podsta-wie [2, 3]).
do nich przede wszystkim: bóle głowy, zaburzenia snu, rza-dziej drgawki lub halucynacje, zaburzenia smaku i powo-nienia oraz reakcje psychotyczne [2, 3, 35].
Do innych rzadszych działań niepożądanych należą: nadwrażliwość na światło, zaburzenia naczynioruchowe i wstrząs anafilaktyczny, tachykardia, wydłużenie odcinka QT (rzadko przy lewofloksacynie i moksyfloksacynie). Z za-burzeń hematologicznych, notowanych w przypadku sto-sowania fluorochinolonów, należy wymienić leukopenię, eozynofilię i trombocytopenię, zaś ze strony układu kostne-go – bóle mięśniowo-stawowe i wyjątkowo rzadko pęknięcie ścięgna Achillesa. Z badań doświadczalnych na zwierzętach (szczury) zaobserwowano toksyczne działanie na chondro-cyty, co spowodowało, że fluorochinolony nie są zaleca-ne w terapii u dzieci. Warto jednak dodać, że pomimo tych ograniczeń w sytuacjach krytycznych leki te są stosowa-ne nawet u noworodków. Dotychczas nie odnotowano ich niekorzystnego wpływu na wzrost chrząstki kostnej. Należy podkreślić, że liczba objawów niepożądanych dla lewoflok-sacyny jest jedną z najniższych, jeśli chodzi o przewód po-karmowy i ośrodkowy układ nerwowy, zaś cyprofloksacyny i moksyfloksacyny – podobna; natomiast fototoksyczność rzadziej jest obserwowana w przypadku moksyfloksacyny.
INTERAKCJE LEKOWE
Większość fluorochinolonów – z wyjątkiem moksyflok-sacyny – wpływa na metabolizm teofiliny i równoczesne ich stosowanie wpływa na wzrost poziomu tego leku w su-rowicy oraz zwiększoną toksyczność. Ponadto jony meta-li, jak Zn, Ca, Fe, i środki alkalizujące pH soku żołądkowe-go zmniejszają absorbcję fluorochinolonów. Jony wapnia nie
mają wpływu na absorbcję moksyfloksacyny. Odnotowano także interakcje z digoksyną, warfaryną, środkami antykon-cepcyjnymi; przy czym w przypadku moksyfloksacyny i le-wofloksacyny interakcje te nie mają klinicznego znaczenia, stąd stosowanie tych chemioterapeutyków nie jest przeciw-wskazane przy równoczesnym podawaniu wyżej wymienio-nych preparatów, zalecane jest jednak monitorowanie cza-su protrombinowego. Równoczesne podawanie niesteroido-wych leków przeciwzapalnych (NLPZ) zwiększa ryzyko ob-jawów niepożądanych ze strony ośrodkowego układu ner-wowego w przypadku wszystkich fluorochinolonów. U pa-cjentów z cukrzycą stosowanie moksyfloksacyny i lewoflok-sacyny może prowadzić do hipoglikemii.
ZASTOSOWANIE LEWOFLOKSACYNY
I MOKSYFLOKSACYNY W TERAPII ZAKAŻEŃ
BAKTERYJNYCH
W Tabeli 4 zestawiono najczęstsze postacie kliniczne za-każeń, będące wskazaniem do stosowania w terapii wyżej wymienionych fluorochinolonów.
Moksyfloksacyna i lewofloksacyna mają zastosowanie w leczeniu różnych postaci zakażeń dróg oddechowych, zarówno górnych jak i dolnych, także w zakażeniach skó-ry i tkanek miękkich. Lewofloksacyna z uwagi na nerkową drogę eliminacji jest stosowana także w zakażeniach ukła-du moczowego.
ZAKAŻENIA DRÓG ODDECHOWYCH
Fluorochinolony oddechowe znalazły zastosowanie w te-rapii wszystkich postaci zakażeń dróg oddechowych, tj.: ostrym zapaleniu zatok, zaostrzeniu przewlekłego zapale-nia oskrzeli i zaostrzeń w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) oraz w zapaleniach płuc [36].
Szeroki wachlarz wskazań wynika z aktywności tej grupy leków wobec wszystkich klasycznych patogenów dróg od-dechowych, jak S. pneumoniae, w tym szczepów wieloopor-nych, pałeczek hemofilwieloopor-nych, dwoinek Moraxella, bakterii nietypowych oraz pałeczek Gram-ujemnych [2, 3]. Te ostat-nie rzadziej są czynnikiem etiologicznym zakażeń dróg od-dechowych w warunkach ambulatoryjnych, jednak u osób z przewlekłymi chorobami płuc, a także z obniżoną odpor-nością, drobnoustroje te mogą powodować ciężkie zakaże-nia. Dotyczy to zwłaszcza pałeczek K. pneumoniae, rzadziej E. coli i P. aeruginosa. Warto pamiętać, że osoby z przewle-kłymi chorobami płuc często są skolonizowane pałeczkami Gram-ujemnymi w wyniku częstych hospitalizacji spowo-dowanych pogorszeniem się parametrów wydolności odde-chowej.
Dwoinka zapalenia płuc (S. pneumoniae) jest wiodą-cym czynnikiem etiologicznym zakażeń dróg oddechowych
Lewofloksacyna Moksyfloksacyna
Ostre zapalenie zatok + + Zaostrzenie przewlekłego
zapalenia oskrzeli (POChP)
+ +
Zapalenie płuc pozaszpitalne + +* Powikłane zakażenia skóry
i tkanek miękkich
+ +
Zakażenia wewnątrzbrzuszne + (w skojarze-niu z metronida-zolem)
+**
Zakażenia układu moczowego + -Przewlekłe zakażenia prostaty + -Zapalenie narządów miednicy
małej o niewielkim i umiarkowanym stopniu
- +
* – uwaga! nie stosować, gdy pacjent jest zakażony Pseudomonas aeruginosa; ** – mogą być oporne, bezpieczniej w skojarzeniu z metronidazolem. Tabela 4. Zastosowanie kliniczne fluorochinolonów w terapii zakażeń bak-teryjnych (ChPL).
niezależnie od wieku pacjenta, a częstość izolacji innych drobnoustrojów będzie zróżnicowana w zależności od po-staci klinicznej, wieku pacjenta i obciążeń chorobami wpły-wającymi na procesy odpornościowe.
