Fabricage van chlooramphenicol

..--~~ - - ---~~.'""".~ .. ~~

•

<

-J' "

-

J

"FABRICAGE

VAN

CHLOORAMPHENICOLIt Cfabrieksschema met beschrijving)

(Mei 195'3)

J. Bruyn E.H. Houw1nk

~---

-I

Fabricage van chlooramphenicol

INHOUD:

Opzet fabrieksscherna voor de fabricage van chlooramphenicol

pagina: 1

11 Chlooramphenicol: Antibiotica algemeen 2

111

IV

V

Historie van de ontdekking van chlooramphenicol 2 Biologische bereidingswijzen 3 Chemische synthesen 5 Chemische en antibiotische eigenschappen

5

Biologische chloorarnphenicolfabricage: 7 Globaal overzicht over de fabricage met tij dscl'E ma 7 Verschillende stadia van

het fabricagepro ces 8 Keuze van

constructie-materialen 12

Materiaal- en warmtebalans 12 Enige opmerkingen over een fabriek voor

chlooramphenicol: 13

Literatuur

Plaatsing van de fabriek 13 Het fabrieksgebouw 14

15

APPENDICES

Appendix I: schema I: Overzichten van de chlooramphenicolfabricage Appendix 11: Globale berekening van een

warmtewisselaar voor het

afkoelen van het gesteriliseer-de medium

Appendix 111: Berekening van èen warmtewisse-laar voor amylacetaat voor film-verdamper (met 2 grafieken) Appendix IV: Berekening van een

filmverdam-per vollgens Dr.Müller voor verdampen van amylacetaat Appendix V: Berekening van een condensor

voor amylacetaat Appendix VI: Fabrieksschema

,

I Opzet rabrieksschewa voor de fabricage van ChloOramhenicol

In het fabrieksschema is een biologische chlooramphenicol fabriek opgezet die in Nederland zal werken en naast export de binnenlandse markt voorziet.

Hierbij is gebruik gemaakt van bekende gegevens over de productie bij Parke, Davis

&

Cy., (USA}, welke zijn aangevuld met andere literatuur.

In de beschrijving worden na een algemene

inleiding Over de verschillende aspecten van chlooramphenicol historie en synthesen, eigenschappen -de bewerkingen bij -de fabricage toegelicht.

Voor de opgestelde apparatuur zijn enige warmte wisselaars ruw berekend terwijl een filmverdamper volgens Dr. MOlIer met bijbehorende condensor volle-dig werd doorgerekend. De berekeningen zijn in de apendices (D9ad) opgeno~n evenals een overz1chts-schema over de gang van het proces en het fabrieks~ schema zelf.

Tot slot werden enige opmerkingen over de plaats en het gebouw van een chlooramPhenicolfabriek gemaakt.

1

gezien

11

Chloromycetine

-Antibiotica algemeen

In de historische ontwikkeling van de geneesmiddelen valt het afwisselend gebruik van geneesmiddelen van natuurlijke en

synthe-tische herkomst op. De natuur geneesmiddelen tegen infectie ziekten werd omstreeks 193, door de chemdterapie (sulfamiden) verdrongen terwijl door de ontwikkeling van de antibiotIca tijdens de oorlog het gebruik van langs biolo-gische weg verkregen middelen weer sterk is toegenomen. Tegelijkertijd bestaat de tendenz om deze antibiotica ook synthetisch te maken. Deze afwisseling van langs natuurlijke weg verkregenansynthetisch bereide producten treedt niet alleen bij pharmacentica op maar valt ook bij andere chemische industriën te constateren.

Een antibioticum moet worden gezien als een stofwisselingsproduct van een (micro)orga-nisme dat voor andere orga(micro)orga-nismen (vaak specifiek) schadelijk is. Om als therapeutisch middel in de geneeskunde te kunnen worden gebruikt moet het antibioticum ongevaarlijk voor mens of dier zijn en in geringe concentratie een zo groot mogelijk aantal pathogene organismen doden (of remmen). De resistentie van de antibiotisch gevoelige pathogene organismen (door adaptatie, mutatie of selectie) moet zo klein mogelijk zijn, wil het antibioticum een blijvend effect hebben. Histor!!: Na de ontwikkeling van penicilline en

streptomicine op industri~le schaal werd het ch1ooramphenicol in

1947

door Park, Davis Cy. op de markt gebracht onder de naam van

Chlor 0 mycetine •

Dit antibioticum werd ontdekt bij het gecomr bineerde onderzoek van de Yale University en in de laboratoria van Parke, Davis Cy. Dr Burkholder van de Yale University werd door een gift van

Park, Davis in staat gesteld om 6000 grondmonsters uit allerlei delen van de wereld te onderzoeken,

waaruit ong. 20.000 schimmelsoorten werden ge!soleerd. Een klein aantal hiervan bezat voldoende

anti-biotische activiteit voor verder onderzoek bij Park, Davis; hieruit kwam streptomyces Venezuelae afkomstig uit een monster Venezue1aanse grond, als meest belovende stam tevoorschijn. Dit is de stam die thans voor de productie van chloromycetine wordt gebruikt. De ontwikkeling van de productie

op industri~le schaal had in een verrassend snel tempo plaats,hetgeenYde ervaringen opgedaan bij de bereiding van penicilline en streptomycine

niet verwonderlijk is, temeer daar dit antibioticum door zijn grotere stabiliteit minder eisen~elt

(1,2,3) •

I

--

-

--- --~- - -

-Chlooramphenicol is in meer dan'áán opzicht een unicum

in de rij der bekende antibiotica: de chemische structuur

werd in korte tijd opgehelderd door een groep onderzoekers

van Park, Davis Cy. {~') en tevens werden twee syntheseh

ontwikkeld

(4).

De biologische- en áán synthethische

be-reidingswijze worden door Park, Davis naast elkaar

uitge-voerd

(6).

De concurrentie tussen natuur en techniek

vindt hier dus op een vergelijkbare basis plaats; het

schijnt echter dat de synt~tische bereiding toch de meest

economische is (7).

Een merkwaardigheid van dit product is het voorkomen

van een N02-groep en een dichloorazijnzuurgroep, hetgeen

nooit eerder in een stofwisselingsproduct van een micro-organisme werd geconstateerd.

Biologische bereidingen

De bereiding van chloromycetine valt zoals bij de bereiding van alle antibiotica in drie phasen uiteen: 1) het cultiveren van het organisme dat het antibioticum

produceert; 2) het isoleren van het antibioticum uit de

cultuurvloeistofr 3) de zuivering van het ruwe

anti-bioticum.

1). cultiveren van het organisme (streptomyces Venezulae).

Hierbij speelt de keuze van de voedingsmedia de voornaamste rol; als koolstofbron worden glycerol en

oplosbaar zetmeel aanbevolen die de voorkeur verdien~

boven suikers (glucose, matose), terwijl als N bron

een af'gebroken spiereiwit het meest geschikt gebleken

is. (Difco pepton

0,5%) (8).

Teneinde voldoende

nood-zakelijke neven-voedingsbestandelen in het medium te

krijgen wordt melasse tot

1%

toegevoegd. Dit verdient

de voorkeur boven gistextract.

Onderstaande tabel I geeft een overzicht van de

opbrengsten in verschillende media en bij verschillende

cultiveringsmethoden.

Tabel I: media en Opbrengsten aan chlooramPhenicol in verschillende met verschillende methoden van cultiveren.

Medium

/

1%

maltose

1

0,5%

casamino zuren(Bacto)

0,5%

distillers solubles

0,5%

Na6l

1%

soyameel

1%

serelose , ,

1 Methode van cultiveren Opbrengst

I

I

0,5

L. schudkolven

I

55

(ImI. 30

L.

glazen vergistings-! ketel :

85

(/ml.

400 L.

Al-roterende cylinder 49

a

/ml.

3

0,5%

NaCl

~~5%

I

I

schudkolven 80

J'

Iml. (9) Curbay B.G. CaCe3 i

1%

glycerol

0,5%

hog stomach residue

~%5%

NaCl melasse pH

6,7

72 - 144

h. in geaereerde !' tanks

23 - 27°C.

142 r~. (10) in 3 dagen 1 ._ _ ___ .. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

J

___ ....

-Recente mededelingen (11) geven opbrengsten van 400 - 600

4

/ml. in 100 L. fermentatietanks met een medium dat pepton, oplosbaar zetmeel en anorganische zouten bevat.

Bij de keuze van het medium dient men een compromis te zoeken tussen de kosten van de grondstoffen en de opbrengst aan antibioticum.

