LEWOFLOKSACYNA W LECZENIU ZAKAŻEŃ UKŁADU
ODDECHOWEGO
LEVOFLOXACIN IN TREATMENT OF RESPIRATORY TRACT INFECTIONS
STRESZCZENIE: Klasyfikacja fluorochinolonów została oparta na spektrum mikrobiologicznym i cechach farmakokinetycznych kolejno wprowadzanych preparatów, które charakteryzowały się lepszymi właściwościami farmakodynamicznymi, w tym znaczną penetracją do wnętrza makro-fagów i miejsca toczącego się procesu zapalnego. Do „oddechowych” fluorochinolonów zaliczo-no: lewofloksacynę, moksyfloksacynę, gatifloksacynę, gemifloksacynę oraz nowe pochodne znaj-dujące się na etapie badań – garenoksacynę i sitafloksacynę. Lewofloksacyna to L-izomer race-miczny ofloksacyny o ciężarze cząsteczkowym 370,38 g/mol, w świetle dziennym jest biało-żół-tym krystalicznym proszkiem. Zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym po 20–40 minu-tach osiąga maksymalne stężenie w osoczu. W przypadku dawkowania 750 mg na dobę do-żylnie stężenie preparatu osiągane w miąższu płucnym, w wydzielinie oskrzelowej – a zwłasz-cza w makrofagach płucnych – ponad pięciokrotnie przewyższa stężenie ozna– a zwłasz-czane w osoczu. Spektrum działania przeciwbakteryjnego lewofloksacyny jest bardzo szerokie i uwzględnia bak-terie zarówno Gram-dodatnie, jak i Gram-ujemne, a także bakbak-terie atypowe. Lek podaje się w roz-tworze do infuzji (5 mg/ml) w objętości: 50 ml (dawka 250 mg w ciągu 30 minut), 100 ml (daw-ka 500 mg w ciągu 60–90 minut) lub w 150 ml (daw(daw-ka 750 mg w ciągu 90 minut) raz na dobę, w zależności od sytuacji klinicznej. Należy podkreślić, że u chorych na zapalenie płuc dawki lewo-floksacyny 0,5 g i 0,75 g na dobę dają porównywalną wysoką skuteczność kliniczną (91,1–92,4%) i mikrobiologiczną (92,4–93,2%), przy jednoczesnym skróceniu terapii z 10 do 5 dni.
SŁOWA KLUCZOWE: fluorochinolony, lewofloksacyna, zapalenie w układzie oddechowym ABSTRACT: Classification of fluoroquinolones is based on the spectrum of microbiological and pharmacokinetic characteristics in turn introduced preparations, which were characterized by improved pharmacodynamic properties, including significant penetration into the macropha-ges and inflammatory tissue. The group of „respiratory” fluoroquinolones is consisted with levo-floxacin, moxilevo-floxacin, gatilevo-floxacin, gemilevo-floxacin, and new derivatives that are in the research sta-ge – sitafloxacin, garenoxacin. Levofloxacin is the L-isomer of the racemic ofloxacin with a mole-cular weight of 370.38 g/mol, and a yellowish-white crystalline powder. A peak plasma concen-tration after intravenous or oral adminisconcen-trations is obtained in 20–40 minutes. However in intra-venously applied dosage of 750 mg the drug concentrations achieved in the parenchyma, bron-chial secretions, and especially in lung macrophages are significantly higher than the concen-trations determined in plasma. Levofloxacin antibacterial spectrum is very broad and includes Gram-positive and Gram-negative bacteria, as well as atypical bacteria. It is given as a solution for infusion (5 mg/ml) in a volume of 50 ml at a dose of 250 mg for 30 minutes and 100 ml in a dose of 500 mg for over 60–90 minutes, or 750 mg in 150 ml within 90 minutes once a day, depen-ding on the clinical situation. It should be emphasized that in patients with pneumonia levoflo-xacin dosage of 500 mg and 750 mg per day gives comparable high clinical (91.1–92.4%) and mi-crobial (92.4–93.2%) efficacy with simultaneous reduction of therapy duration from 10 to 5 days. KEY WORDS: fluoroquinolones, levofloxacin, respiratory tract infection
Klinika Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii i Alergologii, Wojskowy Instytut Medyczny, Centralny Szpital Kliniczny MON, ul. Szaserów 128, 04-141 Warszawa, Tel.: (22) 681 65 81, Fax: (22) 681 65 28, e-mail: tplusa@wim.mil.pl
Wpłynęło: 15.03.2015 Zaakceptowano: 01.04.2015 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2015013
WSTĘP
Zakażenia w obrębie układu oddechowego wymagają prowadzenia skutecznego leczenia. Możliwe jest ono jedy-nie w przypadku dysponowania preparatami, które wykazu-ją działanie bakteriobójcze lub bakteriostatyczne w stosun-ku do patogenów biologicznych odpowiedzialnych za wy-woływanie zmian zapalnych. Kolejnym koniecznym wa-runkiem sukcesu terapeutycznego jest możliwość dotarcia właściwego preparatu w odpowiednio wysokim stężeniu do miejsca toczącego się procesu zapalnego, tak aby wyeli-minować niepożądany patogen.
ZAKAŻENIA UKŁADU ODDECHOWEGO
A ANTYBIOTYKOTERAPIA
Przyczyną zakażeń w układzie oddechowym mogą być patogeny:
t pierwotne – znajdowane w drogach oddechowych zdrowych osób, mają zdolność pokonywania barier ochronnych i mogą zapoczątkować reakcję zapalną; t wtórne – odpowiedzialne za rozwój infekcji, gdy stan
odporności ulega obniżeniu [1, 2].
Zakażenia wirusowe i bakteryjne są głównymi czynni-kami odpowiedzialnymi za wywoływanie stanu zapalnego w obrębie układu oddechowego. Opracowane zasady racjo-nalnej antybiotykoterapii – skuteczne w większości przypad-ków – wymagają weryfikacji w ciężkich infekcjach. Szybko narastająca oporność bakterii na stosowane antybiotyki sta-nowi obecnie problem w leczeniu ciężkich zakażeń [3].
Skuteczność stosowanej antybiotykoterapii w infekcjach układu oddechowego pozostaje w bezpośredniej zależności z końcowym stężeniem leku, osiągalnym w miejscu reakcji zapalnej [4]. Z tego też powodu coraz częściej przeprowa-dza się określanie stężeń antybiotyku, uwzględniając wpływ wielu różnych czynników na jego przechodzenie do tkanek i płynów [5]. Stopień penetracji do błony śluzowej oskrzeli jest uznawany za wskaźnik penetracji leku do płuc i porów-nywany do stężenia w surowicy [6].
Wśród nowo wprowadzanych generacji antybiotyków naj-wyżej cenione są te, które spełniają powyższe założenia oraz dodatkowo nie wykazują istotnych działań niepożądanych. Pojawiające się bowiem nowe mikroorganizmy lub znane, ale modyfikowane genetycznie, stwarzają swoiste wyzwanie dla terapeutów. Wśród leków wykazujących działanie przeciw-bakteryjne szczególne miejsce zajmują fluorochinolony.
Fluorochinolony należą do cząsteczek syntetycz-nych pochodzących od kwasu nalidyksowego, odkryte-go w 1962 roku [7]. Dodanie do jeodkryte-go cząsteczki dodatko-wego atomu fluoru znamiennie zwiększyło aktywność prze-ciwbakteryjną, a dołączenie różnych łańcuchów bocznych umożliwiło zsyntetyzowanie tysiąca różnych preparatów
fluorochinolonowych. Jednakże dopiero wyprodukowa-nie cyprofloksacyny zrealizowało wcześwyprodukowa-niejsze oczekiwa-nia, aby preparat był skuteczny przeciwko Staphylococcus
aureus. Lek działał także na szereg innych szczepów
bakte-ryjnych odpowiedzialnych za ciężkie zakażenia, ale szybko powstająca oporność znamiennie ograniczyła jego zastoso-wanie [8].
KLASYFIKACJA FLUOROCHINOLONÓW
Klasyfikacja fluorochinolonów została oparta na spek-trum mikrobiologicznym i cechach farmakokinetycznych kolejno wprowadzanych preparatów. Obecnie wyróżnia się cztery generacje fluorochinolonów [9, 10].