OSTRE ZAPALENIE ZATOK
Najczęstszymi czynnikami etiologicznymi zapalenia zatok są Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae oraz Staphylococcus aureus (zwłaszcza w zapaleniach przewle-kłych), rzadziej pałeczki Gram-ujemne i beztlenowce, takie jak Fusobacterium i Peptostreptococcus sp. Wszystkie drobno-ustroje mieszczą się w spektrum wymienionych fluorochino-lonów, a ich doskonała penetracja do śluzówki zatok szczęko-wej i sitoszczęko-wej sprawia, że z dużym powodzeniem są stosowa-ne w terapii zakażeń [34]. W charakterystyce produktu lecz-niczego (ChPL) w terapii ostrego zapalenia zatok u dorosłych zaleca się lewofloksacynę w dawce 500 mg przez 10–14 dni, zaś moksyfloksacynę w dawce 400 mg przez 7 dni.
W badaniach klinicznych wykazano, że lewofloksacyna zastosowana w wyższej dawce, tj. 750 mg raz na dobę, była tak samo skuteczna jak w przypadku klasycznej dawki i dłuż-szej terapii. W obydwu zastosowanych schematach dawkowa-nia eradykację patogenu z ogniska zakażedawkowa-nia odnotowano aż w 88% po upływie 17–24 dni od zakończenia leczenia. Sku-teczność kliniczna w grupie pacjentów leczonych lewoflok-sacyną (dawka 750 mg) wahała się od 71,4 do 100% i od 50 do 100% w grupie przyjmujących dawkę 500 mg [37].
W terapii empirycznej najczęściej stosowanym lekiem jest amoksycylina z klawulanianem; w przypadku podejrze-nia zakażepodejrze-nia szczepem S. pneumopodejrze-niae opornym na penicy-linę zaleca się wyższe dawkowanie, np. 2,0 g co 12 godzin. Z powodu wysokiego odsetka szczepów Streptococcus pneu-moniae opornych na makrolidy, nie rekomenduje się sto-sowania tych antybiotyków (30%) [38]. W przypadku nad-wrażliwości na β-laktamy zalecane są tzw. oddechowe flu-orochinolony – odnotowano 100% wrażliwość szczepów Haemophilus influenzae, 99% dwoinek Moraxella catarrha-lis i 99,8% – Streptococcus pneumoniae. Wysoką skuteczność terapeutyczną w ostrym zapaleniu zatok ma także mok-syfloksacyna. Z badań prowadzonych przez Arieta i wsp., porównujących skuteczność moksyfloksacyny z amok-sycyliną z klawulanianem, wynika, że w obydwu schema-tach terapii stwierdzono identyczną skuteczność klinicz-ną po 7–14 dniach od ukończenia leczenia [39]. Dla mok-syfloksacyny i amoksycyliny z klawulanianem skuteczność wynosiła 93%, a bakteriobójcza – 97%. Wcześniejsze bada-nia kliniczne porównywały skuteczność fluorochinolonów z makrolidami i cefalosporynami, gdzie także uzyskano po-równywalne wyniki. Warto dodać, że makrolidy – z uwagi na małą aktywność wobec pałeczek hemofilnych – nie są lecane w terapii zapalenia zatok, gdy podejrzewane jest za-każenie tym drobnoustrojem.
ZAOSTRZENIE INFEKCYJNE PRZEWLEKŁEGO
ZAPALENIA OSKRZELI I CHOROBY OBTURACYJNEJ
PŁUC
Zaostrzenie infekcyjne przewlekłych chorób oskrzeli jest bardzo często przyczyną zasięgania porady lekarskiej z po-wodu narastających duszności, utrzymujących się czasem całymi tygodniami i wpływających na aktywność i kom-fort życia. W Polsce znaczny odsetek osób w wieku pode-szłym cierpi na obturacyjną chorobę płuc [40]. Za zaostrze-nie infekcyjne w 50% odpowiadają bakterie z częstością wy-mienioną w kolejności: Haemophilus influenzae, zazwyczaj szczepy bezotoczkowe, dalej Streptococcus pneumoniae, Mo-raxella catarrhalis, i rzadziej pałeczki Gram-ujemne Kleb-siella pneumoniae i Pseudomonas aeruginosa (zwłaszcza u pacjentów wcześniej skolonizowanych); zaś blisko 10% stanowią drobnoustroje nietypowe i wirusy.
Z uwagi na wysoką aktywność i prawie 100% wrażliwość szczepów Haemophilus influenzae na moksyfloksacynę i le-wofloksacynę, obydwa fluorochinolony mogą być bezpiecz-nie stosowane w terapii zaostrzeń bakteryjnych przewle-kłych stanów zapalnych, w tym przebiegających z obturacją. Zaostrzenie bakteryjne przewlekłego zapalenia oskrzeli lub choroby obturacyjnej manifestuje się najczęściej: gwał-towną dusznością, nasileniem kaszlu, zwiększeniem ilości odksztuszanej wydzieliny oraz jej wyraźnie ropnym cha-rakterem [41]. Jeśli pacjent gorączkuje i narastają wykład-niki stanu zapalnego, konieczne staje się podanie antybio-tyku. Zazwyczaj jest to terapia empiryczna, chociaż ideałem byłoby zastosowanie leku zgodnie z wynikiem badania mi-krobiologicznego. W leczeniu empirycznym na pewno na-leży zastosować lek aktywny wobec H. influenzae oraz le-koopornych szczepów S. pneumoniae. U pacjentów z grup ryzyka, tj. wcześniej wielokrotnie hospitalizowanych lub re-zydentów domów opieki, należy także uwzględnić pałecz-ki Gram-ujemne (z rodziny Enterobacteriaceae oraz P. aeru-ginosa). W terapii stosowana jest najczęściej amoksycyli-na w wysokich dawkach. Leku tego nie amoksycyli-należy jedamoksycyli-nak po-dawać, gdy pacjent w ciągu 3 ostatnich miesięcy był leczo-ny tym antybiotykiem. W takich przypadkach preferowa-na jest amoksycylipreferowa-na z klawulanianem, cefuroksym lub tzw. fluorochinolony oddechowe, czyli moksyfloksacyna i lewo-floksacyna [36]. Makrolidy stosuje się wówczas, gdy zna-na jest wrażliwość czynnika etiologicznego, a w przypadku pałeczek hemofilnych ich aktywność jest niewielka. Należy jednak podkreślić, że w przypadku makrolidów istotne jest także działanie przeciwzapalne tej grupy leków, obniżające poziom cytokin prozapalnych, a także rozrzedzających wy-dzielinę oskrzelową [42].