Bij de ~abricage welke onder I I I peschreven wordt, is uitgegaan van oplosbaar zetmeel, als meest geschikte

koolstofbron die in Nederland verkrijgbaar is. So~'ameel komt ook in aanmerking aangezien dat als afval-productt van de

olie~abrieken goedkoop voor handen is. Maltose

(f

50.-/100 kg) en glycerol (f 300.-/100 kg) hebben vanwege de prijs in

Nederland geen mogelijkheid als grondsto~. Van de N bronnen ligt Curbay B.G., dat weliswaar vanuit de U.S.A. wordt

geïmporteerd, het gunstigst. Casaminozuur (afgebroken caseïne) zou in Nederland ook een mogelijkheid hebben om als grondstof te worden gebruikt. De melasse en "distilIers solubles" zijn in Nederland beide tegen prijzen van gelijke orde verkrijgbaar.

-Een (groothandels)prijsopgave is moeilijk verkrijgbaar zodat bovenstaande beschouwing alleen kwalitatief van aard kan zijn.

2). isolatiemethoden:

Het antibioticum kan met verschillende organische oplosmiddelen (aether

(9),

aethylacetaat (12» worden uitgeschud. Ook vermeldt de literatuur de absorptie

aan act~ kool waarna het antobioticum weer in

orga-nische oplosmiddelen wordt opgenomen (13).

3).

zuivering:

Het geïsoleerde antibioticum kan op verschillende manieren gezuiverd worden: a) chromatogra~eren van het aetherextract over een Al-oxyde kolom (9); b) chroma-tograteren en uitwassen met methylalcohol,

omkristal-liseren uit een mengsel van chloroform en methylalcohol(12) (een rendement van

62%);

c) oplossen van de ruwe

kris-tallen in aethyleendichloride en na behandeling met geactiveerde kool laten uitkristalliseren. (12)

Bij de technische 'uitvoering die beschreven is (6), wordt het amylacetaatextract eenmaal met zuur, soda en water gewassen, met kool behandeld en omgekristalliseerd uit warm water (chlooramphenicol oplosbaar in warm water, bijna onoplosbaar in koud water). De verliezen bedragen nietmeer dan

4%.

Chemische synthese

De synthese van chlooramphenicol kon tot stand komen

nadat de structuur formule door Rebstock c.s.

(4')

was

gegeven en door synthese was bevestigd (4"):

H I{

'!zIV

<==> -

c. -c., - CH,..Off

OH 1(/'1 - e • eHe/. ~ :t

Het molecuul bevat 2 asymetrische koolstofatomen,

zodat 4 isomeren mogeli jk zi jn. Deze worden ook gevonden. Alleen het D (-)

threo-p-nitrophen$1-2-dichlooraceetamido-1,3-pnpaandiol bleek de verwachte antibiotische

eigenschap-pen te hebben.

Voor de synthetische bereiding is _~\.

H NH.

"

-

/ -c.. -

0..,

ë.M -C.H.OH

.

de sleutelstof. Voor de bereiding

methode gezocht met het oog op de

schaal.

hiervan werd een goedkope synthese op technische

Hierin is men geslaa :gd door uit te gaan van de

grond-stoffen: p-ni trobroomacetophenon en hexa -'methyleendiamine,

waarbij de technische synthese als volgt verloopt (4" "~):

De literatuur vermeldt nog enige synthesen, uitgaande

van:

O

~

- C-c..H -NH-C- - eH

2. <!J J

phenylaminopropaandiol en threo-nitrophenylaminopropaandiol

In de U.S.A. wordt thans ongeveer 50% van de

chloor-amphenicol langs synthetische weg bereid.

(7').

Eigenschappen van chlooramphenicol

Chemische eigenschappen: Zoal s reeds vermeld is, heeft

alleen de linksdraaiende threovorm antibiotische eigen-schappen.

Het chlooramphenicol is kleurloos, reageert neutraal,

smelt bij 1500_{C. en is tamelijk stabiel (activiteit}

onver-anderd na 5 uur bij 1000 _{C. en 1 maand bij 37}0 _{C. in}

wate-rige oplossing). ,

,

(14) •

De oplosbaarb.e~ iS_.-E;e!,~nK ip __ .~Q~q._WJ~!_t~-{-G-i-2-5%1-i----1

benzeen, petrole~ther en plantaardige olien; in organlsche

oplosmiddelen is de oplosbaarheid goed: MeOH, EtOH, BuOH,

Etacetaat, Amylacetaat, cyclohexanon, chloroform.

Antibiotische werking: (in vitro en vivo)

Chlooramphenicol blijkt werkzaam te zijn tegen

verschillende virussen, Gram (+), Gram (-), aerobe en

anaero~bacteriän. Vooral ook de werking tegen virussen

en RicketUiae is van groot belang. Onderstaande tabel 2

geeft een indruk van de werking in vitro.

De resistentie stijging in vitro is gering en veel

kleiner dan bij streptomycine. Bij klinisch onderzoek

is dit bevestigd.

Toxische verschijnselen worden ook bij vrij.hoge

dosis niet geconstateerd. Het indicatie gebied van dit

antibioticum is nog niet geheel afgebakend. De

voornaam-ste ziektebeelden waar chlooramphenicol met succes op toegepast is, (15), zijn: bacteriäle infecties van de

ademhalin~swegen en longen (bronchitis, bacteriäle

pneumonie), bacteriäle darminfecties (typhus, paratyphus,

B en A), bacteriële infecties van de urinewegen; Richett-siosen (typhus exanthematicus) en virusziekten (atypische

virus-pneumonie); geslachtsziekten (Gonorrhóe, syphilis).

6

Tabel 2: Antibiotische werking van ch100ramphenico1 in vitro (15) Bacterie Aerobacter aerogenes Bacterium Coli Bruce11a abortus Brucella bronchisepticus Brucella melitensis Coryne-bacterium diphteriae 11 11 pseudo

I

diphteriticus j pyogenes i Diplococcas

"

:t?neumoniae l 11 Klebsiella 11 Salmonella paratyphti-A Staphy10coccus aureus 11 albus Onderzochte stammen 2 1 2 2 2 1 1 1 3 16 2 13 4 Volledige remming na 18 uur;"

r

chlooramph.

kt.

0,5-2,5 1,0 2,5-10,0 10,0 5,0 0,5 1,0 2,5 1,0-2,5 0,5-15,0 0,75 5,0-10,0 1,0-5,0

I I I Biologische chlooramphenicol fabricage

De bereiding van chlooramphenicol op technische schaàl wordt slechts op een plaats in de literatuur uitvoerig beschreven (6) en het geldt hier het procedé

dat bij Parke, Davis & Cy. sinds 1949 wordt toegepast.

Het proces volgt in grote lijnen de gang van de

berei-ding van de andere bekende an[biotica (penicilline,

streptomycine). De zuivering van het chlooramphenicol is echter eenvoudiger.

De hier beschreven chlooramphenicolfabricage werd eerst opgezet om aan de vraag van de Nederlandse

7

markt te voldoen. De Nederlandse consumptie van 1100 lb/jaar (16) bleek echter te gering voolf'een technische f"abricagë ..

---die het gehele jaar werkt; daarom werd met exportmogelijk-heden rekening houdend, een productie van 7500 lb/jaar

aangenomen waarvan 85~ voor de export bestemd is. De literatuur (6) vermeldt een rendement van 80% voor filtratie, isolatie en zuivering terwijl op een

opbrengst aan antibioticum van 300-400 ~

/ml

.

.

(1,87 x 10-2 lb/ft 3 ) mag worden gerekend (11,16). Met een fabrieksjaar op 51 weken stellend en een

week op 168 productie uren, komt men op eeh productie van:

?~"">(I'- 1 OIJ / L,

L '" 0/;> -<AS 11

~I X Ibli'

Het fermentatievolume is dan:

10,'5 x I~ ~j /11 t.. =

7

c1b ~ ~

/11

t ₌

&0)<. 1. II f ')( 10-1, '31nro yoI~1 L.

Globaal overzicht en tijdschema van de fabricage

In schema 1 (a~ndix 1) staan 6 vergistingstanks van

5000 gallon opgesteld welke 12 uren na elkaar geënt zijn, zodat iedere 12 uren een port~van 5000 gal. gereed komt bij een kweekperiode van 72 uren.

Een 7e tank met ruim 5000 gal. vloeistofinhoud dient voor het steriliseren van het voedingsmedium.

In afwijking met de inrichting bij Parke, Davis staan hier slechts 2 Itpre seed"- en evenveel "seed" tanks opgesteld van resp. 50 en 500 gallon.

De kweekperiode in deze tanks is slechts 24 uren zodat met minimaal 2 tanks en een derde reserve tank ruimschoots kan worden volstaan. Luchtleidingen voor aëratie, transportleidingen, roermechanismen en stoom voor sterilisatie vormen de voornaamste accessoires van de tanks, buiten regel- en meetapparatuur. Alle leidingen waar steriekvloeistof moet passeren staan onder stoom wanneer deze niet in gebruik zijn.

