INWAZYJNA CHOROBA GRZYBICZA – WYZWANIE XXI WIEKU?
INVASIVE FUNGAL DISEASE – THE CHALLENGE OF XXI CENTURY?
STRESZCZENIE: Inwazyjna choroba grzybicza (IFD) stanowi współcześnie jedno z najpoważ-niejszych powikłań infekcyjnych wśród chorych leczonych z powodu nowotworów hematolo-gicznych. Pomimo postępu w szeroko pojętym postępowaniu w zakażeniach grzybiczych, sze-reg zagadnień wymaga uwagi. W pracy omówiono zmiany w zakresie etiologii i epidemiolo-gii IFD, aktualne problemy dotyczące diagnostyki i leczenia tego powikłania oraz kierunki dal-szego rozwoju w tym obszarze.
SŁOWA KLUCZOWE: inwazyjne zakażenia grzybicze, nowotwory hematologiczne, postępo-wanie
ABSTRACT: Invasive fungal disease (IFD) constitutes nowadays one of the most important in-fectious complication among patients treated for hematological malignancies. Despite sub-stantial progress in management of this condition, several issues remain a concern. Evolving etiology and epidemiology of fungal infections, current problems with diagnosis and treat-ment of IFD with future directions are discussed in the manuscript.
KEY WORDS: hematological malignancies, invasive fungal infections, management
Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku,
Uniwersytet Medyczny w Poznaniu, ul. Szamarzewskiego 84, 60-569 Poznań, Tel.: (61) 854 95 71, Fax: (61) 854 95 72, e-mail: lidia.gil@skpp.edu.pl Wpłynęło: 05.10.2015 Zaakceptowano: 20.10.2015 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2015054
WSTĘP
Inwazyjna choroba grzybicza (ang. invasive fungal disease – IFD) stanowi współcześnie jedno z najpoważniejszych po-wikłań u chorych leczonych z powodu nowotworów hema-tologicznych, a częstość jej występowania wzrasta na prze-strzeni lat [1–3]. Niewątpliwy wpływ na to zjawisko ma in-tensyfikacja terapii przeciwnowotworowej i poprawa jej sku-teczności, stosowanie w hematologii nowych leków głębo-ko ingerujących w funkcje układu immunologicznego, ale także starzenie się społeczeństwa i kwalifikacja do leczenia pacjentów w podeszłym wieku oraz z poważnymi choroba-mi współistniejącychoroba-mi. W ostatnim czasie dokonał się istot-ny postęp zarówno w rozpoznawaniu, jak i w leczeniu IFD. W 2002 roku, z modyfikacją w 2008 roku, EORTC (ang. Eu-ropean Organisation for Research and Treatment of Can-cer) przedstawiło definicje i podział inwazyjnych grzybic,
pozwalające wyodrębnić grzybicę potwierdzoną, prawdo-podobną i możliwą [4, 5]. Zrozumienie mechanizmów pro-wadzących do powikłań infekcyjnych u chorych z zaburze-niami odporności doprowadziło do opracowania procedur profilaktycznych oraz strategii terapeutycznych, obecnie stosowanych powszechnie. Obejmują one zalecenia IDSA (ang. Infectious Diseases Society of America) oraz wytycz-ne opracowawytycz-ne w ramach ECIL (ang. European Conference on Infection in Leukemia) jako wynik współpracy eksper-tów: EBMT (ang. European Society for Blood and Marrow Transplantation), EORTC, European LeukemiaNet i ICHS (ang. Immunocompromised Host Society) [6–9].
Doświadczenia ostatnich lat wskazują jednakże na szereg wymagających uwagi problemów związanych z IFD: zmie-niająca się etiologia zakażeń grzybiczych, ciągle niedosko-nała diagnostyka oraz ograniczona skuteczność leków prze-ciwgrzybiczych.