Jeśli pacjent ostatnio był leczony fluorochinolonami, to bezpieczniejsze jest zastosowanie w terapii leku z innej grupy, nie zaleca się zmiany na inny preparat fluorochino-lonu.
Bezpośrednie porównanie skuteczności moksyfloksacy-ny z lewofloksacyną w terapii zaostrzeń bakteryjmoksyfloksacy-nych prze-wlekłego zapalenia oskrzeli przeprowadzono w porówny-walnych grupach pacjentów, liczących odpowiednio 221 i 216 osób. Na podstawie uzyskanych wyników wykazano prawie identyczną skuteczność kliniczną, wynoszącą odpo-wiednio 96,8% dla moksyfloksacyny i 96,3% dla lewofloksa-cyny. Po 7–14 dniach od ukończenia leczenia ustąpienie ob-jawów zanotowano w 91% w grupie moksyfloksacyny i 94% w grupie lewofloksacyny. Pożądanego efektu terapeutyczne-go nie uzyskano u 9% leczonych lewofloksacyną i 6% mok-syfloksacyną [43]. Podobnie eradykacja patogenu z miej-sca zakażenia była wysoka, sięgająca powyżej 90% i porów-nywalna dla obydwu leków. Wśród wyodrębnionych czyn-ników etiologicznych dominowały Haemophilus influen-zae i Klebsiella pneumoniae, a w dalszej kolejności Moraxel-la catarrhalis i Streptococcus pneumoniae. Wszystkie izoMoraxel-la- izola-ty były w 100% wrażliwe na lewofloksacynę i moksyfloksa-cynę. W piśmiennictwie można znaleźć wiele pozycji po-równujących skuteczność „fluorochinolonów oddecho-wych” z innymi lekami stosowanymi w leczeniu zaostrzeń bakteryjnych przewlekłego zapalenia oskrzeli, w których nie odnotowano istotnych różnic w skuteczności klinicz-nej w grupach chorych leczonych różnymi antybiotykami, a obserwowane różnice dotyczyły jedynie większej zdolno-ści fluorochinolonów do eradykacji patogenów w porówna-niu do makrolidów oraz zmniejszenia liczby nawrotów [11]. Warto jednak dodać, że badania pochodzą z lat 90. XX i po-czątku XXI wieku, a od tego czasu niektóre z tych leków (makrolidy) straciły swoją pierwotną przydatność terapeu-tyczną w terapii empirycznej. Wynika to ze wzrostu odsetka szczepów lekoopornych oraz spadku aktywności wobec naj-częstszego czynnika etiologicznego zaostrzenia, jakim jest pałeczka hemofilna [44–46].
POZASZPITALNE ZAPALENIE PŁUC
Pozaszpitalne zapalenie płuc to zakażenie występujące u osób w każdym wieku. Choroba ta jest powodem zarów-no porad lekarskich ambulatoryjnych, jak i przyczyną ho-spitalizacji, czasem z ciężkimi objawami zagrażającymi ży-ciu, szczególnie u osób w wieku podeszłym. Zapadalność na zapalenie płuc jest zróżnicowana w poszczególnych kra-jach czy regionach świata z wysoką śmiertelnością, zwłasz-cza u pacjentów ze współistniejącymi chorobami i wymaga-jących intensywnej opieki medycznej.
Wielu ekspertów oraz światowe towarzystwa nauko-we, jak np. IDSA (ang. Infection Disease of America), ATS (ang. American Thoracic Society), ERS (ang. Europe-an Respiratory Society), oraz towarzystwa polskie, opra-cowały zasady terapii empirycznej różnych postaci zapa-leń płuc [6, 36, 47, 48]. Ta strategia ma na celu optymaliza-cję leczenia – zwłaszcza w dobie narastającej lekooporności
– i zmniejszenie niepowodzeń terapeutycznych. Warto pod-kreślić, że niezmiennie dominującą pozycję wśród bakte-ryjnych czynników etiologicznych pozaszpitalnego zapale-nia płuc zajmują Streptococcus pneumozapale-niae (36%) i Myco-plasma pneumoniae (33%), inne drobnoustroje występu-ją ze zróżnicowaną częstością, np.: Haemophilus influen-zae (0–14%), Legionella pneumophila (0–13%), Chlamydia pneumoniae (7–37%) [4, 49, 50]. Ciężka postać zapalenia za-zwyczaj wymaga hospitalizacji i posiada najczęściej etiolo-gię Gram-ujemną lub gronkowcową. U około 10% pacjen-tów z gorączką, zapaleniu płuc może towarzyszyć bakterie-mia. U znacznego odsetka leczonych z powodu zapalenia płuc nie udaje się ustalić czynnika etiologicznego zakażenia.
W Polsce lekiem pierwszego wyboru w terapii zapalenia płuc jest amoksycylina w wyższych dawkach, ze względu na możliwość zakażenia szczepem Streptococcus pneumo-niae opornym na penicylinę; zaś u dorosłych młodych osób – zazwyczaj makrolid lub doksycyklina z uwagi na większy udział w tej grupie wiekowej bakterii nietypowych.
W ciężkiej postaci zakażenia rekomendowane są amok-sycylina/klawulanian z makrolidem lub tzw. fluorochinolo-ny oddechowe. Gdy w terapii stosowano β-laktam z makro-lidem lub sam fluorochinolon, znacznie mniej niepowodzeń odnotowano w grupie pacjentów leczonych samym fluoro-chinolonem [51]. W Tabeli 5 przedstawiono zalecane daw-kowanie fluorochinolonów w różnych postaciach zakażeń dróg oddechowych, w tym w zapaleniu płuc.
W piśmiennictwie można znaleźć publikacje na temat stosowania lewofloksacyny w dawce 750 mg/dobę przez krótszy czas, ze skutkiem podobnym jak w terapii klasycz-nej. Motywem takiej strategii jest uzyskanie lepszych para-metrów PK/PD i zmniejszenie ryzyka selekcji szczepów le-koopornych. Skuteczność terapii klasycznej w dawce 500 mg przez 7–10 dni była prawie identyczna jak terapii 5-dniowej w wyższych dawkach [52]. Prowadzono także badania po-równawcze nad skutecznością tzw. fluorochinolonów odde-chowych z innymi antybiotykami, tj.: amoksycyliną z kwa-sem klawulanowym, makrolidami i ceftriaksonem. Wyka-zano w nich nieco wyższą skuteczność moksyfloksacyny (88,6%) w porównaniu do β-laktamów (87%), jednak różni-ce te nie były znamienne statystycznie [53, 54].