Na de fermentatie wordt de cultuur-vloeistof door filtratie van het mycelium van str.Venezuelae bevrijd. Deze filtratie is met de opgestelde "precoat" vaCUllm Oliver filters in ruim 5 uren voltooid. Er staan twee

filters opgesteld om stagnatie te voorkomen bij

repa-ratie. De daarop volgende extractie vind~ plaats in

2 Podbielniak tegenstroom extract oren die tezamen in

7 - 8 uren één charge van de fermentatie kunnen

ver-werken. De amylacetaat wordt in een vacuumfilmverdamper

in ongeveer 12 uren geconcatreerd tot ongeveer 1/20 van

het volume, waarna in 8 uren de eerste kristallisatie

voltooid wordt. De kristallen worden in een kleine

droogstoof gedroogd en nadat 6 charges (63 lb) zijn

gewonnen~ndt de omkristallisatie en verdere zuivering

Fabricageproces:

De fabricage valt in een aantal stadia uiteen: 1) bereiding en sterilisatie van het

voedingsmedium,

2) enten van het organisme en fermentatie, 3) filtratie van het mycelium,

4) extractie van chlooramphenicol met a myl-acetaat uit de cultuurvloeistof,

5) verdampen van het amylacetaat en krista l-lisatie van chlooramphenicol,

6) zuivering van het product:

koolbehandeling en omkristallisatie. 1) bereiding en sterilisatie van het voedingsmedium.

Het voedingsmedium wordt in een 1500 gal. tank in geconcentreerde vorm bereid, en bestaat uit een oplos-sing van: 420 lb oplosbaar zetmeel, 210 lb Curbay E.G., 210 lb NaCl, 420 lb melasse, 210 lb soda in 1000 gal. water

Al het water dat bij het fabricageproces wordt gebruikt, moet door een ionenuitwisselaar gepasseerd zijn.

Vervolgens wordt het zo bereide medium naar een 5000 gal. sterilisatie tank verpompt en met 3250 gal. water tot de juiste concentratie verdund.

De directe stoomverwarming (van 3 ata) bij sterili-satie levert de resterende 750 gal. (condens)water

zodat het totale volume 5000 gal. wordt.

De concentratie van voedingsbestanddelen in het medium is dan: 1% oplosbaar zetmeel 0,5% Curbay E.G. 0, 5% NaCl

IW

. '

\ 110 ,. melasse J., .'I,.~.' . ') \ 0,5;' soda /f}!

>"-__

--~?

Nadat de pH

o~~~

~

esteld

vindt de sterilisatie

van het medium plaats

bij

2300 _{F. gedurende 2 uren in} de sterilisatietank (inh. 5000 gal.) die is ingericht als de fermentatietanks. De verwarming geschiedt door directe stoominlaat door een ring met gaatjes. Een

vleugelroerder zorgt voor voldoende circulatie.

Na afloop van de sterilisatie wordt het medium in 1 uur via een warmtewisselaar naar de verschillende

ketels geperst. waar het geënt wordt met het antibioticum producerende organisme.Deze warmtewisselaar is van het "shell ahd. tube" type, bevat 416 pijpen en heeft een "shellsize" van 32" (inside floating head). De pijpen zijn 6 ft. lang en zijn in"4 pass" in de "shell" onder-gebracht, de bui-tendiameter is I" en ze zijn aangebracht in 1%" triangular V. Pitch.

Tijdens de koeling moet 5000 gal. medium van 2300 _F. tot 860 _{F. worden afgekoeld, hierbij worden de 8 x 106} BTUi, hr door 1,45xl0 5 Ibs. koelwater, dat van 490 _{F. tot} 1040 _{F. wordt verwarmd, afgevoerd.}

Voor de berekening van deze warmte-wisselaar wordt naar Appendix II verwezen.

..

8

~---

--.---~---.

.

2) enten en fermentatie.

Fin Het gekoelde, steriele medium is danreen inmid

-dels leeggepompte ferment~tietank gelaten. De inhoud van de "seed tank" wordt daar...-bij gebracht en de zo leeg gekomen "seed tank" wordt daarop met steriel ~edium gevuld, na met stoom te zijn gesteriliseerd.

Hetzelfde herhaalt zich bij de "pre-seed tank",

waarvan de inhoud in de reeds met medium gevulde "seed tank" wordt gepompt, waarna de "pre-seed tank" zelf met nieuw medium uit de fermentatie tank wordt

gevuld. Uit de sterilisatie tank worden dus achter-eenvolgens de fermentatietank, de "seed tank" en de

"pre-seed tank" gevuld. Deze laatste wordt geënt met een suspensie van een rein culture van streptomyces Venezuelae uit het laboratorium,die in een koelkast

is bewaard.

De entin~g wordt uitgevoerd met een steriele

injectiespuit die door een rubber membraan in de zijkant van de tank wordt gestoken.

De "pre-seed tanks" (50 gal.) worden geaëreerd

door steriele lucht door een ring met gaatjes te persen,die onderin de tank is aangebracht. De auto-matisch gecontroleerde koeling (c.q. verwarming)

heeft plaats door koelwater (c.q. stoom) in de mantel te laten.

De "seed tanks" resp. fermentatietanks zijn behal-ve met een ring met gaatjes voor aëratie ook met een vleugelroerder uitgerust om van een goede menging

ver-zekerd te zijn. Een hoog model tank is gekozen ,.

eveneens met het oog op een goede circulatie.

De temperatuur controle geschiedt weer automatisch waarbij de "seed tank" een mantel heeft en de fermentatie

tank met een spiFsal is uitgerust voor verwarming(c.q.

afkoeling).

De kweektemperatuur is 820 F. Een geringe overdruk (10 psi) garandeert de steriliteit. Het schuimen wordt

op 2 manieren tegengegaan: een extra vleugel aan de

roerder op enige hoogte boven het vloeistofoppervlak slaat het schuim uit-een terwijl door een automatische

regela8r anti-schuimmiddel (plantaardige olie) kan

worden toegelaten als het schuimniveau boven een zekere hoogte komt.

De optimum fermentatietijd is 72 uur, waarbij het organisme reeds 2x 24 uren in de IIpre-seed"- en "seed tank" is voorgekweekt.

9

De gebruikte lucht wordt door 2 Clark centrifugaal

-compreBBG~en geleverd. Deze lucht wordt gebrui~ voor aëratie, en als druklucht voor de vloeistoffen. Door glaswolfilters wordt de lucht van kiêmen bevrijd. De aëratie snelheid is 3-4 gal/gal. vloeistof _ minuut,

zodat de 5 fermentatieketels 75 x 104 gal. lucht /min.(b~ 35-40

verbruiken. De Clark centrifugaalpomp levert ong. psi) 30 x 104 gal. lucht/min. bij een druk van 61 psi. Een

twèetal pompen is voldoende. Een 'd.erde pomp staat

als reserve opgesteld.

De luchtinlaat van iedere tank is automatisch geregeld.

3) filtratie van het rnyaiium.

Nadat de fermentatie voltooid is behoeven de bewerkingen niet meer aseptisch te geshhieden.

De inhoud van de fermentatie tank wordt naar 2 opslagtanks van 3000 gallon geperst van waaruit het filter wordt gevoed. In deze opsla~tanks worden een kleine hoeveelheid diatomeënaarde (filEraid) en ac_tieve kool (ontkleuring) toegevoegd aan de cultuu~­ vloeistof.

De filters zijn twee roterend "precoat" vacuum

7 Oliver filters (5'3" diam., 6' lengte) met een fil-trerend oppervlak van 50 sq. ft. die bij 20 psi werken. Ieder filter kan 1000gal./uur verwerken, zodat de

filtratie in 2,5 uur gereed is. Er staan twee filters opgesteld om stagnatie bij reparatie te voorkomen.

Wordt met één filter gewerkt, dan is de filtratie in ongeveer 5 uur gereed.

De mycelium-koek wordt met water gewassen, met een mes van het filter geschraapt en met een transport-schroef afgevoerd en weggeworpen.

Voor de filtratie worden de fiJ:ter6"met een laagj e diatemeenaarde bedekt, uit de 100 gal. "precoat t ank" waarin de diatomeenaarde suspensie is opgeslagen. Het troebele filtraat bij het begin van de filtratie wordt naar ge opslagtanks teruggevoerd. ',Vanneer het filtraat helder doorloopt gaat het naar twee 3000 gal. opslag

-tanks voor de extractie. Tijdens het transport naar deze opslagtanks wordt de pH met NaOH op 9,0 gebracht d.m.v. een automatisch geregelde manbraanafsluiter. Het

rende-ment van de filtrat ie is 84 ~, het verlies moet worden toegeschreven aan de vloeIStOf die in het mycelium

achterblijft.

4) extractie van chlooramphenicol met amylacetaat De extractie met amylacetaat wordt uitgevoerd in een Podbielniak centrifugaal tegenstroomextractor in een verhouding 5:1. De extractie vindt slechts éénmaal plaats in tegenstelling tot de driemaal hex-haalde extractie bij peniciline.