WYSTĘPOWANIE INWAZYJNYCH GRZYBIC
W HEMATOLOGII
Na przestrzeni ostatnich dekad epidemiologia IFD uległa wyraźnej ewolucji, co należy wiązać z postępem w terapii wspomagającej, w szczególności w zakresie profilaktyki i le-czenia przeciwgrzybiczego. Analizy retrospektywne i bada-nia prospektywne wskazują, że grupą szczególnie zagrożoną rozwojem IFD są chorzy poddawani intensywnej chemio-terapii z powodu ostrych białaczek szpikowych (ang. acu-te myeloid leukemia – AML) oraz leczeni z zastosowaniem transplantacji allogenicznych komórek krwiotwórczych (ang. allogeneic stem cell transplantation – allo-SCT) [3, 10, 11]. W ostatnim czasie opublikowano dane wskazujące na równie wysokie ryzyko IFD wśród chorych na chłoniaki limfoblastyczne i ostre białaczki limfoblastyczne [12].
Najczęściej stwierdzaną grzybicą inwazyjną u chorych le-czonych intensywnie jest inwazyjna aspergiloza (ang. inva-sive aspergillosis – IA), wywoływana zwykle przez
Aspergil-lus fumigatus. W dużej retrospektywnej analizie,
przeprowa-dzonej przez badaczy z Włoch, obejmującej ponad 11 000 chorych leczonych konwencjonalnie, wykazano występowa-nie IA na poziomie 2,6%, ale wśród pacjentów z AML od-setek ten wyniósł aż 12% [10]. U biorców allo-SCT inwazyj-na aspergiloza była stwierdzainwazyj-na z częstością od 5,8 do 10%, w zależności od rodzaju transplantacji i intensywności po-stępowania immunosupresyjnego [3]. W ponad 90% przy-padków stwierdza się postać płucną IA, ale obserwuje się tak-że aspergilozę z zajęciem zatok obocznych nosa, ośrodkowego układu nerwowego i postacie rozsiane. Śmiertelność w prze-biegu inwazyjnej aspergilozy u chorych leczonych konwen-cjonalnie sięga 27%, natomiast u osób po allo-SCT – 40%; jest mniejsza niż w poprzedniej dekadzie [1, 13].
Istotnym problemem obserwowanym w ostatnich latach jest wzrost częstości występowania inwazyjnych grzybic spowodowanych przez inne niż Aspergillus grzyby pleśnio-we, w szczególności: Mucorales, Fusarium sp. i
Scedospo-rium sp. Mukormykoza stanowi obecnie około 7% IFD,
cha-rakteryzuje się wysoką, przekraczającą 60% śmiertelnością i może współistnieć z aspergilozą. Występuje częściej u cho-rych w podeszłym wieku i ze współistniejącymi schorzenia-mi, takimi jak: cukrzyca, niewydolność nerek oraz niedo-żywienie; jest trudna diagnostycznie i terapeutycznie [13]. W jej przebiegu klinicznym obserwuje się zajęcie: ośrodko-wego układu nerwoośrodko-wego, zatok obocznych nosa, płuc; wy-stępują także postacie rozsiane. W terapii mukormykozy istotne jest postępowanie kompleksowe, obejmujące nie tyl-ko stosowanie leków przeciwgrzybiczych, lecz także leczenie chirurgiczne, wyrównanie zaburzeń metabolicznych i kon-trolę choroby podstawowej.
Zakażenia spowodowane przez Candida sp., w opar-ciu o analizy amerykańskie i europejskie, rozpoznaje się z częstością 1,4–11 na milion chorych; śmiertelność w ich
przebiegu wynosi 24–59% [14, 15]. Infekcje o etiologii
Can-dida sp. mają często charakter zakażeń krwi związanych
z obecnością cewnika, jednak to przewód pokarmowy sta-nowi główne wrota infekcji. Candida albicans jest odpowie-dzialne za około 50% przypadków inwazyjnej kandydozy, choć zwiększa się także ilość infekcji wywoływanych przez szczepy lekooporne: Candida glabrata, Candida parapsilosis,
Candida kruzei. Obserwuje się różnice geograficzne w
za-kresie częstości występowania oraz charakterystyki droż-dżaków. Zakażenia drożdżakowe mogą powodować kandy-dozę jamy ustnej i przełyku, kandydemię oraz przewlekłą rozsianą kandydozę.