Fluorochinolony I generacji (kwas nalidyksowy i pipe-midynowy) zbudowane z dwóch pierścieni chinolonowych z atomem azotu w pozycji 8. cechowało niewielkie ich stę-żenie w surowicy, które uniemożliwiało wykorzystanie leku w leczeniu układowych zakażeń. Ich przydatność ogranicza-ła się do terapii infekcji ukogranicza-ładu moczowego i chorób prze-noszonych drogą płciową. Preparaty z tej grupy nie wykazy-wały aktywności przeciwko Pseudomonas aeruginosa, bak-teriom Gram-dodatnim oraz beztlenowym i były dostępne tylko do stosowania doustnego.
Fluorochinolony II generacji (norfloksacyna, lomeflok-sacyna, enoklomeflok-sacyna, ofloksacyna i cyprofloksacyna) w swej strukturze pierścieni chinolonowych posiadają grupę pipe-razynową, która znacząco zwiększa aktywność przeciwbak-teryjną. Dzięki możliwości uzyskania odpowiedniego stęże-nia leku w surowicy i tkankach możliwe stało się ich zasto-sowanie w układowych zakażeniach. Ponieważ wykazywały zdolność przechodzenia do wnętrza makrofagów płucnych, wykazano ich skuteczność skierowaną przeciwko bakteriom atypowym: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila
pneu-moniae i Legionella pneupneu-moniae, a także wysoką aktywność
przeciwko bakteriom Gram-ujemnym (włącznie z
Pseudo-monas aeruginosa), przy niewielkiej aktywności w
stosun-ku do metycylinoopornego S. aureus (ang. methicillin-resi-stant S. aureus – MRSA) i braku aktywności przeciwko bak-teriom Gram-dodatnim (w tym Streptococcus pneumoniae) oraz bakteriom beztlenowym [8].
Fluorochinolony III generacji (lewofloksacyna, spar-floksacyna, grepaspar-floksacyna, gatifloksacyna i gemiflok-sacyna), dzięki dalszym zmianom w strukturze pierścieni chinolonowych (w tym modyfikacji w grupie piperazyno-wej), cechują się dobrymi parametrami farmakokinetyczny-mi. Wyraża się to możliwością uzyskiwania wysokiego stę-żenia w surowicy i tkankach, co daje podstawę do podawa-nia raz na dobę. Wzmocnieniu uległa także aktywność prze-ciwko S. pneumoniae i bardzo wysoka skuteczność w zaka-żeniach bakteriami atypowymi – Legionella,
bezpieczeństwo stosowania leku – grepafloksacyna została usunięta z rynku farmaceutycznego z powodu wywoływa-nia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca, a sparfloksa-cyna z powodu fototoksyczności [10].
Fluorochinolony IV generacji (trowafloksacyna, kli-nafloksacyna, moksyfloksacyna i garenoksacyna) zostały zsyntetyzowane z dużymi modyfikacjami strukturalnymi w głównych pierścieniach i łańcuchach bocznych. W wy-niku tych przemian najnowsza generacja fluorochinolonów cechuje się znaczną aktywnością przeciwko bakteriom bez-tlenowym (jak Bacteroides fragilis) oraz szerokim spektrum działania przeciwko bakteriom tlenowym Gram-dodatnim i Gram-ujemnym. Ujawniona hepatotoksyczność działa-nia trowafloksacyny spowodowała, że jest zalecana przez FDA (ang. US Food and Drug Administration) do stosowa-nia tylko w stanach zagrażających życiu. Natomiast najnow-szy preparat – garenoksacyna, des-fluoro(6) fluorochinolon, o spektrum działania takim jak trowafloksacyna – wykazuje niewielką toksyczność [8].
Powyższe cechy fluorochinolonów w zestawieniu z ich doskonałą penetracją do tkanek kwalifikują je do grupy pre-paratów o dużej skuteczności w leczeniu zakażeń układu oddechowego [11].
Do „oddechowych” fluorochinolonów zaliczono: lewo-floksacynę, moksylewo-floksacynę, gatilewo-floksacynę, gemifloksa-cynę oraz nowe pochodne znajdujące się na etapie badań – garenoksacynę i sitafloksacynę [8]. Ich aktywność prze-ciwbakteryjna w stosunku do patogenów wywołujących in-fekcje układu oddechowego jest wysoka, ale zróżnicowa-na [11]. Należy podkreślić, że fluorochinolony cechują się aktywnością także w stosunku do szczepów pneumokoków opornych na penicylinę i makrolidy oraz Haemophilus
influ-enzae i Moraxella catarrhalis produkujące β-laktamazę [8].
LEWOFLOKSACYNA
CHARAKTERYSTYKA LEWOFLOKSACYNY
Lewofloksacyna jest syntetycznym antybiotykiem flu-orochinolonowym, który charakteryzuje się szerokim spek-trum działania przeciwbakteryjnego, a także szybką i całko-witą absorpcją (Ryc. 1) [12].
Lewofloksacyna to L-izomer racemiczny ofloksacy-ny o ciężarze cząsteczkowym 370,38 g/mol, a w świetle dziennym jest biało-żółtym krystalicznym proszkiem [13]. W działaniu przeciwbakteryjnym lek wpływa na kompleks DNA-gyraza DNA oraz na topoizomerazę IV, powodu-jąc blokowanie zasadniczych procesów życiowych komór-ki bakteryjnej wraz z uszkodzeniem replikacji DNA, trans-krypcji, naprawy i rekombinacji, wykazując znaczną swo-istość skierowaną przeciwko bakteryjnym topoizomerazom
DNA [8, 13]. W wyniku tego działania dochodzi do zakłó-cenia separacji nici podwójnego DNA bakterii i wstawie-nia innej nici powstałej wskutek uszkodzewstawie-nia lub przerwa-nia DNA, co w końcowym efekcie prowadzi do unicestwie-nia komórki bakteryjnej [14]. Efekt kliniczny działado unicestwie-nia leku jest zależny od stosunku maksymalnego stężenia w surowi-cy (Cmax) lub pola powierzchni pod krzywą (ang. area un-der the curve – AUC) do minimalnego stężenia hamujące-go (ang. minimal inhibitory concentration – MIC). Preparat osiąga szczytowe stężenie w osoczu po doustnym podaniu po 1–2 godzinach; po aplikacji dożylnej efekt jest szybszy – kilkuminutowy, przy czym profil stężeń w surowicy w obu przypadkach jest porównywalny [13, 15]. Około 30–40% lewofloksacyny wiąże się z białkami osocza, a w 75–87% antybiotyk jako niezmieniony jest wydalany przez nerki, przy połowicznym czasie eliminacji wynoszącym średnio 7,5–8,8 godziny [13, 16].
Lewofloksacyna w kwestii zdolności do penetra-cji do struktur układu oddechowego przewyższa dotych-czas stosowane fluorochinolony. Obecność leku jest szyb-ko stwierdzana w błonie śluzowej oskrzeli, płynie wyściela-jącym nabłonek dróg oddechowych i w miąższu płucnym. W przypadku dawkowania 750 mg preparatu na dobę do-żylnie, stężenie osiągane w miąższu płucnym, w wydzielinie oskrzelowej, a zwłaszcza w makrofagach płucnych znamien-nie przewyższa stężeznamien-nie oznaczane w osoczu [17, 18].
Wykazano, że lek ma ponadto zdolność gromadzenia się w komórkach fagocytujących, co ma ogromne znacze-nie w procesie zwalczania zakażeń bakteriami atypowymi oraz biofilmu, np. w infekcji P. aeruginosa czy L.
pneumophi-la [19–21]. Lewofloksacyna po podaniu dożylnym oraz
do-ustnym po 20–40 minutach osiąga maksymalne stężenie w osoczu.