Warto dodać, że zarówno szczepy Streptococcus pneumo-niae, jak i inne klasyczne patogeny dróg oddechowych opor-ne na penicylinę czy też makrolidy nie wykazują krzyżowej oporności z „fluorochinolonami oddechowymi” [7]. Nie-co później opublikowane badania, obejmujące metaanali-zę wyników terapii moksyfloksacyną i innymi antybiotyka-mi, w tym porównujących bezpośrednio skuteczność mok-syfloksacyny z lewofloksacyną, wykazały podobną skutecz-ność kliniczną wszystkich badanych preparatów i nieco więk-szą zdolność eradykacji patogenu w przypadku moksyfloksa-cyny. Bezpośrednie porównanie moksyfloksacyny z lewoflok-sacyną nie wykazało różnic statystycznie znamiennych [55].
W podsumowaniu należy stwierdzić, że zarówno lewo-floksacyna, jak i moksyfloksacyna są lekami charakteryzują-cymi się wysoką skutecznością terapeutyczną we wszystkich postaciach zakażeń dróg oddechowych. Obecnie problem lekooporności wśród klasycznych patogenów dróg odde-chowych jest minimalny, jednak należy pamiętać, że wśród szczepów wrażliwych występują mutanty jednostopniowe bez fenotypowej ekspresji lekooporności. Wydaje się, że ra-cjonalnym byłoby rozpoczęcie terapii zakażeń dróg odde-chowych od moksyfloksacyny, która ma lepszą aktywność wobec S. pneumoniae, w tym szczepów lekoopornych, oraz lepsze parametry PK/PD w drogach oddechowych. Nato-miast w zakażeniach dróg moczowych słuszniejsze wydaje się rozpoczęcie leczenia od lewofloksacyny, która w odróż-nieniu od cyprofloksacyny osiąga wyższe stężenia w moczu, co minimalizuje selekcję szczepów lekoopornych.
ZAKAŻENIA UKŁADU MOCZOWEGO
W terapii zakażeń układu moczowego z grupy omawia-nych fluorochinolonów stosowana jest tylko lewofloksacy-na, co uwarunkowane jest nerkowym mechanizmem wyda-lania leku i związanym z tym wysokim stężeniem osiąganym w moczu.
Zakażenia układu moczowego, takie jak zapalenie pę-cherza moczowego czy odmiedniczkowe zapalenie nerek (OZN), są najczęściej obserwowanymi zakażeniami bakte-ryjnymi – zarówno u pacjentów lecznictwa otwartego, jak i u pacjentów hospitalizowanych (w przypadku OZN). Pa-łeczka E. coli jest dominującym czynnikiem etiologicznym tych infekcji. Zapalenie pęcherza moczowego określane jest mianem zakażeń niepowikłanych występujących zwy-kle u młodych, zdrowych kobiet w okresie aktywności sek-sualnej bez zaburzeń anatomicznych czy czynnościowych w obrębie dróg moczowych [56]. W tej grupie chorych – obok pałeczek E. coli i innych Gram-ujemnych – za zaka-żenia odpowiedzialne są także ziarenkowce Gram-dodat-nie, jak np.: Streptococcus saprophiticus, Streptococcus gr. B oraz Enterococcus faecalis [57]. Powikłane zakażenia to ta-kie infekcje, które często występują u osób z wadami ana-tomicznymi, przeszkodą w odpływie moczu (kamień), pę-cherzem neurogennym, czy też z poważną chorobą podsta-wową, a u osób hospitalizowanych zazwyczaj mają zwią-zek z długotrwałym cewnikowaniem pęcherza moczowe-go. W wieku podeszłym rzeczywiste ZUM zazwyczaj wiąże się z chorobą podstawową, natomiast bezobjawowa bakte-riuria u kobiet jest częstym zjawiskiem.
Wskazania Lewofloksacyna (klirens nerkowy >50 ml/minutę) Moksyfloksacyna
ChPL FDA ChPL Piśmiennictwo Ostre bakteryjne zapalenie zatok 500 mg 1× na dobę 10–14 dni 500 mg 1× na dobę przez 7–14 dni 750 mg 1× na dobę przez 5 dni 400 mg (do) 1× na dobę 7 dni 400 mg (do) 10 dni Zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli (POChP)
500 mg 1 × na dobę 7–10 dni – 400 mg (do) 5–10 dni 400 mg (do/dż) 5 dni Pozaszpitalne zapalenie płuc 500 mg 1–2× na dobę
7–14 dni 500 mg 1× na dobę* przez 7–14 dni 750 mg 1× na dobę przez 5 dni 400 mg (do/dż) 10 dni 400 mg (do/dż) 7–14 dni Odmiedniczkowe zapalenie nerek 500 mg 1× na dobę 7–10 dni 750 mg 1× na dobę przez 5 dni 250 mg przez 10 dni – –
Powikłane zakażenia układu moczowego 500 mg 1× na dobę 7–14 dni 750 mg 1× na dobę przez 5 dni 250 mg przez 10 dni – – Niepowikłane zakażenia pęcherza moczowego 250 mg na dobę 3 dni 250 mg 1× na dobę 3 dni – – Przewlekłe bakteryjne zapalenie gruczołu krokowego 500 mg 1× na dobę 28 dni 500 mg 1× na dobę 28 dni – –
Powikłane zakażenia skóry 500 mg 1–2× na dobę 7–14 dni
750 mg 1× na dobę 7–14 dni
– Niepowikłane: 400 mg 1× na dobę przez 7 dni
Powikłane: 400 mg 1× na dobę przez 7–21 dni
Tabela 5. Dawkowanie i czas leczenia lewofloksacyną i moksyfloksacyną w zależności od rozpoznania klinicznego.
* – szpitalne zapalenie płuc – 750 mg 1× na dobę przez 7–14 dni.
Zapalenie narządów miednicy mniejszej o niewielkim i umiarkowanym stopniu: moksyfloksacyna w dawce 400 mg 1× na dobę (dż/do) przez 14 dni; lewofloksacyna – konieczna modyfikacja dawkowania w niewydolności nerek; moksyfloksacyn – nie stosować w niewydolności wątroby; ChPL – charakterystyka produktu leczniczego; FDA – Food and Drug Administration.
Odrębnie kształtuje się strategia terapii szpitalnych za-każeń układu moczowego, z uwagi na zakażenia szczepami środowiskowymi, które są w wysokim odsetku przypadków oporne na większość antybiotyków.