De toegepaste extractor heeft een capaciteit van 360 gal. luur voor de totale vloeistofstroom. De cul-tuur vloeistof is de zwaarste vloeistof en het amyl-acetaat de l ichtste. De concentratie van 4200 gal. tot 900 gal. kan in 14 uren worden uitgevoerd in één toestel. Er staan echter twee toestellen mpgesteld zodat de productie ruim verwerkt kan worden.

De trommel van de extractor bevat een 160 ft lange spiraal met 33 windingen. De draaisnelheid wordt tot 2500 rpm opgevoerd tijdens de extractie. Het aantal experimenteel bepaalde theoretische schotels is 5 à 6. 5) verdampen van amylacetaat en kristalliseren in vacuum

Het chlooramphenicol concentraat in amylacetaat

(900 gal.) wordt in een 1500 gal. tank opgeslagen.

Alvorens in de verdamper te worden gebracht wordt het concentraat tot 1000 _{F. opgewarmd in een kleine} warmte-uitwiàselaar van het "shell and tube" type met 5 pijpen.

Vervolgens wmrdt het concentraat in een

film-verdamper volgens Dr. Müller gebracht, die van voldoende

capaciteit is, om ~~uur 900 gal. tot 40 gal. te

concentreren. De afmetingen van de filmverdamper, die

bij 0,15 psi. werkt,waarbij de amylacetaat bij 1660 F.

verdampt, zijn: 0,1 ft. diameter en 9,0 ft. hoogte

(appendix IV). De constructie van dit type

filmverdam-per is zodanig, d~4 draaiende vleugels het amylacetaat

in een fil~tegen de wand slingert en eventuele spatten

terugwerpt. DÖ wand van de verdamper wordt verhit met

stoom van 221

F.

(1050 _{C.). Het vacuum van ong. 0,3 "}

wordt met een drietraps stoom-ejecteur verkregen.

De amylacetaatdamp wordt in een condensor geconden-seerd van het "Shell and tube" type (doorsnede van de shell 5") waar 28 pijpen

tI"

O.D.) van 3,4 ft lengte in

I-pass in zijn ondergebracht. (Berekening in appendix

V).

De 40 gal. oplossing van chlooamphenicol in

amyl-acetaat wordt gewassen in een 100 gal. tank met roerder,

achtereenvolgens met 10 gal. 0,01 N H_{2S04 ,} 10 gal.

5~;'o Na2C03 oplossing en 10 gal. water. De wasvloeistofÏen

worden verzameld en naar de 3000 gal. opslagtanks van de

Podbielniak extractor teruggevoerd. De overblijvende 40

gal. amylacetaatextract worden in een Swenson vacuum

kristallisator van 60 gal. bij 1000 _{F. tot 2 gal.}

geconcentreerd.

De kristallisator wordt met een stoommantel verwarmd

en een tweetraps ejector verzorgt het vacuum.

In een koelkast (400

F.)

wordt de kristalmassa in 8

uur tot volledige kristallisatie gebracht.

Op een Büchner filter worden de kristallen (ong. 11 lb.)

van de moederloog afgefiltreerd. Deze moederloog gaat

weer terug naar de opslagtank voor de extractor. De rest

van het oplosmiddel wordt in een vacuumdroogsto~f.ver­

wijderd, waarin 2 platen van 1,64 ft. x 1,64 ft. aanwezig

zijn, waarop het c~looramphenicol in een laag van 0,1 ft.

ligt.

Het vacuum bij filtratie en droging wordt door een

tweetrapsejector van de kristallisatie onderhouden. 6). zuivering en omkristallisatie:

De productie van 3 dagen, ! 63 lb kristallen, wordt

tegelijk in een 200 gal. tank met stoommantel gebracht;

70 gal. water en 7 lb. actieve kool worden toegevoegd en

de massa wordt tot 2000 _{F. opgewarmd. De}

chlooramphenicol-kristallen lossen op in het warme water en de oplossing

wordt door een verwarmde 12" filterpers (shriver plate

and frame press) gevoerd om de kool te verwijderen. Het

heldere filtraat passeert dan nog een klein verwarmd

filter (selas ceramie filter) en komt tenslotte in een .

open tank van 75 gal. die met een watermantel op 400 _F.

wordt gehouden. Na volledige kristallisatie uit het

koude water worden de gezuiverde kristallen op een

BüchDe. filter gewonnen en in een ~roogkast met 6 platen

van 3,3 ft x 3,3 ft gedroogd. Een maalproces, de

verpak-king en de controle besluiten de fabricage. Telkens wordt

dus de productie van een driedaagse fermentatie gewonnen&

:t 63 lb.

- - - ---- - - -- . -

-Keuze van constructiematerialen

Het grootste deel van de apparatuur, pijpleidingen en afsluiters is van Inc~n~gemaakt. Ook aluminimm en roestvrij staal vindenl1ier toepassing. De tank waarin

de cultuurvloeistof wordt bereid is in aluminium

uitge-voerd. De fermentatietanks en de "pre-eeed" en de "seed'!

tanks" zijn allen van staal met 20% Inconel. De roerders

en aflsuiters zijn eveneens van Inconel, evenals de 3000 gal. opslagtanks voor de filtratie en de filters zelf.

De opslagtanks voor de extractie zijn van aluminium

gemaakt terwijl het amylacetaatextract in roestvrij

stalen opslagtanks wordt gelaten voordat de verdamping

in de filmverdamper plaats vindt. Deze is van 4 mmo dik

roestvrij staal. De vacuum kristallisator wordt in

Inconel uitgevoerd hoewel ook glas hier toegepast wordt.

De filters zijn van het Büchner. type in roestvrij staal.

Materiaal- en warmtebalans

De materiaalbalans van de winning van het product

is zo eenvoudig dat het niet de moeite loont hiervan

een Sankey-diagram te geven. De verliezen bij de filtratie

zijn 16~~ (antibioticum dat in de filterkoek achterblijft).

Bij de extractie gaat 2% verloren en de zuivering en

om-kristallisatie hebben ook een verlies van 2%, zodat het

totaal rendement, 80% van de opbren~st aan antibioticum

bij de vergisting (300 - 400

i

/mI.)

is.

Een warmtebalans van het proces is met het oog op

de geringe kosten die energie en verwarming op de prijs

van het eindproduct uitmaken, niet van veel belang.

,')

~wt

U/

IV Enige opmerkingen over een fabriek van chlooramphenicol Hieronder zullen enige overwegingen volgen die bij de oprichting van een chlooramphenicolfabriek in Nederland een rol zullen spelen. Zoals reeds vermeld is de jaar-productie van 7.500 lb gebaseerd op een binnenlands ver-bruik van ong. 1.100 lb/jaar (15%) en een export van ong.

6.400 lb (85%).

Plaatsing van de fabriek

Chlooramphenicol zal zelden het enige product van een onderneming zijn. Het zal een onderdeel van de pro-ducten serie van een gevestigde pharmaceutische industrie zijn. Het wordt thans synthetisch ~oor de Kon.Ned. Gist-

&

Spiritusfabriek gemaakt, waardoor de plaats van de fabriek direct in Delft vastligt. Mocht men echter everwegen om de fabriek van dit product ergens anders dan in Delft te

vestigen, dan zullen verschillende argumenten een rol spelen.

Bij de plaatsing van de fabriek zullen grondstoffen en a rbeidskrachten van o~dergeschikt belang zijn terwijl de beschikbaarheid van voldoende onthard proceswater een eerste vereiste is. De personeelsbezetting is laag, met bngeveer"lO personen kan de productie draaien terwijl reparatie en onderhoud, nog wat extra personeel eisen.

De controle en de verpakking van het product zijn veel arbeidsintensiever en hiervoor zal een groter aantal, liefst vrouwelijke,arbeidskrachten noodzakelijk zijn. De controle en verpakking zullen op een afdeling plaats

vinden waar ook andere producten worden verwerkt. Eventueel kan dit mn een andere plaats geschieden dan waar de fabriek staat.

Het energie-verbruik is niet hoog, omdat bij de fabricage bijna geen mechanische arbeid hoeft te worden verricht. Lage-drukstoom voor verwarming, sterilisatie en voor het vacuum (ejectors)~ electriciteit voor roerwerken, pompen en compressoren (deze l aatste eventueel met een stoomturbine). Omdat de verwerkte hoeveelheden gering z~n,

is het energieverbruik ook laag.

---De beschikbaarheid van grondstoffen voor het bereiden van het cultuurmedium, zou een argument bij de plaatsing van de fabriek kunnen zijn. De prijs van de grondstoffen is slechts een fractie van de kostprijs van het eindproduct terwijl de ~ebruikte hoeveelheden (12 ton melasse en zetmeel of soyameel/ma~ niet zo groot zijn, dat de

transport-kosten ~elangrijk zijn.

De kwantitatief belangrijkste grondstof: het water, zal bij een plaatsingskeuze het zwaarste gewi~ht in de schaal leggen. Hierdoor zou b.v. de Veluwe als plaatsings-gebied èen voorkeur hebben.