Stopień penetracji antybiotyków do błony śluzowej oskrzeli i miąższu płucnego jest zróżnicowany i zależny od toczącego się procesu infekcyjnego [22, 23]. Wykazano, że stan zapalny znamiennie wpływa na stężenie terapeutycz-ne antybiotyku, ułatwiając przekraczanie barier między su-rowicą a błoną śluzową oskrzeli i miąższem płucnym [4]. Zwiększone przemieszczanie się płynów sprzyja nasileniu penetracji leków, co wykazano m.in. w odniesieniu do ma-krolidów [24]. Istotne znaczenie mają także: dawkowanie
preparatu, droga podania oraz współistnienie innych prze-wlekłych chorób. Współcześnie możliwe jest określenie stę-żeń leków w obrębie błony śluzowej oskrzeli i miąższu płuc-nego, a także stężeń wewnątrz- i zewnątrzkomórkowych. Wykazano ponadto, że antybiotyki wykazujące wysoką ku-mulację wewnątrzkomórkową in vitro osiągają także wy-sokie stężenia w błonie śluzowej oskrzeli i miąższu płuc-nym [25]. Na tej podstawie wyróżniono:
t antybiotyki hydrofilne, do których należą β-laktamy i aminoglikozydy, osiągające w płynach pozakomór-kowych płuc takie samo stężenie jak w surowicy [4]; t antybiotyki lipofilne, do których zaliczono: fluoro-chinolony, tetracykliny i makrolidy, osiągające wyż-sze stężenia w tkankach niż w surowicy [24–26]. W Tabeli 1 przedstawiono porównawcze zestawienie stę-żeń niektórych antybiotyków jako odsetek stężenia w suro-wicy do stężenia leku w miąższu płucnym [24, 26].
Zaprezentowane w Tabeli 1 dane wskazują jednoznacz-nie, że – wśród licznej grupy dostępnych antybiotyków – tylko nieliczne preparaty posiadają realną zdolność do-tarcia do miejsca toczącego się procesu zapalnego w miąż-szu płucnym, co bezpośrednio – poza spektrum ich dzia-łania – decyduje o skuteczności prowadzonej terapii [15]. W tym zestawieniu parametry lewofloksacyny umieszczają ją w grupie najlepiej penetrujących antybiotyków, a tym sa-mym najprzydatniejszych w kontrolowaniu procesów zapal-nych układu oddechowego.
Spektrum przeciwbakteryjnego działania lewofloksacyny jest bardzo szerokie i uwzględnia bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne, a także bakterie atypowe (M. pneumoniae,
C. pneumoniae i L. pneumophila) [13, 27]. Działanie
prze-ciwbakteryjne fluorochinolonów i odsetek oporności na le-wofloksacynę in vitro przedstawiono w Tabeli 2 [13, 27, 28].
Lewofloksacyna:
t wykazuje wysoką aktywność przeciwko
Streptococ-cus pneumoniae, w tym w stosunku do szczepów
opornych na penicylinę i makrolidy [8, 29, 30]; t działa przeciwko Staphylococcus aureus, w tym
tak-że przeciwko szczepom metycylinowrażliwym (ang. methicillin-susceptible S. aureus – MSSA), cho-ciaż w stosunku do szczepów opornych (ang. methi-cillin-resistant S. aureus – MRSA) skuteczność anty-biotyku jest ograniczona [31, 32];
t wykazuje wysoką aktywność w stosunku do bakte-rii Gram-ujemnych, w tym: Haemophilus influenzae,
Haemophilus parainfluenzae i Moraxella catarrhalis,
a także Stenotrophomonas maltophilia oraz przeciw-ko opornym na ceftazydym szczepom Serratia spp., co wykazano w badaniu SENTRY [9].
Skuteczność lewofloksacyny w zakażeniach wywoła-nych przez P. aeruginosa jest zróżnicowana. Wyniki prowa-dzonych badań wskazują, że oporność stwierdza się u 35% chorych, w tym u osób z przewlekłymi chorobami układu
oddechowego, gdzie bakteria tworzy biofilm trudny do era-dykacji [33].
W odniesieniu do zakażeń wywoływanych przez bakterie atypowe skuteczność lewofloksacyny została potwierdzo-na w badaniach klinicznych. Podkreślić potwierdzo-należy fakt, że lek ma zdolność penetracji do makrofagów, gdzie umiejscawia-ją się także bakterie atypowe. Ustalony MIC90 dla
L. pneumo-phila wynosi <0,003 mg/l, dla M. pneumoniae 0,25–0,5 mg/l,
a dla C. pneumoniae – 0,25–0,5 mg/l [34, 35].
W gruźlicy wielolekoopornej (ang. multidrug-resistance – MDR) podejmowane są próby stosowania fluorochino-lonów [36]. W terapii pojawiały się jednak szybko szczepy oporne na stosowany lek (głównie cyprofloksacynę) [37]. Wprowadzenie nowych postaci fluorochinolonów – oflok-sacyny i lewoflokoflok-sacyny – dało kolejną szansę, bowiem pre-paraty te charakteryzowały się większą penetracją do wnę-trza makrofagów i o wiele wyższą skutecznością terapeu-tyczną niż cyprofloksacyna [38]. Określając wartość MIC dostępnych fluorochinolonów w stosunku do prątka gruźli-cy, wykazano duże zróżnicowanie zależne od obecności gru-py metoksylowej w pozycji C8 [39]. Ponadto szereg fluoro-chinolonów (w tym: sitafloksacyna, sparfloksacyna i gati-floksacyna) wykazujących wysoką aktywność przeciwbakte-ryjną ujawniało zbyt dużo działań ubocznych, niekiedy tok-sycznych [40, 41]. Największą nadzieję budzi lewofloksacy-na i moksyfloksacylewofloksacy-na [42–44].
Oporność bakterii na lewofloksacynę powstaje w wy-niku wielostopniowego procesu celowanej mutacji miejsc
Antybiotyk Dawka i droga podania Odsetek (%) penetracji (miąższ płucny/surowica) Amikacyna 500 mg, i.v. 45–54 Amoksycylina 1 g, i.v. 60–80 Azytromycyna 500 mg, p.o. 200–2000 Cefotaksym 2 g, i.v. 12–30 Cefuroksym 750 mg, i.v. 89 Cyprofloksacyna 750 mg, p.o. 275 Dirytromycyna* 250 mg, p.o. 2000–3000 Erytromycyna 1 g, p.o. 300 Imipenem 1 g, i.v. 14 Klarytromycyna 500 mg, p.o. 690 Klindamycyna 500 mg, p.o. 100 Lewofloksacyna 500 mg, p.o. 1690 Ofloksacyna 200 mg, p.o. 2350 Spiramycyna 3 g, p.o. 800 Tobramycyna 1,7 mg/kg, i.v. 100–150 Wankomycyna 1 g, i.v. 245
Tabela 1. Stopień penetracji wybranych antybiotyków do miąższu płuc-nego (opracowano według [24, 26]).
* – niedostępna w Polsce.
w topoizomerazie II i topoizomerazie IV. Ponadto należy brać pod uwagę zjawiska uszkodzenia bariery przepuszczal-ności oraz czynnego usuwania leku z komórki. Stwierdze-nie oporności na lewofloksacynę jest równoznaczne z opor-nością na inne fluorochinolony, ale nie opisano oporności krzyżowej między lewofloksacyną a innymi antybiotyka-mi [42, 43].
Przeprowadzone badania wieloośrodkowe zakażeń ukła-du oddechowego, w tym programy TRUST (1998–2002), PROTEKT (1999–2002) i SENTRY (1999–2005), umożliwi-ły ustalenie poniżej 1% oporności S. pneumoniae na lewo-floksacynę u 71973 chorych [45–47]. Oporność na ten anty-biotyk wśród wyizolowanych szczepów penicylinoopornych wynosiła 0,9–2,7%. Dla porównania: oporność na amoksy-cylinę z kwasem klawulanowym plasowała się na poziomie 6,5–12,9%, na klindamycynę – 12,1–19,6%, na azytromy-cynę – 83,2%, a na cefuroksym – 81,7%. Nie stwierdzono oporności na lewofloksacynę wśród szczepów
Heamophi-lus influenzae i Moraxella catarrhalis, a znaczną wśród Pseu-domonas aeruginosa (24,7%). Obserwowana oporność
flu-orochinolonów w stosunku do S. pneumoniae jest odnoszo-na do mutacji chromosomalnych i efektu efluksowego [48]. Stwierdzane mutacje w obrębie regionów determinujących oporność fluorochinolonów (ang. quinolone resistance-de-termining regions – QRDR) dotyczą głównie mutacji w ob-rębie genów parC i/lub gyrA, rzadziej parE i gyrB [49]. Na-leży podkreślić, że mutacje tylko w obrębie parC warunku-ją oporność w stosunku do cyprofloksacyny, przy zachowa-niu wrażliwości na lewofloksacynę, gatifloksacynę i moksy-floksacynę. Natomiast mutacje gyrA oraz podwójne parC i gyrA mają znamienny wpływ na oporność nowych flu-orochinolonów, chociaż podnosi się znaczenie zmian poza QRDR [49, 50].