Wachlarz drobnoustrojów odpowiedzialnych za zakaże-nia szpitalne jest szeroki i obok wymienionej wyżej pałecz-ki E. coli, istotną rolę odgrywają inne gatunpałecz-ki pałeczek Gra-m-ujemnych, takie jak: Klebsiella pneumoniae, Proteus mi-rabilis, Enterobacter sp., pałeczki ropy błękitnej oraz Entero-coccus sp. (ostatni patogen zwłaszcza u mężczyzn).
Niepowikłane zakażenia układu moczowego leczone są lekiem podawanym doustnie, zaś powikłane przebiega-jące z gorączką wymagają terapii parenteralnej, którą po po-prawie stanu klinicznego można zamienić na terapię do-ustną. Najlepszymi do tego celu są leki, których dostępność biologiczna po podaniu doustnym jest wysoka i zbliżona do terapii parenteralnej. Do takiej grupy leków należą nowe fluorochinolony, w tym preparat będący przedmiotem obec-nego opracowania, tj. lewofloksacyna.
W terapii zapalenia pęcherza moczowego stosowane są chemioterapeutyki, takie jak: nitrofurantoina, trimeto-prim/sulfametoksazol, fosfomycyna, czy też fluorochinolo-ny – zazwyczaj norfloksacyna oraz rzadziej cyprofloksacy-na i lewofloksacycyprofloksacy-na [58]. Te ostatnie rezerwowane są raczej do zakażeń powikłanych.
Warto jednak zanotować, że w warunkach polskich oko-ło 40% szczepów E. coli jest opornych na TMP/SMX, a 30% – na nitrofurantoinę (obserwacje własne niepublikowane). Jedną z przyczyn wysokiego odsetka izolatów moczowych opornych na furaginę jest szeroka niekontrolowana dostęp-ność leku w aptekach. Obok wymienionych wyżej, stoso-wane są także penicyliny z inhibitorem oraz cefalospory-ny II/III generacji. Odsetek szczepów oporcefalospory-nych na fluoro-chinolony w lecznictwie otwartym jest zdecydowanie niż-szy niż wśród izolatów szpitalnych, gdzie zwykle oporność ta jest sprzężona z lekoopornością na inne leki, takie jak β-laktamy czy aminoglikozydy. Oporność na fluorochinolo-ny wśród izolatów szpitalna fluorochinolo-nych może być markerem oporno-ści na inne antybiotyki, w tym na β-laktamy związanej z syn-tezą β-laktamazy typu ESβL [59]. W badaniach przeglądo-wych opublikowanych przez Cullena i wsp., pochodzących z Irlandii, wynika, że średnia oporność E. coli na cyproflok-sacynę w jedenastoletnim okresie obserwacji wynosiła 10%, zaś dla całej puli wszystkich uropatogenów – 15,5% [56].
Powikłane zakażenia układu moczowego, w tym odmied-niczkowe zapalenie nerek, w zależności od ciężkości prze-biegu klinicznego można leczyć antybiotykami/chemiotera-peutykami podawanymi drogą doustną, a w stanie ciężkim lek należy podać drogą dożylną i dalej doustną (taka strate-gia wymaga bezwzględnej hospitalizacji).
Z uwagi na szeroką dostępność badań mikrobiologicz-nych i łatwość pozyskiwania materiału, przed podaniem leku należy bezwzględnie wykonać ogólne badanie i posiew
moczu. Ta strategia pozwoli po uzyskaniu wyniku badania na skorygowanie terapii.
Warto dodać, że skuteczność terapii kontroluje się bada-niami ogólnymi moczu, nie ma wskazań do badań mikro-biologicznych w trakcie leczenia przy poprawie stanu kli-nicznego.
W powikłanych zakażeniach układu moczowego naj-częściej stosowane są fluorochinolony, które – obok odpo-wiedniego stężenia leku w surowicy – osiągają bardzo wy-sokie stężenie w moczu. Z nowych fluorochinolonów kryte-ria takie spełniają: ofloksacyna, cyprofloksacyna i lewoflok-sacyna [60–62]. Określono także tzw. współczynnik bakte-riobójczego działania moczu, szczególnie w stosunku do le-wofloksacyny. Warto dodać, że lewofloksacyna ma przewa-gę nad cyprofloksacyną, cechuje się wyższym stopniem wy-dalania nerkowego, co ma przełożenie na stężenie oraz wyż-szą aktywność biobójczą. Poprawę parametrów farmakoki-netycznych uzyskuje się przez zwiększenie dawki leku z 500 na 750 mg, przekładające się także na krótszy czas lecze-nia. Po podaniu jednorazowej dawki 500 mg lewofloksacyny po upływie około 1,5 godziny, stężenie w moczu osiąga war-tość 347 mg/L, a po dawce 750 mg – 620 mg/L [63]. Wysokie stężenie lewofloksacyny po podaniu leku w dawce 750 mg utrzymuje się przez okres 8–12 godzin i zapewnia bakterio-bójcze działanie, nawet wówczas, gdy wartość MIC w sto-sunku do E. coli wynosi 4–16 mg/L. Chen i wsp. w badaniach wykazali, że po jednorazowej dawce 750 mg leku, bakterio-bójcze działanie moczu odnotowano w 16-krotnym rozcień-czeniu dla szczepów o wartości MIC <32 mg/L po upływie 8–12 godzin [64]. Z niepowodzeniem terapeutycznym moż-na się liczyć w przypadku zakażenia szczepem z wartością MIC lewofloksacyny 64 mg/L [65]. Warto pamiętać, że mocz w granicach pH 5–6 obniża aktywność bójczą fluorochino-lonów, stąd metody zakwaszania wydają się być w tych przy-padkach kontrowersyjne [66]. Zatem proponowana dawka 750 mg oraz krótszy czas leczenia są korzystniejsze z punktu widzenia uzyskania doskonałych parametrów PK/PD, a za-tem lepszego efektu terapeutycznego i zmniejszenia ryzyka selekcji szczepu lekoopornego; nabiera to szczególnego zna-czenia w dobie narastającej lekooporności.
Skuteczność lewofloksacyny w leczeniu powikłanych ZUM i OZN przy dawkowaniu klasycznym i w dawkach wyższych, tj. 750 mg, w porównaniu do innych fluorochi-nolonów, tj. ofloksacyny i cyprofloksacyny badano, a wyni-ki opublikowano w licznych publikacjach klinicznych [67, 68]. Z dokonanego przeglądu literatury wynika, że zdolność eradykacji patogenu wynosiła od 79,8% do 91%, a skutecz-ność kliniczna – od 82,6% do 92% [69, 70]. Warto dodać, że skuteczność lewofloksacyny była czasem wyższa od leku porównywalnego, w pozostałych nie zanotowano różnic statystycznie znamiennych, jednak w żadnym badaniu nie przedstawiono wpływu zastosowanej terapii na częstość se-lekcji szczepu opornego [69, 70].