GRUPY I CZYNNIKI RYZYKA INWAZYJNYCH GRZYBIC
Z uwagi na dużą dynamikę procesu chorobowego wśród chorych z zaburzeniami odporności, decydujące znaczenie w powodzeniu leczenia IFD ma wczesne rozpoznanie oraz jak najszybsze rozpoczęcie terapii. Zdefiniowanie grup ry-zyka, pozwalające wyodrębnić chorych szczególnie zagro-żonych rozwojem inwazyjnej grzybicy, ma kluczowe zna-czenie.
W badaniu autorów z Włoch, obejmującym 1192 cho-rych na AML, wykazano, że szereg czynników – takich jak: stan ogólny, współistnienie chorób przewlekłych, waga, na-rażenie zawodowe lub środowiskowe – charakteryzuje pa-cjentów z wyższym ryzykiem wystąpienia IFD już w okre-sie przedszpitalnym [16]. Do najbardziej uznanych czynni-ków ryzyka inwazyjnych grzybic w trakcie leczenia należą: neutropenia, steroidoterapia, terapia immunosupresyjna, allo-SCT, podeszły wiek, rozpoznanie ostrej białaczki, IFD w wywiadzie. Neutropenia, zwłaszcza ciężka z liczbą neu-trofili <0,5 G/l, utrzymująca się powyżej 10 dni, sprzyja roz-wojowi inwazyjnej grzybicy u chorych leczonych za pomo-cą chemioterapii intensywnej. U biorców przeszczepów al-logenicznych komórek krwiotwórczych IFD – a w szczegól-ności aspergiloza – jest rozpoznawana najczęściej po rekon-stytucji granulopoezy, zwykle powyżej +40. dnia. Wykaza-no, że do czynników ryzyka rozwoju IA po odnowie hema-topoezy należą: choroba przeszczep przeciwko gospodarzo-wi (ang. graft-versus-host disease – GvHD), steroidoterapia, limfopenia, T-deplecja materiału przeszczepowego oraz in-fekcja CMV (cytomegalowirus). U tych pacjentów obser-wuje się zaburzenia funkcji neutrofilów i makrofagów w za-kresie ich aktywności grzybobójczej oraz grzybostatycznej, a towarzyszą im zaburzenia ilościowe i czynnościowe lim-focytów T. Podobne zaburzenia immunologiczne obserwuje się u chorych w podeszłym wieku oraz w przebiegu ostrych białaczek [17–19]. Wymienione czynniki oraz choroby wy-stępujące w wieku podeszłym (cukrzyca, przewlekła obtura-cyjna choroba płuc, niewydolność nerek, niewydolność wą-troby), a także zaburzenia metaboliczne (stany przeładowa-nia żelazem) wpływają na zwiększone ryzyko występowaprzeładowa-nia
powikłań infekcyjnych, w tym grzybiczych, u pacjentów po-wyżej 55. roku życia [20]. U osób w podeszłym wieku na-leży spodziewać się znacząco opóźnionej rekonstytucji im-munologicznej po allo-SCT, skutkującej nie tylko zwiększo-nym ryzykiem powikłań infekcyjnych, lecz także nawro-tem choroby podstawowej oraz rozwojem wtórnych nowo-tworów [21].
Do innych czynników ryzyka IFD zalicza się wymienia-ne wcześniej czynniki geograficzwymienia-ne, metaboliczwymienia-ne i gewymienia-ne- gene-tyczne. Szczególnie intensywnie bada się znaczenie predys-pozycji genetycznej, zależnej od polimorfizmów genetycz-nych dla składowych układu odpornościowego zaangażo-wanych w odpowiedź na zakażenie grzybicze. Dotychcza-sowe badania, również własne, wskazują na rolę polimor-fizmów w obrębie genów dla TLR4 (ang. toll-like recep-tor) oraz dla dektyny-1, warunkujących większą podatność na rozwój IA [22, 23].