Najnowsze badania wskazują na możliwość krzyżowych oporności fluorochinolonów w stosunku do prątka gruźli-cy, co pozostaje w zależności od typu mutacji genów gyrazy A i B, a w tym mutacji gyrazy A i Asn538Asp oraz substytucji Asp500His w gyrazie B [42]. W większości opisanych przy-padków przyczyną powstałej oporności była mutacja w obrę-bie genu gyrA, która polegała na substytucji aminokwasów 89, 90, 91 lub 96 w podjednostce gyrazy A [51]. Zdecydowanie
rzadziej spotykaną przyczyną są mutacje w obrębie podjed-nostki gyrazy B [52]. Inne mechanizmy powstawania opor-ności na fluorochinolony prątków gruźlicy bez mutacji w ob-rębie gyrazy A i B są także ujawniane, w tym zjawisko pompy efluksowej [53]. Podjęte badania wymagają jeszcze potwier-dzenia w obserwacjach klinicznych, ale wskazują kierunek poszukiwania nowych cząsteczek.
Zjawisko quorum sensing (QS), poznane w licznych po-pulacjach drobnoustrojów tworzących biofilmy, ujawnia znaczenie międzykomórkowej sygnalizacji i komunikacji bakterii za pośrednictwem cząsteczek sygnałowych nazywa-nych autoinduktorami. Powyższe zmiany, zachodzące w ob-rębie biofilmu, mają istotny wpływ na narastanie oporności i wirulencję bakterii, a także na horyzontalne przekazywa-nie genów oporności na drodze: plazmid → transpozon → in-tegron → kaseta genowa. Stwierdzane zwiększanie oporności na antybiotyki jest elementem systemu obronnego bakterii, wytwarzanego w celu utrzymania gatunku [54, 55]. Wska-zuje to na kierunek poszukiwania nowych leków anty-QS, które mogłyby zmniejszyć wirulencję patogenów i ich opor-ność na antybiotyki. W przewlekłych chorobach układu od-dechowego: mukowiscydozie, rozstrzeniach oskrzeli, choro-bach obturacyjnych i innych stanach zapalnych udokumen-towano tworzenie biofilmu przez K. pneumoniae, H.
influen-zae i P. aeruginosa, na co skutecznie działają makrolidy,
nie-które β-laktamy i fluorochinolony [56]. Porównawcze oce-ny skuteczności w eradykacji biofilmu wskazują na przewa-gę lewofloksacyny nad innymi antybiotykami [57, 58]. Sku-teczność fluorochinolonów – a zwłaszcza lewofloksacyny – w przeciwdziałaniu tworzeniu biofilmu potwierdzono tak-że w zakatak-żeniach wywołanych przez Escherichia coli w obrę-bie układu moczowego [59, 60].
Dawkowanie lewofloksacyny, według rekomendacji za-łączonych w opakowaniach i w charakterystyce produktu leczniczego (ChPL), nie powinno przekraczać 500 mg raz lub dwa razy na dobę (zarówno przy podaniu dożylnym, jak i doustnym). Jednakże doświadczenia kliniczne oraz dane farmakokinetyczne wskazują, że w niektórych stanach cho-robowych, zwłaszcza w ciężkich zakażeniach układu, zacho-dzi konieczność zwiększenia dawki dobowej i częstości po-dawania leku [16, 61].
Bakterie Gram-dodatnie Bakterie Gram-ujemne Bakterie atypowe Bakterie beztlenowe
Enterococcus faecalis (10–35%) Staphylococcus aureus (0–30%) Streptococcus pneumoniae (0–10%) Streptococcus pyogenes (10–20%) Acinetobacter baumanii (40%) Citrobacter freundii (7%) Enterobacter aerogenes (30%) Enterobacter cloacae (7%) Escherichia coli (0–20%) Klebsiella pneumoniae (5–10%) Moraxella catarrhalis (5%) Proteus mirabilis (0–15%) Pseudomonas aeruginosa (10–50%) Serratia marcescens (7%) Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila trachomatis Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Ureaplasma urealyticum Bacteroides fragilis Clostridium perfringens Peptostreptococcus
Lewofloksacynę podaje się w roztworze do infuzji (5 mg/ml) w objętości: 50 ml (dawka 250 mg w ciągu 30 mi-nut), 100 ml (dawka 500 mg w ciągu 60–90 minut) lub 150 ml (750 mg w ciągu 90 minut) raz na dobę, w zależności od sytuacji klinicznej [62, 63]. Należy zachować zawsze od-powiednie nawodnienie, aby zapobiec nadmiernemu wyda-laniu przez nerki. Prowadzone badania farmakokinetyczne i farmakodynamiczne u dziewięciu zdrowych osób wykaza-ły, że dożylne podanie 750 mg preparatu w 150 ml roztwo-ru raz dziennie dawało pełną skuteczną klinicznie ochronę przeciwbakteryjną w zakresie patogenów bakteryjnych wy-wołujących zapalenie płuc [64].
Zalecane dawki lewofloksacyny w patologiach narzą-dowych i ukłanarzą-dowych u chorych z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >50 ml/minutę) przedstawiono w Tabeli 3 [65].
Porównywano tolerancję i bezpieczeństwo stosowa-nej terapii lewofloksacyną w dawkach 500 mg i 750 mg raz na dobę. W przeprowadzonej analizie u chorych z objawa-mi ostrych i ciężkich zakażeń układu oddechowego wyka-zano, że u 7,6% (248/3268) otrzymujących 500 mg i u 8,0% (91/1141) przyjmujących 750 mg antybiotyku wystąpiły ob-jawy związane z podawaniem leku (ang. drug-related adver-se events – DRAE), przy p=0,699 [55]. Powyższe dane wska-zują, że bezpieczeństwo obu stosowanych dawek lewoflok-sacyny jest duże.
Farmakokinetyka lewofloksacyny nie jest uzależnio-na od wieku, płci i rasy pacjentów. Nie wykazano bowiem istotniejszych różnic w skuteczności i bezpieczeństwie sto-sowanej terapii u chorych >65. roku życia i u młodych osób. Ujawniono natomiast, że starsi pacjenci są wrażliw-si na działania uboczne tego antybiotyku i częściej stwier-dzano u nich wydłużenie odcinka QT w zapisie EKG [66]. Podobnie częściej obserwowano w tej grupie chorych wy-stępowanie uszkodzenia ścięgien, szczególnie u leczonych uprzednio glikokortykosteroidami [63].
Absorbcja leku z układu pokarmowego może być zmniej-szona przy równoczesnym podawaniu z lewofloksacy-ną preparatów zawierających aluminium czy kationy me-tali, takich jak żelazo i cynk. U chorych obciążonych cu-krzycą można obserwować stany hiper- oraz hipoglike-miczne, a w przypadku stosowania leków przeciwkrzepli-wych (głównie warfaryny) może dochodzić do wzmocnie-nia ich działado wzmocnie-nia [28]. Z kolei równoczesne z lewofloksacyną
stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych może nasilać ryzyko wystąpienia pobudzenia ośrodkowego ukła-du nerwowego pod postacią epizodycznych zasłabnięć [63]. Porównawcze badanie, przeprowadzone u chorych ze sta-nami zapalnymi w układzie oddechowym leczonych lewo-floksacyną w dawce 500 i 750 mg przez pięciu dni, ujawni-ło występowanie objawów ubocznych u odpowiednio 4,9% i 4,5% badanych, w tym głównie pod postacią: nudności, wymiotów, biegunek, zaparć, bólów brzucha, bólów i za-wrotów głowy. Podnosi się także możliwość występowania reakcji nadwrażliwej na ultrafiolet u przyjmujących fluoro-chinolony (w tym lewofloksacynę) oraz biegunek wywoła-nych przez Clostridium difficile u tychże osób [55, 63]. Łącz-nie odsetek działań Łącz-niepożądanych związanych z działa-niem lewofloksacyny, w zależności od dawki, wynosi od 7,6 do 8% [55].