Lewofloksacyna znalazła także zastosowanie w przewle-kłych zapaleniach gruczołu krokowego, choroby obserwo-wanej dość często u młodych mężczyzn [71]. Obok domi-nującej roli pałeczek E. coli w tym zakażeniu, rosnącą rolę odgrywają też ziarenkowce Gram-dodatnie, jak Enterococ-cus faecalis czy też StaphylococEnterococ-cus epidermidis, oraz bakterie nietypowe (jak Ureaplasma urealyticum). Warto jednak pa-miętać, że w etiologii przewlekłego zapalenia gruczołu kro-kowego zakażenia bakteryjne stanowią zaledwie 10%. Za-stosowanie lewofloksacyny w leczeniu tej choroby uzasad-nia nie tylko spektrum tego chemioterapeutyku, lecz także znakomita penetracja leku do gruczołu [72]. Stosunek stę-żenia lewofloksacyny w gruczole do surowicy wynosi po-nad 70% i jest wyższy od cyprofloksacyny. Leczenie zakaże-nia jest trudne i wymaga aż czterotygodniowej terapii. Pro-wadzono także badania nad skutecznością lewofloksacyny w dawce 750 mg przez 14 lub 21 dni [73].
W podsumowaniu należy stwierdzić, że tzw. nowe flu-orochinolony, jak lewofloksacyna, należy zarezerwować do leczenia powikłanych zakażeń układu moczowego i od-miedniczkowego zapalenia nerek.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
DEKLARACJA PRZEJRZYSTOŚCI: Wydawca otrzymał zgodę właściciela praw au-torskich, firmy KRKA-Polska Sp. z o.o., na publikację pracy.
PIŚMIENNICTWO
1. Dutkiewicz S, Czyrniański R. Lewofloksacyna – optymalne połączenie skutecz-ności i bezpieczeństwa. Przegląd piśmiennictwa. Przew Lek 2012;6(1):3– 10. 2. Keating GM, Scott LJ. Moxifloxacin: a review of its use in the management of
bacterial infections. Drugs 2004;64(20):2347– 2377.
3. Martin SJ, Jung R, Garvin CG. A risk-benefit assessment of levofloxacin in respiratory, skin and skin structure, and urinary tract infections. Drug Saf 2001;24(3):199– 222.
4. Płusa T. Lewofloksacyna w leczeniu zakażeń układu oddechowego. Forum Zakażeń 2015;6(2):75– 84.
5. Miravitlles M, Anzueto A. Moxifloxacin: a respiratory fluoroquinolone. Expert Opin Pharmacother 2008;9(10):1755– 1772.
6. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A et al. Infectious Diseases Socie-ty of America/American Thoracic SocieSocie-ty consensus guidelines on the ma-nagement of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis 2007;44(Suppl. 2):S27– S72.
7. Dalhoff A, Krasemann C, Wegener S, Tillotson G. Penicillin-resistant
Strep-tococcus pneumoniae: review of moxifloxacin activity. Clin Infect Dis
2001;32(Suppl. 1):S22– S29.
8. Dalhoff A. Global fluoroquinolone resistance epidemiology and implictions for clinical use. Interdiscip Perspect Infect Dis 2012;2012:976273.
9. Pletz MW, van der Linden M, von Baum H et al. Low prevalence of fluoro-quinolone resistant strains and resistance precursor strains in Streptococcus
pneumoniae from patients with community-acquired pneumonia despite
high fluoroquinolone usage. Int J Med Microbiol 2011;301(1):53– 57. 10. Langtry HD, Lamb HM. Levofloxacin. Its use in infections of the respiratory
tract, skin, soft tissues and urinary tract. Drugs 1998;56(3):487– 515. 11. Burkhardt O, Welte T. 10 years’ experience with the pneumococcal quinolone
moxifloxacin. Expert Rev Anti Infect Ther 2009;7(6):645– 668.
12. Zhanel GG, Hisanaga TL, Laing NM, DeCorby MR, Nichol KA, Weshnoweski B. Antibiotic resistance in Escherichia coli outpatient urinary isolates: final re-sults from the North American Urinary Tract Infection Collaborative Alliance (NAUTICA). Int J Antimicrob Agents 2006;27(6):468– 475.
mutation in DNA gyrase A of Escherichia coli conferring resistance to quino-lone antibiotics. Antimicrob Agents Chemother 1997;41(1):85– 90. 14. Paltansing S, Tengeler AC, Kraakman ME, Claas EC, Bernards AT. Exploring the
contribution of efflux on the resistance to fluoroquinolones in clinical isola-tes of Escherichia coli. Microb Drug Resist 2013;19(6):469– 476.
15. Jacobs E, Dalhoff A, Korfmann G. Susceptibility patterns of bacterial isolates from hospitalised patients with respiratory tract infections (MOXIAKTIV Stu-dy). Int J Antimicrob Agents 2009;33(1):52– 57.
16. Farrell DJ, Flamm RK, Jones RN, Sader HS. Spectrum and potency of ce-ftaroline tested against leading pathogens causing community-acqu-ired respiratory tract infections in Europe (2010). Diagn Microbiol Infect Dis 2013;75(1):86– 88.
17. Skoczyńska A, Kuch A, Gołębiewska A et al. Invasive pneumococcal disease in Poland in 2010. Pol Merkur Lekarski 2011;31(182):80– 85.
18. Anderson VR, Perry CM. Levofloxacin: a review of its use as a high-dose, short-course treatment for bacterial infection. Drugs 2008;68(4):535– 565. 19. Poirel L, Cattoir V, Nordmann P. Is plasmid-mediated quinolone resistance
a clinically significant problem? Clin Microbiol Infect 2008;14(4):295– 297. 20. Wu YH, Chen PL, Hung YP, Ko WC. Risk factors and clinical impact of
levoflo-xacin or cefazolin nonsusceptibility or ESBL production among uropatho-gens in adults with community-onset urinary tract infections. J Microbiol Im-munol Infect 2014;47(3):197– 203.