DIAGNOSTYKA ZAKAŻEŃ GRZYBICZYCH
Liczne analizy retrospektywne potwierdzają zależność pomiędzy czasem rozpoczęcia leczenia przeciwgrzybicze-go a śmiertelnością z powodu IFD [24, 25]. Obraz klinicz-ny inwazyjnej grzybicy jest jednak mało charakterystycz-ny, a głównym objawem u chorych w stanie immunosupre-sji często jest jedynie gorączka, niepoddająca się szeroko-spektralnej antybiotykoterapii, co definiuje grzybicę możli-wą. Analiza autopsyjna, obejmująca ponad 20 lat, wskazuje na rozpoznawalność IFD za życia pacjenta na poziomie nie większym niż 50% [26].
Pozytywny wynik mykologiczny w bezpośredniej ocenie mikroskopowej, hodowli lub obrazie histopatologicznych stanowią bezpośredni dowód IFD (grzybica potwierdzona). Badania te stwierdza się jedynie w około 30%, a wyniki czę-sto uzyskuje się późno, w rozwiniętej postaci infekcji. Biop-sja histopatologiczna zajętej procesem zapalnym tkanki jest zwykle trudna do przeprowadzenia u chorych na nowotwo-ry układu krwiotwórczego ze względu na na nowotwo-ryzyko powikłań. Poszukuje się więc stale nowych metod diagnostycznych i doskonali dotychczasowe techniki, szczególnie o charakte-rze nieinwazyjnym. Wśród obecnie stosowanych metod na-leży wymienić przede wszystkim biomarkery grzybicze (wy-korzystywane głównie jako badania skriningowe) i badania radiologiczne o wysokiej czułości [27, 28]. Badania niein-wazyjne u chorych z grupy ryzyka IFD pozwalają na rozpo-znanie grzybicy prawdopodobnej.
Tomografia komputerowa płuc wysokiej rozdzielczo-ści (ang. high resolution computed tomography – HRCT) u chorych w neutropenii pozwala na ustalenie rozpoznania IA, dodatkowo ma znaczenie prognostyczne [29, 30]. Naj-bardziej charakterystyczny dla angioinwazyjnej aspergilozy
płucnej jest tzw. objaw halo, stanowiący jednakże wcze-sną, przemijającą zmianę. Częściej obserwuje się nietypowe zmiany naciekowo-guzkowe, trudne do interpretacji, a ob-raz z „rąbkiem powietrza” jest późnym symptomem radio-logicznym. Obraz radiologiczny grzybicy zatok obocznych nosa i ośrodkowego układu nerwowego zarówno w tomo-grafii komputerowej, jak i w rezonansie magnetycznym nie jest charakterystyczny. Ultrasonografia może być przydat-na do diagnostyki IFD w obrębie przydat-narządów jamy brzusznej i tkanek miękkich, a u dzieci dodatkowo płuc. Niewątpli-wie ciekawą opcją terapeutyczną w diagnostyce i monitoro-waniu leczenia może okazać się badanie PET/CT (pozytro-nowa tomografia emisyjna), ujawniające aktywne ogniska grzybicze w organizmie.
Spośród markerów serologicznych najszerzej obecnie stosowanym testem jest oznaczanie krążącego galatoman-nanu (GM), antygenu ściany komórkowej kropidlaka, me-todą ELISA (Platelia™ Aspergillus, Biorad) [31]. Oznacza-nie GM w surowicy u chorych w neutropenii z grupy wy-sokiego ryzyka dwa razy w tygodniu, przyjmując jako do-datni wynik ≥0,5, jest zaaprobowane przez FDA (ang. Food and Drug Administration) i EORTC w diagnostyce inwazyj-nej aspergilozy [4, 5]. Marker ten może służyć jako wskaź-nik odpowiedzi na leczenie przeciwgrzybicze. GM w BAL (ang. broncho-alveolar lavage; płukanie oskrzelowo-pęche-rzykowe) jest przydatny do diagnostyki płucnej IA zarówno u chorych z neutropenią, jak i bez neutropenii.