MIEJSCE LEWOFLOKSACYNY W LECZENIU ZAPALEŃ
PŁUC
Należy mieć pełną świadomość, że u ponad 50% cho-rych z objawami ciężkiego zakażenia układu oddechowego nie jest możliwe ustalenie czynnika przyczynowego i z tego powodu podejmowana jest antybiotykoterapia empirycz-na, prowadzona w oparciu o doświadczenie i obowiązują-ce zaleobowiązują-cenia. Zgodnie z rekomendacjami Amerykańskie-go Towarzystwa Chorób Zakaźnych (ang. Infectious Dise-ases Society of America – IDSA) i Amerykańskiego Towa-rzystwa Chorób Klatki Piersiowej (ang. American Thoracic Society – ATS), fluochinolony „oddechowe” (lewofloksacy-na 750 mg, moksyfloksacy(lewofloksacy-na lub gemifloksacy(lewofloksacy-na) są zaleca-ne jako inicjujące antybiotykoterapię empiryczną u chorych z zapaleniem płuc, zamiennie z β-laktamem podawanym wraz z makrolidem [63, 67]. Szerokie spektrum działania lewofloksacyny, a także jej właściwości farmakokinetyczne (zwłaszcza doskonała penetracja do struktur układu odde-chowego), sprawiają, że współczesne zalecenia stosowania tego antybiotyku w zapaleniach płuc są zasadne. W polskich realiach nadal powinno się uwzględniać możliwość zakaże-nia wywołanego przez prątki gruźlicy, mimo że stopień za-grożenia uległ znacznej redukcji. Podanie bowiem fluoro-chinolonu choremu, u którego zainfekowanie prątkiem zo-stanie potwierdzone, opóźnia rozpoznanie gruźlicy, a tym samym podjęcie właściwego leczenia [68, 69].
Stan kliniczny Zalecana dawka dobowa w zależności od stopnia
ciężkości stanu chorego
Zewnątrzszpitalne zapalenie płuc 500 mg raz lub dwa razy na dobę Zakażenie układu moczowego 250 mg raz na dobę
Przewlekłe bakteryjne zapalenie gruczołu krokowego
500 mg raz na dobę
Zakażenia skóry i tkanek miękkich od 250 mg raz na dobę do 500 mg dwa razy na dobę
Tabela 3. Dawki lewofloksacyny w patologiach narządowych i układowych (opracowano na podstawie [65]).
ETIOLOGIA
Zewnątrzszpitalne zapalenia płuc (ang. communi-ty-acquired pneumonia – CAP) są najczęściej wywoły-wane przez: Streptococcus pneumoniae (w 10% z bakterie-mią), Haemophilus influenzae i Moraxella catarrhalis (czę-sto u chorych na POChP – przewlekłą obturacyjną choro-bę płuc), patogeny atypowe, takie jak Mycoplasma
pneumo-niae (w sezonie epidemicznym nawet do 30% wszystkich
in-fekcji), Chlamydophila pneumoniae i Legionella
pneumophi-la (zwłaszcza u chorych powracających z dalekich podróży), Staphylococcus aureus (często po zakażeniu wirusowym),
w tym CA-MRSA (ang. community-associated methicillin--resistant S. aureus), Klebsiella pneumoniae i ostatnio coraz częściej Acinetobacter baumanii (u chorych w domach opie-ki, alkoholików i w przebiegu POChP) [27, 31, 70].
LECZENIE
Zakres i miejsce podejmowanego leczenia chorych z ob-jawami CAP jest uzależnione od stanu i wieku pacjenta oraz stopnia nasilenia zmian i ich rozległości, co bezpośrednio wpływa na stopień wydolności oddechowo-krążeniowej i konieczność dokonywania właściwego wyboru.
Zalecana terapia doustna u chorych na zewnątrzszpital-ne zapalenie płuc niewymagających hospitalizacji uwzględ-nia w I rzucie:
t amoksycylinę – 1,0–2,0 g co 8 godzin; t lewofloksacynę – 750 mg co 24 godziny.
W II rzucie (ze względu na możliwość zakażenia bakte-riami atypowymi):
t amoksycylinę + makrolid (azytromycyna lub klary-tromycyna);
t amoksycylinę/kwas klawulanowy (2,0 g co 12 go-dzin) + makrolid (azytromycyna lub klarytromycy-na) [64, 71, 72].
Należy podkreślić, że u chorych na CAP dawkowanie le-wofloksacyny – zarówno 500 mg, jak i 750 mg na dobę – daje porównywalną wysoką skuteczność kliniczną (91,1–92,4%) oraz mikrobiologiczną (92,4–93,2%) [28]. Ponadto wyka-zano, że u pacjentów otrzymujących 750 mg leku dożylnie w 5-dniowej terapii po 2,35–2,43 dnia obserwowano ustą-pienie stanów gorączkowych i można było przejść do lecze-nia doustnego (terapia sekwencyjna), natomiast w przypad-ku stosowania 500 mg w 10-dniowym cyklu – po 2,75 dnia. Łącznie taki efekt uzyskano u 68,1–83,0% leczonych [73]. Zgodnie z dostępnymi danymi z piśmiennictwa oraz wła-snym doświadczeniem, zmiana drogi podania preparatu jest możliwa po uzyskaniu poprawy stanu chorego, czego wskaź-nikami są: ustąpienie stanów gorączkowych, remisja zmian radiologicznych oraz zmniejszenie wartości wskaźników za-palenia. W każdym przypadku należy podchodzić do terapii sekwencyjnej z rozwagą i z uwzględnieniem dodatkowego
wpływu chorób współistniejących, stopnia odwodnienia oraz wydolności układu krążenia.
W leczeniu parenteralnym, podejmowanym w przypad-kach ciężkich, u pacjentów hospitalizowanych bez koniecz-ności leczenia w oddziale intensywnej terapii (OIT) zaleca-ne jest podawanie leków zgodnie z polskimi zaleceniami:
t amoksycylina/kwas klawulanowy + makrolid (azy-tromycyna lub klary(azy-tromycyna);
t ceftriakson + makrolid (azytromycyna lub klarytro-mycyna);
t lewofloksacyna [70].
Stosowanie lewofloksacyny jest zalecane u chorych z ob-jawami CAP o ciężkim przebiegu, wymagających leczenia szpitalnego, w przypadkach zakażenia bakteriami Gram- -dodatnimi i Gram-ujemnymi przy podejrzeniu współza-każenia bakteriami atypowymi. Podobna rekomendacja jest stosowana w kontrolowaniu wewnątrzszpitalnych zapaleń płuc (ang. hospital-acquired pneumonia – HAP) i zaostrzeń w przebiegu przewlekłych zapaleń oskrzeli (ang. acute exa-cerbations of chronic bronchitis – AECB) [13]. W takim przypadku rekomendowane jest podawanie lewofloksacyny w dawce 750 mg dożylnie co 24 godziny przez 5 dni, niekie-dy wraz z cefotaksymem lub ceftriaksonem; a w szczegól-nych sytuacjach z makrolidem (azytromycyną lub klarytro-mycyną) [74].
Przy współistniejącym zakażeniu P. aeruginosa, bakterii tworzącej biofilm w drogach oddechowych, zaleca się stoso-wanie schematu:
t ceftazydyn/cefepim + lewofloksacyna (lub inny flu-orochinolon);
t piperacylina/tazobaktam + lewofloksacyna (lub inny fluorochinolon);
t karbapenem (imipenem, meropenem) + lewofloksa-cyna (lub inny fluorochinolon);
t β-laktam + aminoglikozyd + lewofloksacyna (lub inny fluorochinolon) [20, 74, 75].