21. Mandal J, Acharya NS, Buddhapriya D, Parija SC. Antibiotic resistance pat-tern among common bacterial uropathogens with a special reference to ci-profloxacin resistant Escherichia coli. Indian J Med Res 2012;136(5):842– 849. 22. Arslan H, Azap OK, Ergönül O, Timurkaynak F; Urinary Tract Infection Study
Group. Risk factors for ciprofloxacin resistance among Escherichia coli strains isolated from community-acquired urinary tract infections in Turkey. J Anti-microb Chemother 2005;56(5):914– 918.
23. Mendonça N, Leitão J, Manageiro V, Ferreira E, Caniça M. Spread of exten-ded-spectrum beta-lactamase CTX-M-producing Escherichia coli clinical iso-lates in community and nosocomial environments in Portugal. Antimicrob Agents Chemother 2007;51(6):1946– 1955.
24. Aypak C, Altunsoy A, Düzgün N. Empiric antibiotic therapy in acute uncom-plicated urinary tract infections and fluoroquinolone resistance: a prospecti-ve observational study. Ann Clin Microbiol Antimicrob 2009;8:27.
25. Garcia Garcia MI, Munoz Bellido JL, Garcia Rodriguez JA; Spanish Cooperative Group for the Study of Antimicrobial Susceptibility of Community Uropatho-gens. In vitro susceptibility of community-acquired urinary tract pathogens to commonly used antimicrobial agents in Spain: a comparative multicenter study (2002– 2004). J Chemother 2007;19(3):263– 270.
26. Nicoletti J, Kuster SP, Sulser T et al. Risk factors for urinary tract infections due to ciprofloxacin-resistant Escherichia coli in a tertiary care urology depart-ment in Switzerland. Swiss Med Wkly 2010;140:w13059.
27. Cohen J, Opal SM, Powderly WG. Fluoroquinolones. Vol. 2. Elsevier, 2010, pp. 1391– 1398.
28. Spangler SK, Lin G, Jacobs MR, Appelbaum PC. Postantibiotic effect and po-stantibiotic sub-MIC effect of levofloxacin compared to those of ofloxacin, ciprofloxacin, erythromycin, azithromycin, and clarithromycin against 20 pneumococci. Antimicrob Agents Chemother 1998;42(5):1253– 1255. 29. Licata L, Smith CE, Goldschmidt RM, Barrett JF, Frosco M. Comparison of the
postantibiotic and postantibiotic sub-MIC effects of levofloxacin and cipro-floxacin on Staphylococcus aureus and Streptococcus pneumoniae. Antimi-crob Agents Chemother 1997;41(5):950– 955.
30. Boswell FJ, Andrews JM, Wise R, Dalhoff A. Bactericidal properties of moxifloxacin and post-antibiotic effect. J Antimicrob Chemother 1999;43(Suppl. B):S43– S49.
31. Ostrowska K, Strzelczyk A, Różalski A, Stączek P. Biofilm bakteryjny jako przy-czyna zakażeń układu moczowego – mikroorganizmy patogenne, metody prewencji i eradykacji. Postępy Hig Med Dośw 2013;67:1027– 1033. 32. Ishida H, Ishida Y, Kurosaka Y, Otani T, Sato K, Kobayashi H. In vitro and in vivo
activities of levofloxacin against biofilm-producing Pseudomonas
aerugino-sa. Antimicrob Agents Chemother 1998;42(7):1641– 1645.
33. El-Gebaly E, Essam T, Hashem S, El-Baky RA. Effect of levofloxacin and vitamin C on bacterial adherence and preformed biofilm on urethral catheter surfa-ces. J Microbiol Biochem Technol 2012;4:131– 136.
34. Pea F, Marioni G, Pavan F et al. Penetration of levofloxacin into paranasal sinu-ses mucosa of patients with chronic rhinosinusitis after a single 500 mg oral dose. Pharmacol Res 2007;55(1):38– 41.
35. Van Bambeke F, Tulkens PM. Safety profile of the respiratory fluoroquinolone moxifloxacin: comparison with other fluoroquinolones and other antibacte-rial classes. Drug Saf 2009;32(5):359– 378.
adult lower respiratory tract infections – full version. Clin Microbiol Infect 2011;17(Suppl. 6):E1– E59.
37. Poole M, Anon J, Paglia M, Xiang J, Khashab M, Kahn J. A trial of high-dose, short-course levofloxacin for the treatment of acute bacterial sinusitis. Otola-ryngol Head Neck Surg 2006;134(1):10– 17.
38. Chow AW, Benninger MS, Brook I et al. IDSA clinical practice guideli-ne for acute bacterial rhinosinusitis in children and adults. Clin Infect Dis 2012;54(8):e72– e112.
39. Arrieta JR, Galgano AS, Sakano E et al. Moxifloxacin vs. amoxicillin/clavula-nate in the treatment of acute sinusitis. Am J Otolaryngol 2007;28(2):78– 82. 40. Pływaczewski R, Maciejewski J, Bednarek M, Zieliński J, Górecka D, Śliwiń-ski P. Causes of deaths in COPD patients in primary care setting – a 6-year follow-up. Pneumonol Alergol Pol 2015;83(3):193– 202.
41. Saint S, Bent S, Vittinghoff E, Grady D. Antibiotics in chronic obstructive pulmo-nary disease exacerbations. A meta-analysis. JAMA 1995;273(12):957– 960. 42. Tamaoki J. The effects of macrolides on inflammatory cells. Chest
2004;125(Suppl. 2):41S– 50S.
43. Urueta-Robledo J, Ariza H, Jardim JR et al. Moxifloxacin versus levofloxacin against acute exacerbations of chronic bronchitis: the Latin American Co-hort. Respir Med 2006;100(9):1504– 1511.
44. Wilson R, Anzueto A, Miravitlles M et al. Moxifloxacin versus amoxicillin/cla-vulanic acid in outpatient acute exacerbations of COPD: MAESTRAL results. Eur Respir J 2012;40(1):17– 27.
45. Siempos II, Dimopoulos G, Korbila IP, Manta K, Falagas ME. Macrolides, quino-lones and amoxicillin/clavulanate for chronic bronchitis: a meta-analysis. Eur Respir J 2007;29(6):1127– 1137.