Innym biomarkerem, zaaprobowanym przez FDA, jest β-1,3-D-glukan, składnik ściany komórkowej drożdżaków i grzybów pleśniowych [5]. Obecność β-glukanu w surowi-cy potwierdza IFD, bez możliwości określenia etiologii. Fał-szywie dodatnie i fałFał-szywie ujemne wyniki testu ogranicza-ją jego praktyczne zastosowanie w diagnostyce grzybów ple-śniowych, zyskuje on jednak coraz większe znaczenie w dia-gnostyce zakażeń spowodowanych przez Candida.
Testy serologiczne z oznaczaniem przeciwciał przeciw-grzybiczych są niewystarczająco czułe dla pacjentów pod-dawanych leczeniu hematologicznemu i immunosupresyj-nemu. W praktyce wykorzystuje się oznaczanie przeciw-ciał anty-mannan jednocześnie z badaniem antygenu ściany drożdżaków mannanu w diagnostyce inwazyjnej kandydo-zy, zwłaszcza postaci wątrobowo-śledzionowej [32].
Od wielu lat wiąże się nadzieje z zastosowaniem w dia-gnostyce IFD metody molekularnej. Pomimo że badania molekularne są wykorzystywane w diagnostyce inwazyjnej grzybicy w wielu ośrodkach, dotychczas nie opracowano jednoznacznie wiarygodnej metody.
Nowe metody diagnostyczne obejmują badanie produk-tów metabolizmu grzybów, na przykład w wydychanym po-wietrzu, oraz ocenę odpowiedzi immunologicznej układu immunologicznego na zakażenie [33].
PROFILAKTYKA I LECZENIE
PRZECIWGRZYBICZE
Strategia leczenia przeciwgrzybiczego polega na stosowa-niu profilaktyki przeciwgrzybiczej u pacjentów z grupy wy-sokiego ryzyka rozwoju IFD, leczenia empirycznego w przy-padku zakażenia możliwego, terapii wyprzedzającej w grzy-bicy prawdopodobnej i celowanej w potwierdzonej posta-ci IFD.
Skuteczne i bezpieczne leczenie przeciwgrzybicze opie-ra się jednak nie tylko na realizacji stopie-rategii teopie-rapeutycz- terapeutycz-nej, lecz także na właściwym doborze leku w odniesieniu do konkretnego pacjenta. Obecnie do dyspozycji jest znacz-ny arsenał leków przeciwgrzybiczych. Różnią się one: spek-trum działania, parametrami farmakokinetycznymi i far-makodynamicznymi, dawkowaniem i drogą podawania, działaniami niepożądanymi oraz ceną.
Najstarszym lekiem stosowanym systemowo w inwazyj-nych grzybicach jest amfoterycyna. Współcześnie rekomen-dowane postacie niekonwencjonalne tego preparatu – lipo-somalna i lipidowa – wykazują skuteczność w leczeniu em-pirycznym i w terapii grzybic potwierdzonych zarówno w le-czeniu pierwszoliniowym, jak i ratunkowym; w monoterapii i leczeniu skojarzonym [6, 34]. Obecnie jest to także najsku-teczniejszy lek stosowany w przypadku wystąpienia mukor-mykozy [33]. Wadą amfoterycyny jest konieczność jej do-żylnego podawania. Lek może przyczyniać się do: uszkodze-nia nerek, zaburzeń elektrolitowych, powikłań neurologicz-nych i niepożądaneurologicz-nych reakcji w czasie infuzji.