U chorych z przewlekłymi chorobami układu oddecho-wego oraz ujawnionym zakażeniem P. aeruginosa, coraz częściej rozważa się możliwość podawania leków w posta-ci wziewnej, w tym także lewofloksacyny [76].
W zachłystowym zapaleniu płuc terapia wymaga uwzględnienia antybiotyków o szerokim spektrum działa-nia, w tym preparatów oddziałujących na bakterie beztleno-we, a także o dobrej penetracji do struktur układu oddecho-wego [77]. Z tego powodu zaleca się stosowanie schematu:
t piperacylina/tazobaktam;
t cefalosporyna III/IV generacji + klindamycyna (lub metronidazol);
t lewofloksacyna (lub inny fluorochinolon) + klinda-mycyna.
W zapaleniach płuc związanych z opieką medycz-ną (ang. healthcare-associated pneumonia – HCAP) nale-ży uwzględniać patogeny o szczególnej zjadliwości, w tym
bakterie Gram-dodatnie (MRSA i S. pneumoniae) oraz Gra-m-ujemne (K. pneumoniae, P. aeruginosa, L. pneumophila,
E. coli, H. influenzae) [78].
W terapii empirycznej w przypadkach braku współistnie-nia zakażewspółistnie-nia szczepami wieloopornymi zaleca się leczenie według schematu:
t lewofloksacyna (750 mg co 24 godziny);
t cefalosporyna III/IV generacji + makrolid (azytro-mycyna lub klarytro(azytro-mycyna);
t karbapenem + makrolid [70].
W przypadku ryzyka zakażenia MDR u chorych po wcze-śniejszych hospitalizacjach należy podać:
t piperacylinę/tazobaktam + lewofloksacynę (lub inny fluorochinolon);
t karbapenem + lewofloksacynę (lub inny fluorochi-nolon);
t w szczególnie ciężkich przypadkach i przy podej-rzeniu zakażenia MRSA należy rozważyć dołączenie wankomycyny lub linezolidu [70].
Wewnątrzszpitalne zapalenie płuc u chorych wentylowa-nych (ang. ventilator-associated pneumonia – VAP) jest wy-woływane przez szczególnie zjadliwe bakterie, np.: pałecz-ki Gram-ujemne z rodziny Enterobacteriaceae, w tym szcze-py ESβL (ang. extended-spectrum β-lactamases) i KPC (ang. K. pneumoniae carbapenemase) P. aeruginosa,
Acine-tobacter baumanii, H. pneumoniae, MRSA, S. pneumoniae
i coraz częściej L. pneumophila [80–83]. Postępowanie tera-peutyczne w tych przypadkach musi uwzględniać najszersze spektrum działania antybiotyków, a w tym w I rzucie:
t ceftazydym/cefepim + lewofloksacyna (lub inny flu-orochinolon);
t piperacylina/tazobaktam + aminoglikozyd (lub le-wofloksacyna) [84].
W II rzucie:
t imipenem/meropenem + lewofloksacyna (lub inny fluorochinolon) lub aminoglikozyd.
W III rzucie:
t imipenem/meropenem + kolistyna.
Powyższe zalecenia stanowią standard postępowania te-rapeutycznego, ale w przypadkach, w których przyczyną VAP jest zakażenie:
t MRSA – należy rozważyć dołączenie wankomycyny lub linezolidu;
t Legionella pneumophila – zalecane jest podanie
le-wofloksacyny (lub innego fluorochinolonu) albo makrolidu (azytromycyny) + ryfampicyny;
t Acinetobacter baumanii karbapenemazol dodatni
– należy zastosować kolistynę (dożylnie lub w nebu-lizacji) wraz z ryfampicyną [70, 84, 85].
Podstawę decyzji dotyczącej kontynuacji lub zmia-ny antybiotykoterapii stanowią wyniki badań mikrobiolo-gicznych pobranych przed wdrożeniem terapii empirycz-nej. O skuteczności klinicznej najczęściej decyduje leczenie
celowane i penetracja antybiotyku do ogniska zapalnego. Istotnym elementem sprzyjającym jest korzystna interakcja antybiotyków [84, 85].
PODSUMOWANIE
Skuteczność kliniczna lewofloksacyny w stosunku do in-nych preparatów tej grupy jest bardzo dobra i osiąga wartość od 83 do 100%, w zależności od patogenu [86]. Z tego powo-du antybiotyk ten został uwzględniony w większości opra-cowywanych zaleceń postępowania w zakażeniach układu oddechowego.
W Polsce lewofloksacyna jest rekomendowana do stoso-wania u chorych hospitalizowanych z powodu ciężkich zaka-żeń układu oddechowego. Istnieją prace dokumentujące za-sadność podawania fluorochinolonów w monoterapii lub te-rapii złożonej w ciężkich i mieszanych infekcjach układu od-dechowego. U pacjentów z zapaleniem płuc przed zastosowa-niem lewofloksacyny należy rozważyć potencjalną możliwość zakażenia prątkiem gruźlicy, w celu uniknięcia opóźnienia rozpoznania gruźlicy. Fluorochinolony wcześniejszych gene-racji, takie jak cyprofloksacyna, nie powinny być stosowane ze względu na niską aktywność zarówno wobec Streptococcus
pneumoniae, jak i Mycobacterium tuberculosis.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Philips R, Beckett WS, Kaufman J et al. Anti-inflammatory therapies for lung. In: Notter RH, Finkelstein JN, Holm BA (eds). Lung Injury: Mechanisms, Pathophy-siology and Therapy. Taylor & Francis, London, New York, 2005, pp. 573– 616. 2. Płusa T. Zagrożenia XXI wieku. Lek Wojsk 2006;82(2):69– 75.
3. Hryniewicz W, Ozorowski T, Radzikowski A et al. Rekomendacje postępowa-nia w pozaszpitalnych zakażepostępowa-niach układu oddechowego 2010. Narodowy Program Ochrony Antybiotyków (online) 2010; http://www.antybiotyki.edu. pl/pdf/RekomendacjeA42009.pdf
4. Cazzola M, D’Amato G, Matera MG. Intrapulmonary penetration of antimicro-bials and implications in the treatment of lower respiratory tract infections. In: Cazzola M, Blasi F, Ewig S (eds). Antibiotics and the Lung. European Respi-ratory Society Monographs, Sheffield, UK, 2004, pp. 13– 44.
5. Honeybourne D. Antibiotic penetration in the respiratory tract and im-plications for the selection of antimicrobial therapy. Curr Opin Pulm Med 1997;3(2):170– 174.
6. Marlin GE, Nicholls AJ, Funnell GR, Bradbury R. Penetration of cefaclor into bronchial mucosa. Thorax 1984;39(11):813– 817.
7. Lesher GY, Froelich EJ, Gruett MD, Bailey JH, Brundage RP. 1,8-Naphthyridi-ne derivatives. A 1,8-Naphthyridi-new class of chemotherapeutic agents. J Med Pharm Chem 1962;91:1063– 1065.
8. Ferrara AM. New fluoroquinolones in lower respiratory tract infections and emerging patterns of pneumococcal resistance. Infection 2004;33(3):106– 114. 9. Jones RN, Fritsche TR, Sader HS, Stilwell MG. Activity of garenoxacin, an in-vestigational des-F(6)-quinolone, tested against pathogens from commu-nity-acquired respiratory tract infections, including those with elevated or resistant-level fluoroquinolone MIC values. Diagn Microbiol Infect Dis 2007;58(1):9– 17.
10. Kłosińska-Szmurło E, Grudzień M, Betlejewska-Kielak K, Pluciński F, Biernac-ka J, Mazurek AP. Physicochemical properties of lomefloxacin, levofloxacin, and moxifloxacin relevant to the biopharmaceutics classification system. Acta Chim Slov 2014;61(4):827– 834.
nes: focus on respiratory infections. Drugs 2002;62(1):13– 59.
12. McGregor JC, Allen GP, Bearden DT. Lovofloxacin in the treatment of compli-cated urinary tract infections and acute pyelonephritis. Ther Clin Risk Manag 2008;4(5):843– 853.