Transportmiddelen spelen bij een hoogwaardi~roduct als een antibioticum geen rol.

---

---'---~-Het Fabrieksgebouw

Bij de opzet van het fabrieksgebouw zal men bij

voorkeur gelijkvloers werken. De biologische fabricage van een antibioticum kanmerkt zich altijd door een

zgn.vVolumecontractie: Uftgegaan wordt van een groot

vloeistofvolume voor de cultivering van het organisme terwijl het eindproduct in grammen of kilogrammen

wordt gewonnen.

. ua

Bij de chlooramphenicol bereiding wordt ~ 5000 gal. cultuurvloeistof uiteindelijk 10 lb product verkregen.

Het ligt dus voor de hand de gang van het proces van boven naar beneden te laten verlopen. Zouden de

grond-prijzen of de plaatsruimte een etalagebouw noodzakelijk

maken dan bestaat er grote voorkeur om het proces in

vert~cale zin van beneden naar boven te laten verlopen.

Met dit oogmerk is het fabrieksschema (appendix VI) ook

opgezet.

Een bijzondere eis die aan een gebouw moet worden

gesteld waarin antibiotica.iwordt geproduceerd, is de

mogelijkheid om asceptisch te kunnen werken bij enten

en kweken van het organisme en bij controle en

verpak-king van het product. Dit kan worden bevorderd door in de

ruimte waar de "preseed - seed - en :t"ermentatieta.bk~lt

staan een geringe overdruk te handhaven met steriele

lucht, waardoor infectie van buitenaf vrijwel uitgesloten is. Dezelfde voorzorg moet ook bij de contrale en verpak-kingsafdeling worden getroffen. Het gebouw dient verder zodanig ingericht te zijn, dat ongeveer in dezelfde apparatuur, met enkele aanvullingen, een ander

anti-\

bioticum kan worden geproduceerd. Daarom zal men goed doen standaardapparaten (tanks, filters, e.d.) aan te schaffen die algemeen voor de bereiding van antibiotica

gebruikt worden.

-Het uiterlijk van het gebouw moet een propere ,:en

frisse indruk make~m het publiek vertrouwen in de kwa-liteit van het product te geven.

De afdelingen waar nmet amylacetaat wordt gewerkt moeten liefit gescheiden zijn van de rest van de fabriek met het oog op brandgevaar. Bijzondere voorzorgen

(schuimblussers) zijn hier vanzelfsprekend.

In grote lijnen zou men tot een schets van een plattegrond kunnen komen als in fig. 1.

,-

-14

---opslag grQnddtoffen en "seed tanksll en fermentatie !;p-ródlJ:è;t . ~\ J extractie en zuivering i

·

1

,-

__

______________ . ______

_

___ . ___ . _____

_

_____

!_ï l_t_r_a_t_i_e ...ï.. _____ • _ _

--'-~

1 : S J...Q4 Va..- u...., lÎM.o

~

~

~

\Jtl..- e.e... c.Urn a--.

f-4-

~cA

_

v

Markt voor chlooramphenicol

De gegevens uit de literatuur w1Jzen erop dat de

biologische chlooramphenicol bereiding geleidelij~

door de synthetische bereiding verarongen wordt. De

bezwaren tegen de biologische bereiding zijn de geringe opbrengst van het organisme, de lange kweekperiode en

de verliezen bij de filtratie. De zeer kleine 'apparatuur

waarmede de synthese wordt uitgevoerd en de hoge opbrengst,

zij het uit een veel duurdere grondstof, blijken

doorslag-ge~de voordelen te zijn.

De markt van ieder antibioticum is sterk afhankelijk van de ontwikkeling van nieuwe antibiotica, van de

resis-tentie die op den duur bij patiënten ontstaat en van het

I

aantal slachtoffers, dat het antibioticum niet kan

ver-dragen. Het is daarom noodzakelijk in standaardapparatuur

te werken, zodat in korte tijd op andere, eventueel

nieuwe, antibiotica kan worden overgeschakeld.

Literatuur

15

1)

2)

3)

J. Ehr1ich,Q.R.Bartz, R.M. Smith Science 106,417,(19~)

Science

106,418,(194n

H.E. Carter, D. Gott1ieb,

H.W. Anderson

4) J. Controuler, M.C. Rebstock

c.

s

.

-J • Am. Chem. Soc.

5) ~ J.Am. Chem. Soc.

6) Th. R. 01ive Chem.Eng.

Chem.Eng.

7)

D

.

Perkman,

VI

.

F

.

Brown, S.B. Lee

Ind. Eng.Chem. 8) 9) 10) 11) 12) 13) 14) 15) 16) 17) 18) 19) Chem.Eng. R.M. Smith , J. Bact D. Gott1ieb c.s)J. Bact R.M. Smith c.s./J. Bact

K. Agata c. s. , Antibiotics (Japan)

~.R. Bartz / J. Bio1.Chem.

S. Ross, H. Bischoff, N, Priesser

. . 11. Orz J. Chin. Invest.

C.G. Alberti, B. Camerino,

A. Vercellone, Rept.Proc.

12th Intern.Congr.Chem.

Digesta Antibiotica No. 3

Privé mededeling Pro~. Berends

A.l~rto~ - 'J .... :t-...i. ~ Heat Transmission

IV.H. Mc. Adams Heat Transmission

Afstudeerverslag E.E. v.d. Schaaf:

"Berekeningen aan een Dr. Mü11er

verdamper". Science 107,113, (1947; 71'

- '

71, 71, 71, 72, 72, 72, 56, 56, 44, 58, 55, 55, 55, 4, 172, 28, 2.458, (1949) 2463,(1949) 2469,(1949) 2473,(1949) 4445, (1950) 4800,(1950) 4299,(1950) 107,(1949) 172,(1949) 2008,(1952) 200,(1951) 425,(1948) 409,(1948) 425,(1948) Supp1. A.44,(195J) 445, 1051,(1949) 285,(1951) (1950) (tg 1f2) (1943)

--- -

-..

Appendix 11.

Globale berekening van de afmetingen van een

warmtewisselaar V00r het afkoe.len van het

ge-steriliseerde ~edium.

Het medium is gesteriliseerd bij 2300 F. en moet worden afgekoeld op

de cultuurtemperatuur van 860

F

.

Er is een hoeveelheid van 5550 gallon in de sterilisator I die in

c,u;t

een uur op de cultuurtemperatuur wordt gebracht. Als ~wissel~aar kiezen

we een "shell and tube" type. Het medium stroomt door de pijpen. We

bere-kenen uit 't Reynoldsgetal de vereiste snelheid om zeker te zijn van

tur-bulente stroming en dientenGevol~e goede

Voor Reynolds geldt Re

=

D Ve,

warmteoverdracht. D

=

inwendige pypdiameter V

=

snelheid in ft/hr

f

=

s. g. in 1b/ft>

7-tt

in voet

1

=

viscositeit in 1b/ft.hr. We kiezen Re:.-4000 en 1" pijpen

De waarden voor

1

enf zijn bij 1400

F.

voor water: (daar we een

water-houdend cultuur medium Debhen)

D

=

0.782" = 0. 78112 ft.

1.

=

2.25 lh/ft. br.

~

=

61.54 lb/ft

3

Ingevuld geeft dit 4000

=

0.7b2 x V x 61.54-? V

12 x 2.25 4 3ft/hr V

=

10.8 x 10

=

2.25 x 10 48

=

4.103 x 1.2 x 10' x 2.25 0.782 x 6154

In 1 hr wordt afgekoeld 5550 gailon

=

4.56 x 5550

=

25200 L

=

= 0.035 x 252 x 102

=

8bO ft 3 cultuurmedium.

Hiervoor moet de benodi~de totale dwarsdoorsnedeberekend worden:

o

=

Vol V

o

= opp inft2 Vol = volume in

W

/hr V

=

feloci~y in ft/hr Dit

gèeft

0

=

88°/

2• 25 x 103 = 0.392

rt

1.

Een llt pijp heeft een inwendie;e dwarsdoorsnede van 0.5463 SQ. in.

Er zijn dus 0.392 x 144 = 104 pijpen nodig.

0.5463

Nu wordt het totale uitwisselende opperv.Lak berekend uit ~

=

U. A • .::).. T

~ = warIJjtehoeveelheid ÏM... BTU

U = constante in BTU/ft 2 OF.

AT

=

temperatuurverschil in OF. log. gemidd.

-2-..

-2-~ =AT x M x C.

f1

=

massa in lb/hr

C

=

S.~ in BTU/lbo F

=

1. voor water

Q

=

warmtehoeveelheid in BTU/hr In di t geval is 4T = 1440 F. 3 M

=

25.2 x 10 x 2.2 2 4 1,44 x 10 x 5.55 x 10 x 1 = 8,0

=

55,5 103 lb x 106 BTU/hr.