Obecnie szeroko stosowane azole wykazują skuteczność zarówno w zapobieganiu, jak i w leczeniu IFD, zwłaszcza in-wazyjnej aspergilozy. U chorych z rozpoznaniem AML, le-czonych intensywną chemioterapią, w profilaktyce propo-nuje się pozakonazol, którego skuteczność w zapobiega-niu inwazyjnej choroby grzybiczej oraz korzystny wpływ na przeżycie wykazano w badaniu randomizowanym i po-twierdzono w analizach obserwacyjnych [35, 36]. Alterna-tywę może stanowić stosowanie flukonazolu w monotera-pii lub w połączeniu z wziewną amfoterycyną liposomal-ną, pod warunkiem monitorowana chorych pod kątem wy-stąpienia zakażeń grzybami pleśniowymi [37]. U biorców allo-SCT w okresie neutropenii w profilaktyce przeciwgrzy-biczej najczęściej stosowany jest flukonazol. Innym lekiem, obecnie proponowanym w tym wskazaniu, jest worykona-zol (w oparciu o badania randomizowane opublikowane w ostatnich latach). W okresie po rekonstytucji granulopo-ezy, u chorych leczonych z powodu GvHD, najskuteczniej-sze w zapobieganiu inwazyjnej aspergilozy są pozakonazol i worykonazol [38, 39]. W leczeniu potwierdzonej aspergilo-zy rekomenduje się natomiast worykonazol, który w sposób znaczący wpłynął na zmniejszenie śmiertelności w IA [40]. Azole również nie są wolne od działań niepożądanych:
przyczyniają się do uszkodzenia wątroby lub nerek oraz wy-wołują powikłania skórne. Na ich skuteczność wpływają in-terakcje z innymi jednoczasowo stosowanymi lekami, a tak-że zaburzenia wchłaniania z przewodu pokarmowego w od-niesieniu do postaci doustnych (pozakonazol, itrakonazol). W przebiegu leczenia pozakonazolem i worykonazolem za-leca się monitorowanie stężenia tych leków. Niepokojącym zjawiskiem opisywanym ostatnio w krajach Europy Zachod-niej jest narastająca oporność pierwotna na azole, związana prawdopodobnie z ich nadużywaniem w rolnictwie.
Najbezpieczniejszymi i najlepiej tolerowanymi lekami przyciwgrzybiczymi są echinokandyny. Wykazują skutecz-ność w profilaktyce, leczeniu empirycznym i terapii zaka-żeń potwierdzonych, zwłaszcza spowodowanych przez
Can-dida sp., wobec których mają działanie grzybobójcze [8, 41].
Leki te rzadko wchodzą w interakcje z innymi preparatami i mogą być stosowane w leczeniu skojarzonym. W ostatnim okresie obserwuje się wzrost szczepów opornych na echino-kandyny, zwłaszcza w ośrodkach hematologicznych (wiąże się to z ich częstym stosowaniem) [42].
PERSPEKTYWY
Postęp w dziedzinie hematologii i transplantologii oraz w zakresie leczenia wspomagającego prowadzi do stałej ewolucji w obszarze etiologii zakażeń grzybiczych. Zjawisko to wymusza otwartość i elastyczność w definiowaniu grup ryzyka oraz wpływa na poszukiwanie nowych metod gnostycznych i leczniczych. Wydaje się, że nowoczesna dia-gnostyka będzie opierać się na coraz doskonalszych meto-dach nieinwazyjnych, które pozwolą na wybór optymalnej terapii dla indywidualnego pacjenta.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Pagano L, Caira M, Candoni A et al. Invasive aspergillosis in patients with acute myeloid leukemia: a SEIFEM-2008 registry study. Haematologica 2014;95(4):644– 650.
2. Leventakos K, Lewis RE, Kontoyiannis DP. Fungal infections in leukemia pa-tients: how do we prevent and treat them? Clin Infect Dis 2010;50(3):405– 415. 3. Kontoyiannis DP, Marr KA, Park BJ et al. Prospective surveillance for invasive
fungal infections in hematopoietic stem cell transplant recipients, 2001– 2006: overview of the Transplant-Associated Infection Surveillance Network (TRANSNET) Database. Clin Infect Dis 2010;50(8):1091– 1100.