13. Torres A, Liapikou A. Levofloxacin for the treatment of respiratory tract infec-tions. Expert Opin Pharmacother 2012;13(8):1203– 1212.
14. Wang JC. A journey in the world of DNA rings and beyond. Annu Rev Bio-chem 2009;78:31– 54.
15. Carral N, Lukas JC, Oteo I, Suarez E. Impact of poor compliance with levo-floxacin and moxilevo-floxacin on respiratory tract infection antimicrobial effica-cy: a pharmacokinetic/pharmacodynamic simulation study. Int J Antimicrob Agents 2015;45(1):79– 83.
16. Gao CH, Yu LS, Zeng S, Huang YW, Zhou Q. Personalized therapeutics for levofloxacin: a focus on pharmacokinetic concerns. Ther Clin Risk Manag 2014;10:217– 227.
17. Gotfried MH, Danziger LH, Rodvold KA. Steady-state plasma and intrapulmo-nary concentrations of levofloxacin and ciprofloxacin in healthy adult sub-jects. Chest 2001;119(4):1114– 1122.
18. Rodvold KA, Danzinger LH, Gotfried MH. Steady-state plasma and broncho-pulmonary concentrations of intravenous levofloxacin and azithromycin in healthy adults. Antimicrob Agents Chemother 2003;47(8):2450– 2457. 19. Drusano GL, Preston SL, Gotfried MH, Danziger LH, Rodvold KA. Levofloxacin
penetration into epithelial lining fluid as determined by population pharma-cokinetic modeling and Monte Carlo simulation. Antimicrob Agents Chemo-ther 2002;46(2):586– 589.
20. Li Y, Qu HP, Liu JL, Wan HY. Correlation between group behavior and quorum
sensing in Pseudomonas aeruginosa isolated from patients with
hospital--acquired pneumonia. J Thorac Dis 2014;6(6):810– 817.
21. Abdel-Nour M, Duncan C, Low DE, Guyard C. Biofilms: the stronghold of
Le-gionella pneumophila. Int J Mol Sci 2013;14(11):21660– 21675.
22. Huang H, Wang Y, Jiang C et al. Intrapulmonary concentration of levoflo-xacin in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Pulm Pharmacol Ther 2014;28(1):49– 52.
23. Płusa T. Lewofloksacyna i inne fluorochinolony w leczeniu zakażeń układu oddechowego. Pol Merk Lek 2011;30(176):91– 96.
24. Khair OA, Andrews JM, Honeybourne D, Jev son G, Vacheron F, Wise R. Lung concentrations of telithromycin after oral dosing. J Antimicrob Chemother 2001;47(6):837– 840.
25. Płusa T. Makrolidy w Zakażeniach Układu Oddechowego. Medpress, Warsza-wa, 2007.
26. Byl B, Jacobs F, Roucloux I, de Franquen P, Cappello M, Thys JP. Penetration of meropenem in lung, bronchial mucosa, and pleural tissues. Antimicrob Agents Chemother 1999;43(3):681– 682.
27. de Vries PA, van der Werf TS, Manson WL, Zijlstra JG. Choice of antimicrobial therapy for Legionella infection. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149(9):452– 457. 28. Anderson VR, Perry CM. Levofloxacin: a review of its use as a high-dose,
short-course treatment for bacterial infection. Drugs 2008;68(4):535– 565. 29. Schentag JJ, Meagher AK, Forrest A. Fluoroquinolone AUIC break points and
the link to bacterial killing rates. Part 2: human trials. Ann Pharmacother 2003;37(10):1478– 1488.
30. Tomic V, Dowzicky MJ. Regional and global antimicrobial susceptibili-ty among isolates of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus
influen-zae collected as part of the Tigecycline Evaluation and Surveillance Trial
(T.E.S.T.) from 2009 to 2012 and comparison with previous years of T.E.S.T. (2004– 2008). Ann Clin Microbiol Antimicrob 2014;13(1):52.
31. Kahanov L, Kim YK, Eberman L, Dannelly K, Kaur H, Ramalinga A.
Staphylo-coccus aureus and community-associated tethicillin-resistant StaphyloStaphylo-coccus aureus (CA-MRSA) in and around therapeutic whirlpools in college athletic
training rooms. J Athl Train 2015;50(4):432– 437.
32. Nathwani D, Davey PG, Marwick CA. MRSA: treating people with infection. BMJ Clin Evid 2010;2010.
33. Bonfiglio G. Is levofloxacin as active as ciprofloxacin against Pseudomonas
aeruginosa? Chemotherapy 2001;47(4):239– 242.
34. Critchley IA, Jones ME, Heinze PD et al. In vitro activity of levofloxacin against contemporary clinical isolates of Legionella pneumophila, Mycoplasma
pneu-moniae and Chlamydia pneupneu-moniae from North America and Europe. Clin
Microbiol Infect 2002;8(4):214– 221.
35. Ficko C, Andriamanantena D, Mangouka L et al. Mycoplasma
pneumo-niae encephalitis successfully treated by levofloxacin. Rev Med Interne
2015;36(1):47– 50.
36. Sullivan EA, Kreiswirth BN, Palumbo L et al. Emergence of fluoroquinolone-resistant tuberculosis in New York City. Lancet 1995;345(8958):1148– 1150.
that ciprofloxacin failure against tuberculosis is not due to poor microbial kill but to rapid emergence of resistance. Antimicrob Agents Chemother 2005;49(8):3178– 3181.
38. Aubry A, Veziris N, Cambau E, Truffot-Pernot C, Jarlier V, Fisher LM. Novel gy-rase mutations in quinolone-resistant and -hypersusceptible clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis: functional analysis of mutant enzymes. Anti-microb Agents Chemother 2006;50(1):104– 112.
39. Renau TE, Gage JW, Dever JA et al. Structure-activity relationships of quinolo-ne agents mycobacteria: effect of structural modifications at the 8 position. Antimicrob Agents Chemother 1996;40(10):2363– 2368.
40. Dawe RS, Ibbotson SH, Sanderson JB, Thomson EM, Ferguson J. A randomi-zed controlled trial (volunteer study) of sitafloxacin, enoxacin, levofloxacin and sparfloxacin phototoxity. Br J Dermatol 2003;149(6):1232– 1241. 41. Yadav V, Deopujari K. Gatifloxacin and dysglycemia in older adults. N Engl
J Med 2006;354(25):2725– 2726.
42. Nosova EY, Bukatina AA, Isaeva YD, Makarova MV, Galkina KY, Moroz AM. Ana-lysis of mutations in the gyrA and gyrB genes and their association with the resistance of Mycobacterium tuberculosis to levofloxacin, moxifloxacin and gatifloxacin. J Med Microbiol 2013;62(1):108– 113.
43. Płusa T. Stosowanie fluorochinolonów u chorych na gruźlicę. Int Rev Allergol Clin Immunol Family Med 2013;19(3):194– 197.
44. Manika K, Chatzika K, Zarogoulidis K, Kioumis I. Moxifloxacin in multidrug--resistant tuberculosis: is there any indication for therapeutic drug monito-ring? Eur Respir J 2012;40(4):1051– 1053.
45. Karlowsky JA, Thornsberry C, Jones ME et al. Factors associated with relati-ve rates of antimicrobial resistance among Streptococcus pneumoniae in the United States: results from the TRUST surveillance program (1998– 2002). Clin Infect Dis 2003;36(8):963– 970.
46. Doern GV, Brown SD. Antimicrobial susceptibility among community- -acquired respiratory tract pathogens in the USA: data from PROTEKT US 2000– 2001. J Infect 2004;48(1):56– 65.
47. Jones RN. Global epidemiology of antimicrobial resistance among commu-nity-acquired and nosocomial pathogens: a five-year summary from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (1997– 2001). Semin Respir Crit Care Med 2003;24(1):121– 134.
48. Hawkey PM. Mechanisms of quinolone action and microbial response. J An-timicrob Chemother 2003;51(Suppl. 1):S29– S35.
49. Bush K, Goldschmidt R. Effectiveness of fluoroquinolones against gram-posi-tive bacteria. Curr Opin Investig Drugs 2000;1(1):22– 30.