Dit is dus de hoeveelheid warmte die we per uur moeten uitwisselen.

De temperatuur van het koe..Lwater in de uitlaat is 1040 F. en, i n de inlaat

490 F.

In (18) vinden we voor U=?OO BTU/ ft 2 oF.

47 = (230 - 104) - (86 - 49) = 126_37

₌

_{72.8 F.} o

---2.3 log (126 - log 37) _{2.3 (2.1005 - 1.568~}

_

8

_.0_x~1~0_

6

=

550 ft 2 A

=

'i/U,tlT :::: 200 x 73

Een 1" 14 BWG pijp heeft een

op~

'e

rv

.lakte van 0.2183 ft2/ft leggte.

Er zijn 104 pijpen, deze r-~ebben Jier foot l enGte een op:;JervJ..akte van

104 ~ 0.2183 = 22,65 S<J.. ft

De totale J..engte der pij~)Enb'~ndel wC'rdt dan 550/22.65 = 24.2 ft.

De keuze valt dus op een 4 pass warmteuitwisselöar Bet lengte van circa 6 ft.

In de st, el l moeten we 4 x 104 = 416 pijpen bergen van 1" O. D.

In een tabel voor warmtevJisselaars vinden we voor 4 passes een shelldia

-meter van 32ft •

Benodi gde voorraad koe..Lwater bedraagt M

=

l(./ .aT x C

₌

8.0 x 106 55 x 1 =

Dit is + 3 x zo veel als het mediu,'U dat door de pijpen stroomt. In de shel l

~ dus een stroomsnelheid bij Re ~ 3200, die eveneens groot genoeg is voor een redelijke warmteoverdracht •

Appendix 111.

Berekening warmtewisselaar voor amylacetaat voor

filmverdamper.

Een warmtewisselaar is nodig om 300 1 amylacetaatjhr (= 300 x 0.782

x 2.2

=

516 lb/hr) op te warmen tot de voeclingstemperatuur van de

film-verdamper : 1020 F.

Dit amylacetaat moet van 68° F. op 102° F. w,rden cebracht :

4 T

=

34° F.

Benodigde warmte hiervoor is \.~ = lVI C 4

T

c

=

s.w.

=

0.5 bij 750 F voor am.acetaat.

~

=

516 x 0.5 x 34

=

8770 BTU/hr.

Het amylacetaat wordt dcr)r

t

n _{pijpen Gevoerd. Het getal van}

Reynolds wordt ~ekozen: Re

=

8000.

Re = D Vf

=

8000

=

0.282 xV x 53.6 ~ 12 x 0.85

f

:

53.6 lb/ft3 V

=

8000 x 12 x 0.85

=

8.103 x 1.2 x lOl x ~D- 0.85 lbjft.hr. 0.282 x 53.6 2.82 K 5.36 -1 x 8.5 x 10

=

5.44 x 103 ft/hr. Per hr hebben we 300 1

=

300 x 0.035

=

10.5 ft3 De benodigde dwarsfloorsnede is dan

o

06')4

Dwarsdoorsnede van 1 pijp = • ~

lO.5j5.4~

x 103

=

1.93 x 10-3 ft2• Aantal . 1.93 x 10-

3

x 1.44 -2 6.24 x 10 144 x 102 = Het afkoelende oppervlak bij U

=

300

s 9..

t

I-277 x lOl 6.24

=

5

pijpen. : A = _ ... :, ~-We nemen 4,.7 = L. ...

stoom van 230°F. en condenseren tot water van 86° F.

(230 - 102) - (86 - 68) = 128 _ 18 = 2. 3 log (128 - 18) -2-. 3-1-0-g (-2-.-1-07-2---1-.-2-55 ) 110

=

110

=

560 F. 2.3 x 0.852 17gb

A

= 8.77 x 103

=

0.522 ft2• 3.10

2

x 5.6 x lOl 1 pijp 0.0748 ft2/ft 5 pijpen = 0.3740 ft2/ft. Lengte van 1 pijp = 1.4 ft.

- - - - -- - - . _ . -Appendix IV

Berekening van de filmverdamper.

In een filmverdamper volgens Dr. MUller wordt 3600 L. (90û,-gal. )

am:{ lacetaat tot 160 .L. (40 gal.) in 12 h. ingedampt bij een druk van

\1

O,

Ql

atm. De kooktemp. van de amylacetaat is dan

38

0

C

•

De capaciteit

~

'

jl

,van de verdamper moet minstens 300

ll/hl

zijn.

~1.1

De berekenine; wordt in het groot Giorgistelsel ui te;evoerd. ~ Gegev~ns:

~ De noodzakelijke grootheden,die bij de berekening nodig zij~:

Verdampingswarmte van amylacetaat bij 38°C. (Jf) 49,5 kcal/kg. -;:::;

?jen.k4

s.g. amylacetaat 870 kg./m3

o -3 2

Viscositeit van water (105 C.) 6,237xlO N. sec./m:)

tt amylacetaat (430C. ) Ot6xlO-3 N.sec.

/m-Verdampingswarmte van water (105°C.) 2,24xl06 kcal/kg.

'v1armtegeleidbaarheid

Warmtegeleidbaarheid

stoomtemp. 105°C.

-2 0

van amylacetaat 6,3xlO J. /m.sec.

van Fe-alliage 100 J. /m.sec.o

De gegevens voor het berekenen van een filmverdamper voor

amylacetaat ontbreken in de literatuur. De

warmteoverdrachtsco~ffi-..,... ~~~<4 ~--.. ~

cient voor de verdamping van water cm water FRot l O,Jb mÜkcFI kon4efr ech

-ter verkregen worden uit het afstudeerverslag van

E.E.

v.d. Schraaf(19)

(zie grafiek 1 en 2).De grootheden voor de stoomfilm kunnen hieruit

worden afgelezen;voor de constanten van de amylacetaatfilm werden de

meest waarschijnlijke waarden genomen op grond van de gegevens uit gra

-fiek 2 en de geleidbaarheid van water en amylacetaat.

Opzet van de berekening

Uit de warmteoverdraclltsco~fficienten voor de amylacetaatfilm, de stoom

-film en de metaalwand berekenfi men de totale warmteoverdrachtsco~ffi­

cient U. Dezeh;eeft ingevuld in de formüle voor warmteoverdracht door

con-vectie Q=AU" T bij bekende ,~en ~ T esn '.I!8arde voor A. 'l'evens kan het

tem-

--peratuursverloop in de vloeistoffilms in het metaal : 'eschat worden.

Uit deze waarde y;oor A wordt een ',·Jé.1.arde voor de cliameter D en de hoogte

H van de verdamper aangenomen.

Bij deze omstandigheden van hoo~te en diameter berekent men de getallen

van Reynolds voor de stoomfilm en de amylacetaatfilm:

waarin:

~ = warmte stroom in J/ sec.

h

=

viscositeit stoomfilm bij gemiddelde temperatuur van de

iS

stoomfil.m.

Il,l = verdampingsvJbrmte ve.n water bij (te temperatuur van de stoom

-film.

D

=

buiten diameter van verdampend oppervlak.

r

=

~emid.de.Ld stoftra~1sport in amyle.cetAé1tfilm in kg/sec. m.

~ = viscositeit Amylacetaat bij i emiddelde filmtemperatuur.

De gebruikte formules vOlu;en uit het warmtetransport door een laminaire

Appendix Dl

(temp. Tb ), terwijl de temperatuur van de andere zijde _Tw is.

De waarde van ;-- voor isotherme laminaire stroming van een vloeistof-film langs een verticale wand wordt afGeleid in het collcGe-dictaat van

~ ( !!L-r ) ~

prof. Kramers : :=

,t..

~

Di t klopt experimenteGl voor Re ~ 1500. (I,)

Nusselt heeft afseleid voor fiLmcondensatie van stoom: Re :;- ~

"""TI

t1. D _ -- ; - . 4'l.5

·t~· -L'"

Ui t bovenstaande He WEJ.aTrJen volC;t mft é~rafiek 1 de waarde voor cis bij de aanr;enomen cemidde1de temperatuur van de stoomfilm, uit grafiek 2 vol gt

de waarde van clf (_37

f:)

~

U}2r 'J

Hierin is ~

=

warmter;'é leidbt.1 a rl".eicl van amylacetaa t.

f

=

s.g. van amylacetaat.

,

=

versne.Ll:!:pg van de zvvaêJrtekracht. Na berekeninp; van ( 3~ r)~ berekent men rif.

,p

f",

/

LUs de gevonden waarden van as en

<I;

met de aanc:enomen vJuarden over-er:nstemmen is de berekeninG voltooid, :00 niet, dan dient een volgende

benaderinp; met andere aan te nemen ~ en 01

1

_{te geschieden.}

Uitvoering berekening.

le benadering. Uit (3) vole;t voor ~

=

8 x 103 J / m2 sec.o en ge scha t

2 ') 0

wordt «{

=

1,5 x 10 J/m~ sec.