4. Ascioglu S, Rex JH, de Pauw B et al. Defining opportunistic invasive fun-gal infections in immunocompromised patients with cancer and hema-topoietic stem cell transplants: an international consensus. Clin Infect Dis 2002;34(1):7– 14.
5. De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Can-cer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consen-sus Group. Clin Infect Dis 2008;46(12):1813– 1821.
gal management in leukemia and hematopoietic stem cell transplant re-cipients: summary of the ECIL 3 – 2009 update. Bone Marrow Transplant 2011;46(5):709– 718.
7. Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW et al. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2008;46(3):327– 360.
8. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D et al. Clinical practice guidelines for the ma-nagement of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009;48(5):503– 535.
9. Kish MA; Infectious Diseases Society of America. Guide to development of practice guidelines. Clin Infect Dis 2001;32(6):851– 854.
10. Pagano L, Caira M, Candoni A et al. The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematolo-gica 2006;91(8):1068– 1075.
11. Pagano L, Caira M, Nosari A et al. Fungal infections in recipients of hematopo-ietic stem cell transplants: results of the SEIFEM B-2004 study – Sorveglian-za Epidemiologica Infezioni Fungine Nelle Emopatie Maligne. Clin Infect Dis 2007;45(9):1161– 1170.
12. Teng JC, Slavin MA, Teh BW et al. Epidemiology of invasive fungal disease in lymphoproliferative disorders. Haematologica 2015 [Epub ahead of print]. 13. Neofytos D, Horn D, Anaissie E et al. Epidemiology and outcome of invasive
fungal infection in adult hematopoietic stem cell transplant recipients: analy-sis of Multicenter Prospective Antifungal Therapy (PATH) Alliance registry. Clin Infect Dis 2009;48(3):265– 273.
14. Lass-Flörl C. The changing face of epidemiology of invasive fungal disease in Europe. Mycoses 2009;52(3):197– 205.
15. Sipsas NV, Lewis RE, Tarrand J et al. Candidemia in patients with hematolo-gic malignancies in the era of new antifungal agents (2001– 2007): stable in-cidence but changing epidemiology of a still frequently lethal infection. Can-cer 2009;115(20):4745– 4752.
16. Caira M, Candoni A, Verga L et al. Pre-chemotherapy risk factors for invasive fungal diseases: prospective analysis of 1,192 patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (SEIFEM 2010 – a multicenter study). Haematologica 2014;100(2):284– 292.
17. Toma A, Fenaux P, Dreyfus F, Cordonnier C. Infections in myelodysplastic syn-dromes. Haematologica 2012;97(10):1459– 1470.
18. Ginaldi L, De Martinis M, D’Ostilio A, Marini L, Loreto MF, Quaglino D. The immune system in the elderly: III. Innate immunity. Immunol Res 1999;20(2):117– 126.
19. Ginaldi L, De Martinis M, D’Ostilio A et al. The immune system in the elderly: II. Specific cellular immunity. Immunol Res 1999;20(2):109– 115.
20. Marr KA, Carter RA, Crippa F, Wald A, Corey L. Epidemiology and outcome of mould infections in hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2002;34(7):909– 917.
21. Seggewiss R, Einsele H. Immune reconstitution after allogeneic transplan-tation and expanding options for immunomodulation: an update. Blood 2010;115(19):3861– 3868.
22. Marakalala MJ, Kerrigan AM, Brown GD. Dectin-1: a role in antifungal defen-se and condefen-sequences of genetic polymorphisms in humans. Mamm Genome 2012;22(1– 2):55– 65.
23. Bochud PY, Chien JW, Marr KA et al. Toll-like receptor 4 polymor-phisms and aspergillosis in stem-cell transplantation. N Engl J Med 2008;359(17):1766– 1777.