46. Sethi S. Moxifloxacin for the treatment of acute exacerbations of chronic ob-structive pulmonary disease. Clin Infect Dis 2005;41(Suppl. 2):S177– S185. 47. Hryniewicz W, Ozorowski T, Radzikowski A et al. Rekomendacje
postępowa-nia w pozaszpitalnych zakażepostępowa-niach układu oddechowego 2010. Narodowy Program Ochrony Antybiotyków (online) 2010; http://www.antybiotyki.edu. pl/pdf/RekomendacjeA42009.pdf
48. Dzierżanowska D, Dzierżanowska-Fangrat K. Przewodnik Antybiotykoterapii 2015. α-medica Press, Bielsko-Biała, 2015.
49. Watkins RR, Lemonovich TL. Diagnosis and management of community- -acquired pneumonia in adults. Am Fam Physician 2011;83(11):1299– 1306. 50. Fine MJ, Smith MA, Carson CA et al. Prognosis and outcomes of
pa-tients with community-acquired pneumonia. A meta-analysis. JAMA 1996;275(2):134– 141.
51. Raz-Pasteur A, Shasha D, Paul M. Fluoroquinolones or macrolides alone
ver-sus combined with β-lactams for adults with community-acquired
pneu-monia: systematic review and meta-analysis. Int J Antimicrob Agents 2015;46(3):242– 248.
52. File TM Jr, Milkovich G, Tennenberg AM, Xiang JX, Khashab MM, Zadeikis N. Clinical implications of 750 mg, 5-day levofloxacin for the treatment of com-munity-acquired pneumonia. Curr Med Res Opin 2004;20(9):1473– 1481. 53. Ferrara AM. A brief review of moxifloxacin in the treatment of
elder-ly patients with community-acquired pneumonia (CAP). Clin Interv Aging 2007;2(2):179– 187.
54. An MM, Zou Z, Shen H, Gao PH, Cao YB, Jiang YY. Moxifloxacin monothe-rapy versus beta-lactam-based standard themonothe-rapy for community-acquired pneumonia: a meta-analysis of randomised controlled trials. Int J Antimicrob Agents 2010;36(1):58– 65.
55. Yuan X, Liang BB, Wang R et al. Treatment of community-acquired pneumo-nia with moxifloxacin: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Che-mother 2012;24(5):257– 267.
lent uropathogens and the changing pattern of Escherichia coli antibiotic re-sistance in 38,530 community urinary tract infections, Dublin 1999– 2009. Ir J Med Sci 2013;182(1):81– 89.
57. Bush LM, Chaparro-Rojas F, Okeh V, Etienne J. Cumulative clinical experience from over a decade of use of levofloxacin in urinary tract infections: critical appraisal and role in therapy. Infect Drug Resist 2011;4:177– 189.
58. George CE, Norman G, Ramana GV, Mukherjee D, Rao T. Treatment of uncom-plicated symptomatic urinary tract infections: resistance patterns and misu-se of antibiotics. J Family Med Prim Care 2015;4(3):416– 421.
59. van der Starre WE, van Nieuwkoop C, Paltansing S et al. Risk factors for fluoro-quinolone-resistant Escherichia coli in adults with community-onset febrile urinary tract infection. J Antimicrob Chemother 2011;66(3):650– 656. 60. McGregor JC, Allen GP, Bearden DT. Levofloxacin in the treatment of
compli-cated urinary tract infections and acute pyelonephritis. Ther Clin Risk Manag 2008;4(5):843– 853.
61. Peng MY. Randomized, double-blind, comparative study of levofloxacin and ofloxacin in the treatment of complicated urinary tract infections. J Microbiol Immunol Infect 1999;32(1):33– 39.
62. Zhang YY, Huang HH, Ren ZY et al. Clinical evaluation of oral levofloxacin 500 mg once-daily dosage for treatment of lower respiratory tract infections and urinary tract infections: a prospective multicenter study in China. J Infect Chemother 2009;15(5):301– 311.
63. Stein GE, Schooley SL, Nicolau DP. Urinary bactericidal activity of single doses (250, 500, 750 and 1000 mg) of levofloxacin against fluoroquinolone-resi-stant strains of Escherichia coli. Int J Antimicrob Agents 2008;32(4):320– 325. 64. Chen YH, Ko WC, Hsueh PR. The role of fluoroquinolones in the management
of urinary tract infections in areas with high rates of fluoroquinolone-resi-stant uropathogens. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2012;31(8):1699– 1704. 65. Wagenlehner FM, Wagenlehner CM, Blenk B et al. Urinary pharmacokinetics
and bactericidal activity of finafloxacin (200 and 800 mg) in healthy volunte-ers receiving a single oral dose. Chemotherapy 2011;57(2):97– 107. 66. Barbosa-Cesnik C, Brown MB, Buxton M, Zhang L, DeBusscher J, Foxman B.
Cranberry juice fails to prevent recurrent urinary tract infection: results from a randomized placebo-controlled trial. Clin Infect Dis 2011;52(1):23– 30. 67. Bush LM, Chaparro-Rojas F, Okeh V, Etienne J. Cumulative clinical experience
from over a decade of use of levofloxacin in urinary tract infections: critical appraisal and role in therapy. Infect Drug Resist 2011;4:177– 189.
68. Klimberg IW, Cox CE 2nd, Fowler CL, King W, Kim SS, Callery-D’Amico S.
A con-trolled trial of levofloxacin and lomefloxacin in the treatment of complicated urinary tract infection. Urology 1998;51(4):610– 615.
69. Peterson J, Kaul S, Khashab M, Fisher AC, Kahn JB. A double-blind, randomi-zed comparison of levofloxacin 750 mg once-daily for five days with ciproflo-xacin 400/500 mg twice-daily for 10 days for the treatment of complicated urinary tract infections and acute pyelonephritis. Urology 2008;71(1):17– 22. 70. Richard GA, Klimberg IN, Fowler CL, Callery-D’Amico S, Kim SS. Levofloxa-cin versus ciprofloxaLevofloxa-cin versus lomefloxaLevofloxa-cin in acute pyelonephritis. Urolo-gy 1998;52(1):51– 55.
71. Naber KG, Roscher K, Botto H, Schaefer V. Oral levofloxacin 500 mg once da-ily in the treatment of chronic bacterial prostatitis. Int J Antimicrob Agents 2008;32(2):145– 153.
72. Drusano GL, Preston SL, Van Guilder M et al. A population pharmacokine-tic analysis of the penetration of the prostate by levofloxacin. Antimicrob Agents Chemother 2000;44(8):2046– 2051.
73. Paglia M, Peterson J, Fisher AC, Qin Z, Nicholson SC, Kahn JB. Safety and effi-cacy of levofloxacin 750 mg for 2 weeks or 3 weeks compared with levoflo-xacin 500 mg for 4 weeks in treating chronic bacterial prostatitis. Curr Med Res Opin 2010;26(6):1433– 1441.