De dikte van de metaalwand wordt 0,004 meter genomen.

I I I I I - Y .S" -1

- _ ei +- - - - 'I +- - ~.:-lzSxlb-lo Y,/IJ.,.II.S:/o

:- . J +- J ,.( r

=

8 .3 + o. 00 /. S' ~ /0 '1/

Ub-(- ~.,S" / ' , .\' /0 / 0 0 u~ .. /V6 <?/n-.I

oe

~c:.

Het temperatuursverloop wordt nu gesch-lt op basis van de warmtegeleid-baarheid in de vprschillende lagen ( zie fig~).

B

_f

2. -_ <1~~~ T~" ~I' ;JW

I03" OC f'I 'n

cU. ~~~ I'~)

<;,~- ,-~

I

De ce:niddelde temperaturen in de stoomfilm en de amylacetaatfilm zijn resp. 104,2° C. en 70,70

c.

We berekenen (~

.

.

Q = 300 x 10 -3 x 870 x l19!5 x 4!19 x 103

₌

15 x 103 nu volgt: 3600 15 x

~03

A

=

~

~

_T = _{1,46 x}

₁₀

_{x lOl} = 1,53 6,7 x We kiezen de afmetin~en D

=

0,35 m. en H

=

1,4 m. Hiervoor berekenen we:

4 x 15 x 103 -= m2 J/ sec. 0,273 x 10-3 x 2,24 x 106 x I I

Ièe

I

:

=

8

9

x 0,35 !Ia

Appendix IV 3

•

De waarde van

r

volgt als we aannemen, dat de voedinG van de

verdam-per 320 literjh is en er 20 1iterjh product wordt afgetapt.

r

_I

=

320 x 10-3 x 870

r

_L

=

3600 x 1,1 20 x 10-3 x 870 3600 x 1,1

-

f

=

870 x 10-3 ( 320 + 20) = 3600 x l~x 2 -? 3,74 x 10 ~ sec .. m. Nu volgt:

li

_{e ,} ~

=

4 x 3,74 x 10-2 6 x 10=4

=

250. 29,6 x 10 7,92 x 102

=

Met deze Re c;etallen vinden we in grafiek 1 :

"s

=

1,3 x 104 J/m2 sec. 0 C

Indien we voor amylacetaat de waarden uit de

10% suilrcr nemen (grafiek· 2)

grafiek voor ·water ~

We berekenen:

I

~

7

r )

13

\. Alf'J

Dit levert een ~I De oorspronkelijke juist. ( 6,74 x 10-5 ) 1/3 ( 10

3

) ( 1,84 x = ) = 75 J/m2 sec.oC aanname van ~f

=

150 en ~ 2e benadering: met ~

=

75 J/ m2 sec.o / 4 ? 0 ~

=

1,3 x 10 J/m- sec.

=

3,3 x 10-

3•

=

8 x 103 was dus on -1

=

1 ~004 Utot 1,3 x 104 + r~oo + 1

₇₅

=

0,77 x 10-4 + 0,4 x 10-4 + 134 x 10-~ utot

=

74 J/m2 sec.o

Een berekening van A 1

3

vert: m2

A ~ _ 15 x 10 _ 2,98

U A T - 74 x 67

-I

We kiezen als afmetinGen D

₌

0,30 m. _{'ib..._ 1\}

H

₌

3,16 ill. Dan wordt o 'IQ_ f\.es = 60 x 104

=

273

x

2,24

x

11

x

0,30

x 10

3

=

104. lTD75'1.~ - - -

---

---

--

---Appendix IV 4.

Ui t grafiek I vo le;t = 1,2 x 10 4 . Deze benadering is goed.

Re

₌

-

'1(1

₌

l

r _

870 x 10-3 (320 + 20) - 3600 x 0,94 x 10

3

( 4 x 4,36 x 10-2 ) ( )

=

-4 ( 0,6 x 10 ) 9 29,6 x 10-2 6,8 17 ,44 x 10-2

=

6 x 10-5

=

0,0436 kg. ! m. sec. 290.

Uit de grafiek l. volgt

y

~3tr

J

1.

=

0,30

.

,P/~i

8 0,30.

~I (3,475 x 10-3 )

=

0,30 ~

3e benödering.

We berekenen met deze wöarden van ~ en

ei/

opnieuw de afmetingen waar

-bij we D

=

0,3 meter houüen, zodat het Re.s en ReF niet veranderen;

de geringe v eranclerin[~en in het temperatuursverval bi j de nieuwe LJtot

en de daaruit vol[';en:jt? v'?rê3nd.crin[;en in

t

en

A

van amylacetaat mogen

verwaarloosd worden. We vinden: 1 1 104 -4 1 -4 utot

=

1,2 x + 0,4 x 10 + _86,5

=

0,83 x 10 + 0,4 x x 10-4 + ₁₁₅ x 10-4 1 _116,23 utot

=

85. = utot Hieruit volgt: A 15 x 103

₌

15 x 103 = 2,58. b T x U 86 x 67

Bij D

=

0,3 meter vind.en we H

=

2,75 meter.

Een Müïlerverdamper van 2,75 meter hoogte en met een doorsnede van 0,3

meter moet worden geconstrueerd, voor de vcrdampin~ van 320 liter

amyl-acetaat tot 20 liter in 1 uur bij een druk van 0,01 atm. waarbij de kook

r _I 1 2 3 4 6 , I ' ioc

-l

~

:

i I : r . ; .. . 9

ti':

-:.: : ,;

lt-8

-+

~

-,:

..

I:' : 7 r"- : .. , .,

I

fT: /';o·S-, . 'T' 11o'~ ~', _, , , llo'c -~: "', -, , ,_ IrstJ·c~ :~::-:, 0_., '1 .. " " '-, , '-, " , ' - , ',~ . '_., "-.. 2

I

1

'

I

!

:

l.

I

~

.

L

:~

~~

.

'.

éJ R l' , : : ,L .' I . . ·/L _ t·"_ ~, I "7 1 7 e 9 10 I 3 I 1 .-rl ----T"--r-~;>uT~~l~-" !.!~: I 2 1 ---~_.-'--, -'" '.~ , _ , " 0 , ... \ ... , , -i .. , , " , .1 i " _{-, ,} 1 •• --:~

j;-

~:

;-:

~~"-'" .

-

~'._""" '-, . -, ~ -, .:

:

-

- , . -, . -, i .: :--.-! I -~~-~--t ! ." t t i " I . • • I

'-

:'~'i-. , :'':-:~'-

, I

.

.: I ,

.

1 .. . : . : : . - ,I, • ~ • f · • , •• , . • • ',' • • . . . \ • • •• , • • 1 ' _ 0 . ! • , . : !. -~ !.'.:::.': :.'.!:', I '~ ,

~.iu;

L,h·:.·.

'.' i

,~<::il:.l

·

.

i . ' . ',. , ., ""I·

I· ::'

! !î·;: "::;":'l; : j,

·:'1

·:

:::.::I--::C:-:,::-;·:, ."

'j ..

.,

J

.

"', "';'

1';1'''1' I . - _ .. _ _ _ 40 _~ _ _ _ _ _ 11 ,!_ • I 3 4 5 6 '-. _'''-.

-,

_{'-. ...} I . .... i ,

,

; '

f,

-... ---._._--+-_ .. ---t-.--L :. j' J • ~ • : : ., . . I ' · .. ···1: · : .. :.\:, .\ · . _~.: .. i . . i .! . . , . ~. j . . i .. I TT ' f I ., .;. -"

1

·

• I _ _ _ _ • _ _ _ ! _ _ [ _,. J i " J 5

..l

.•

, . , ,

,I

,I, , ' 1 ~.I::. I'

1"

t:.:·,

I

.

. : . I .l·I'.:! . I' "1' i.::

. .lJ'.j;J

••• j . f

;,.

I

l·r>

.':: 11::,1: :î'::~ ._ .. , ! . r:::·, 3 - .

2·-:j""I!::

li

··V: .

' . " :1" ~'< '-tl .1 --1. · · . .

·'#·

...

, I , 6 7 8 9 10 ' 1 c ;

-1/ / C I ~ 0,1 I , ! t i ! -i: 'I I ' I

l~

:

t

~

.

I , (" Ne,. 7

V~cl~r~Ç

/

V~ \J~ ~

\PJt~

~

~'l..

M~

L'&J

'

.

, J -t , i - 9--8· 7 -6 I I' 4-3 --1 "[i , I' i,

I

1 •

.,_, I

_, i -i 4-3

--Appendix V.

Condensor van ~Unylacetaat.

De filmverdamper verdampt per uur

±

300 1 amylacetaat bij 1020 F. dit moet gecondenseerd worden tot; vl oeibaar amylacetaat van 1020 F.

We kiezen een inl aat koelwatertemperatuur van 590 F., een uitlaat

jemperatuur van 680

F

.