50. Gu DX, Hu YJ, Zhou HW, Zhang R, Chen GX. Substitutions of Ser83Leu in GyrA and Ser80Leu in ParC associated with quinolone resistance in Acinetobacter
pittii. Microb Drug Resist 2014 [Epub ahead of print].
51. Yin X, Yu Z. Mutation characterization of gyrA and gyrB genes in levofloxacin-resistant Mycobacterium tuberculosis clinical isolates from Guangdong Pro-vince in China. J Infect 2010;61(2):150– 154.
52. Cui Z, Wang J, Lu J, Huang X, Hu Z. Association of mutation patterns in gyrA/B genes and ofloxacin resistance levels in Mycobacterium tuberculosis isolates from East China in 2009. BMC Infect Dis 2011;11:78.
53. Takiff H, Guerrero E. Current prospects for the fluoroquinolones as first-line tu-berculosis therapy. Antimicrob Agents Chemother 2011;55(12):5421– 5429. 54. Deveau A, Hogan DA. Linking quorum sensing regulation and biofilm
forma-tion by Candida albicans. Methods Mol Biol 2011;692:219– 233.
55. Khashab MM, Xiang J, Kahn JB. Comparison of the adverse event profiles of levofloxacin 500 mg and 750 mg in clinical trials for the treatment of respira-tory infections. Curr Med Res Opin 2006;22(10):1997– 2006.
56. Drago L. Bacteria and biofilm in respiratory tract infections. Infez Med 2009;17(Suppl. 2):S3– S9.
57. del Prado G, Ruiz V, Naves P, Rodríguez-Cerrato V, Soriano F, del Carmen Ponte M. Biofilm formation by Streptococcus pneumoniae strains and effects of hu-man serum albumin, ibuprofen, Nacetyl-l-cysteine, amoxicillin, erythromy-cin, and levofloxacin. Diagn Microbiol Infect Dis 2010;67(4):311– 318. 58. Verma V, Harjal K, Chhibber S. Structural changes induced by a lytic
bacterio-phage make ciprofloxacin effective against older biofilm of Klebsiella
pneu-moniae. Biofouling 2010;26(6):729– 737.
59. Cheow WS, Chang MW, Hadinoto K. Antibacterial efficacy of inhalable levo-floxacin-loaded polymeric nanoparticles against E. coli biofilm cells: the ef-fect of antibiotic release profile. Pharm Res 2010;27(8):1597– 1609. 60. Tets VV, Artemenko NK, Zaslav skaia NV, Tets GV. Efficacy of fluoroquinolones
on urological infection pathogens within biofilms. Urologiia 2010;1:13– 17. 61. Zhang Y, Zhu LQ, Wang N et al. Population pharmacokinetics of
intrave-nous levofloxacin 500 mg/day dosage in infected patients. Pharmazie 2014;69(7):553– 557.
http://www.actavispolska.pl/NR/rdonlyres/73C990BC-D9C2– 4847-A31F-0C-8389C5C3BF/0/Levoxaulotka102009.pdf http://www.actavispolska.pl/NR/ rdon-lyres/73C990BC-D9C2– 4847-A31F-0C8389C5C3BF/0/Levoxaulotka102009.pdf 63. Noreddin AM, Elkhatib WF, Cunnion KM, Zhanel GG. Cumulative clinical
experience from over a decade of use of levofloxacin in community-acqu-ired pneumonia: critical appraisal and role in therapy. Drug Healthc Patient Saf 2011;3:59– 68.
64. Cao G, Zhang J, Wu X et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of le-vofloxacin injection in healthy Chinese volunteers and dosing regimen opti-mization. J Clin Pharm Ther 2013;38(5):394– 400.
65. Hurst M, Lamb HM, Scott LJ, Figgit DP. Levofloxacin: an updated review of its use in the treatment of bacterial infections. Drugs 2002;62(14):2127– 2167. 66. Lu ZK, Yuan J, Li M et al. Cardiac risks associated with antibiotics: azithromycin
and levofloxacin. Expert Opin Drug Saf 2015;14(2):295– 303.
67. Wispelwey B, Schafer KR. Fluoroquinolones in the management of com-munity-acquired pneumonia in primary care. Expert Rev Anti Infect Ther 2010;8(11):1259– 1271.
68. Grossman RF, Hsueh PR, Gillespie SH, Blasi F. Community-acquired pneumo-nia and tuberculosis: differential diagnosis and the use of fluoroquinolones. Int J Infect Dis 2014;18:14– 21.
69. Mpagama SG, Ndusilo N, Stroup S et al. Plasma drug activity in patients on treatment for multidrug-resistant tuberculosis. Antimicrob Agents Chemo-ther 2014;58(2):782– 788.
70. Dzierżanowska D, Dzierżanowska-Fangrat K. Przewodnik Antybiotykoterapii Szpitalnej. 1st edn. Αlfa Medica Press, Bielsko-Biała, 2013, pp. 61– 63. 71. Caballero J, Rello J. Combination antibiotic therapy for community-acquired
pneumonia. Ann Intensive Care 2011;1:48.
72. Waterer GW, Rello J, Wunderink RG. Management of community-acquired pneumonia in adults. Am J Respir Crit Care Med 2011;183(2):157– 164. 73. File TM Jr, Milkovich G, Tennenberg AM, Xiang JX, Khashab MM, Zadeikis N.
Clinical implications of 750 mg, 5-day levofloxacin for the treatment of com-munity-acquired pneumonia. Curr Med Res Opin 2004;20(9):1473– 1481. 74. Asadi L, Sligi WI, Furich DT et al. Macrolide-based regiments and mortality in
hospitalized patients with community-acquired pneumonia: a systematic re-view and meta-analysis. Clin Infect Dis 2012;55(3):371– 380.
plus levofloxacin is synergistic against Pseudomonas aeruginosa infection in a murine model of pneumonia. J Infect Dis 2015;211(8):1326– 1333. 76. Stockmann C, Hillyard B, Ampofo K, Spigarelli MG, Sherwin CM.
Levofloxa-cin inhalation solution for the treatment of chronic Pseudomonas
aerugi-nosa infection among patients with cystic fibrosis. Expert Rev Respir Med
2015;9(1):13– 22.
77. Bartlett JG. How importance are anaerobic bacteria in aspiration pneumo-nia: when should they be treated and what is optimal therapy. Infect Dis Clin North Am 2013;27(1):149– 155.
78. Dean NC, Webb BJ. Health care-associated pneumonia is mostly dead. Long live the acronym PES? Ann Am Thorac Soc 2015;12(2):239– 240.
79. Erwin BL, Kyle JA, Allen LN. Time to guideline-based empiric antibiotic thera-py in the treatment of pneumonia in a community hospital: a retrospective review. J Pharm Pract 2015 [Epub ahead of print].
80. Abbott SL, Lidgard JA, Cheung WK, Obeso MN, Berrada ZL, Janda JM. Expres-sion of ESBL-like activity in infrequently encountered members of the family
Enterobacteriaceae. Curr Microbiol 2012;64(3):222– 225.
81. de Silva RM, Traebert J, Galato D. Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC)-producing Klebsiella pneumoniae: a review of epidemiological and cli-nical aspects. Expert Opin Biol Ther 2012;12(6):663– 671.
82. Jiang M, Zhang Z, Zhao S. Epidemiological characteristics and drug resistan-ce analysis of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii in a China hospi-tal at a certain time. Pol J Microbiol 2014;63(3):275– 281.
83. Chahoud J, Semaan A, Almoosa KF. Ventilator-associated events prevention, learning lessons from the past: a systematic review. Heart Lung 2015 [Epub ahead of print].
84. American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America. Gu-idelines for the management of adults with hospital-acquired ventilator--associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005;171(4):388– 416.
85. Wilke M, Grube R. Update on management options in the treatment of no-socomial and ventilator assisted pneumonia: review of actual guidelines and economic aspects of therapy. Infect Drug Resist 2013;7:1– 7.
86. Shams WE, Evans ME. Guide to selection of fluoroquinolones in patients with lower respiratory infections. Drugs 2005;65(7):949– 991.