Vervolóens wordt het temperat~ursverloop aan het oppervlak van een

pijp ge schat (fig. y ). I f I1 De :~emiddelde keelwetertemperatuur is 68 + 59 = 630 _F. 2 o We kiezen de buitenwand op 84 F., de binnenwand op 810 F.

Zo komen we op een

acetaatfilmtempera-tuur van 980 F. Een waterfilmtempera

-tuur van 720 F.

fig.

hj

:

Een schatting van het

JceD1)e-ratuursverloop aan het opper-vlak van één pijp (le bebaR-

~4-de:ting).

•

Voor de overdrachtscoeff. Eeldt de vol cende formule: l/Uo

=

Do/Di hi + 1.1 51/k x DO log Do/Di + l/he.

waarin hi

=

0.0225 kiD (Re) 0.8 (Pr)0.4

We kiezen 1/2" 12BWG pijpen en Re

=

4000 D· _l

₌

0.282" . K

₌

_0.349

J

voor H₂0 bij 720 F. Fr

=

6.6 h· _l

₌

0.022,2 x 0.349 x 12 x ( 40002 0.8(6.62°·4 0.282 4000 0.8 : log 4000 (6.6)°·4

=

3.623 ~ 0~8 x 3.623

=

2.9 ~ 794 l og 6.6

=

1.è319 0.4 x 1.819 = 0.727 ~ 5.33 Invullen geeft _? -1 1 2 2.23 x 10 L_ x 3.49 x 10 x 1.2 x 10 x 7.94 x 10 x 5.33 = D _o /D. h.

=

l l 0.282 0.282 x 1~20 = 0.00125 hr.ft.2 OF. BW 1420 BTU~ o hr.ft F. De buisweerstand = _{1.151 Do log} k D /D. o l 65 voor messlng

.

\ j -?

- -2-1.151 x 0.5 log 0.5 = 1.151 x 0.5 log 1.78 7.8 x 102 1.151 x 0.5 x 0.2505

=

2

=

12 x 65 0.282 14.4 x 10-2 -4 ---~~

=

1.84 x 10 • 7.8 x 102 hc = 103.7 ( k3

fL

r)0.25. D ;U 8 k

=

warmtegeleidb.heids coëff

f

=

S.g. lb/ft. 3

r

=

verdampingswarmte BTU/lb

~= viscositeit lb/ft.hr.

Voor horiz. condensor.

? on in 13TU/hr. ft. ~ .r.

IJ

=

temp. verschil over de film in oF.

7.8 x 10

---~,.,..,

We kunnen k voor Am.acet vinden bij 330

c

.

=

1)9l.40F. k

=

0.000 2496 Cal/cm secOC. -4 -3 Omrekenen geeft 2.496 x 10 x 4.10 -2 ::zç 3.3 x 10 - x 2.77 x 10 x 1.8 = 0.0607 BTU/hr.ft.o (voor 91.40

F

.)

=

53.6 lb/ft. 3

De r voor amylacetaat is hekend bij 1 temperatuur en deze r blijkt

gelijk te zijn aan de r voor ootaan. In een nomocram voor r bij verschil-lende temperaturen staat octaan vermeld (18). In aanmerking nemend dat

octaan en amylacetaat beiden niet polaire vloeistoffen zijn nemen we voor

de r van amylacetaat bij 980 F. de waarde voor octaan: r

=

90 BTU/lb_o

(98

F.)

Do = 0.5/12 ft.

=

0.0417 ft. ~98F

=

0.7 lb/ft.br.

e

= 18 Invullen geeft 3 2 hc

=

103.7 (0.0607 x 53.6 x 90 ) 0.0417 x 0.7 x 18 0. 25 103.7 ( 6.073 x 10-6 x 5. 36 2 xl02 x 9 x lOl ) 0.25 4.17 x 10-

2

x 7 x 10-

1

x 1.8 x 10

=

= 2 -6 2 1 2 3 x 10 _2x 28.7 x ~î x 9 x 10 ) 0.25

=

103.7 (110)0.25

=

4.17 x 10 x 7 x 10 x 1.8 x 10 103.7 ( 0.25 log 110 = 0.25 x 2.042 = 0.5105. Terugzoeken 3.275 he

=

103.7 x 3. 275

=

333. l/hc

=

0.00305. l/Uo = 0.00125 + 0.000184 + 0.00305

=

0.00448 U

=

220

De grootste weerstand valt dus in de acetaatfilm, evena~s ook de ~ootste temperatuursprong.

We moeten koelen van 1020 F . .... 630 F. ( 4

r

=

390 F.)

1) Landholt Börnstein ?O ~r~.Band.

-3-De buitentemperatuur is dus in tweede benadering:

102 - 305/448 x 390 F.

=

102 - 26.6

=

De binnenwand: 63 + 125/L~48 x 39 = 63

Voor de Aeetaatfi1mtemYJeratuur selcit:

=~ o 75.4 F. : 11,8 = 74,80 F. tf = t sv -

314 (

t

j v - t

kJ)

tf

=

_{t sv} -

3/4 (

tsv - tw)

=

102 -

3/4

(102 - 75.4) tf

=

102 - 20

=

82° F.

We herhalen de berekening voor een temperatuur van 82° F. aam de aeet.

kant en 700 F. in de

~ilm.

h i wordt nu 0.0225 x 0.349 x 12 x (4000) 08 (G.8)0~4

=

0.282 2.25 x 10-2 x 3.49 x 10-1 x 1.2 x lOl x 7.94 x 102 x 5.41

=

0.282 log 6.8 2~ 1440 BTU/hr.ft. OF

=

1.8325 - 0.733 0.4 --t 5.41

=

0.5 2 ä

=

0.00123 hr. ft.

f

0.282 X 14LI-0 BTU he. ( 0.06073 x 53.6 2 _{x 90 )o~} 103.7 ~/ 0.0417 x 0.8 x 25

=

90 BW/lb

=

0.5/12 ft.

=

0.0417 ft. = 0.8 161ft. hr.

=

25 ,.,0 • K 1. = 0.607 BTU/hr. ft. c. / 0 \ 91.4 F.

r

=

53.6 ~ 103.7 ( 223 x 10-6 x 28.7 x 102 x 90) 0.25

=

0.0417 x 20 103.7 (69)1/4. log. 69 = 1.8388. 103.7 x 2.885

=

299. 1.8à88

=

0.4597 -- 2.885

l/U

_o = 11 0.00123 + 0.000184 + 0.00334

=

0.00475 Uo = 210. -4-103.7 (57.5 ) ( 0,834 J 0.25

=

•

-4-We hebben 300 1 amylacetjhr. = 300 x 0.87 x 2.2 lb

~

=

6.6 x 8.7 x 9 x 102

=

5.2 x 104 BTUjhr. A TA.

=

(102 - 59) - (102 - 68)

=

9 9 0 ~

-

-

=

----

=

39 F. 2.3(log 43 - log 34) 2.3 (1.6335 - 1.5315) 0.23

Benodigd oppervlak is A = I:./. = 5.2 x 104

=

5.75 3E 10 3 lbLhr G.35'ft

~

,

",,_-"

.

_'--

/"

~ _5.1.~,i U

4

T 31.I .tlox 39

II ~ V' : c...r - , .. tl ;: 5·1~·ID ,,,.

dat is 5.75 x 103

=

93 ft.3/hr.

61.54

Bij het reeds aanF,enOflen Reynolds getal=4000 is te berekenen de totale

dwarsdoorsnede v.d. buizen:

Re

=

D V

f

\

=

0.282 x V x 61.54 ~ V= 4.103 x 12 x 2.8

12 x 2.82 2.82 x 6.154

1 1/2" pijp heeft een dwarsdoorsnede van 0.0624 ft • • 2

144

Totaal benodigde doorsnede = 93/7700 = 1.22 x 10-2 ft. 2

Aantal pijpen 1.22 x 10 -2 x 144 -2

6.24 x 10

=

28.

= 7700 ft.jhr.

Opp. van 1 pijp

=

0.0748 ft.2/per ft. Voor 28 is dit 2.09 ft. 3/ft.1engte.

~ Nodige lengte is 6.35/2.09 = 3.4 ft.

De condensor is van het "shel1 and tube" type met een shell diameter van

Ap~end,

x

Y[ o (CH~)6 N_y /I ~ N

<=>

-c -C Hl. B,.. - - - + ~flSC/ () Oot N -

<

>é.'.

t::~ /v,\. He.;

I

huJIJ

~

I

cf. ~f h v

~t~

itn.J.

b

~

--tJ

t-n. d -&4'~. [)t.-) •

..

o 02. N

<:)-c!:! -

C.Ht.B,...{CI{~Ny IkHO c .... ~OIi "7 N~h'9 / - OH f/ 02,!V

<--

)-C- <7. C~OH - Ii /V1f. coc~ 11

o

N

C>

c - C - Cf{ Olf < /Vii. z. Hel CHC{ C0₂01 3 ---~