24. Morrell M, Fraser VJ, Kollef MH. Delaying the empiric treatment of
Candi-da bloodstream infection until positive blood culture results are obtained:
a potential risk factor for hospital mortality. Antimicrob Agents Chemother 2005;49(9):3640– 3645.
monary aspergillosis: early diagnosis improves survival. Respiration 1995;62(6):341– 347.
26. Lewis RE, Cahyame-Zuniga L, Leventakos K et al. Epidemiology and sites of in-volvement of invasive fungal infections in patients with haematological mali-gnancies: a 20-year autopsy study. Mycoses 2013;56(6):638– 645.
27. Marchetti O, Lamoth F, Mikulska M et al. ECIL recommendations for the use of biological markers for the diagnosis of invasive fungal diseases in leuke-mic patients and hematopoietic SCT recipients. Bone Marrow Transplant 2010;47(6):846– 854.
28. Maertens J, Theunissen K, Verhoef G et al. Galactomannan and computed to-mography-based preemptive antifungal therapy in neutropenic patients at high risk for invasive fungal infection: a prospective feasibility study. Clin In-fect Dis 2005;41(9):1242– 1250.
29. Greene RE, Schlamm HT, Oestmann JW et al. Imaging findings in acute invasi-ve pulmonary aspergillosis: clinical significance of the halo sign. Clin Infect Dis 2007;44(3):373– 379.
30. Caillot D, Casasnovas O, Bernard A et al. Improved management of invasive pulmonary aspergillosis in neutropenic patients using early thoracic compu-ted tomographic scan and surgery. J Clin Oncol 1997;15(1):139– 147. 31. Mennink-Kersten MA, Donnelly JP, Verweij PE. Detection of circulating
galac-tomannan for the diagnosis and management of invasive aspergillosis. Lancet Infect Dis 2004;4(6):349– 357.
32. Prella M, Bille J, Pugnale M et al. Early diagnosis of invasive candidiasis with mannan antigenemia and antimannan antibodies. Diagn Microbiol Infect Dis 2005;51(2):95– 101.
33. Cornely OA, Arikan-Akdagli S, Dannaoui E et al. ESCMID and ECMM joint clini-cal guidelines for the diagnosis and management of mucormycosis 2013. Clin Microbiol Infect 2014;20(Suppl. 3):S5– S26.
34. Cifani C, Costantino S, Massi M, Berrino L. Commercially available lipid formu-lations of amphotericin b: are they bioequivalent and therapeutically equiva-lent? Acta Biomed 2012;83(2):154– 163.
35. Cornely OA, Maertens J, Winston DJ et al. Posaconazole vs. fluconazo-le or itraconazofluconazo-le prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med 2007;356(4):348– 359.
36. Vehreschild JJ, Rüping MJ, Wisplinghoff H et al. Clinical effectiveness of posa-conazole prophylaxis in patients with acute myelogenous leukaemia (AML): a 6 year experience of the Cologne AML cohort. J Antimicrob Chemother 2012;65(7):1466– 1471.
37. Rijnders BJ, Cornelissen JJ, Slobbe L et al. Aerosolized liposomal ampho-tericin B for the prevention of invasive pulmonary aspergillosis during pro-longed neutropenia: a randomized, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis 2008;46(9):1401– 1408.
38. Marks DI, Pagliuca A, Kibbler CC et al. Voriconazole versus itraconazole for an-tifungal prophylaxis following allogeneic haematopoietic stem-cell transplan-tation. Br J Haematol 2011;155(3):318– 327.
39. Wingard JR, Carter SL, Walsh TJ et al. Randomized, double-blind trial of fluco-nazole versus voricofluco-nazole for prevention of invasive fungal infection after al-logeneic hematopoietic cell transplantation. Blood 2010;116(24):5111– 5118. 40. Upton A, Kirby KA, Carpenter P, Boeckh M, Marr KA. Invasive aspergillosis
follo-wing hematopoietic cell transplantation: outcomes and prognostic factors as-sociated with mortality. Clin Infect Dis 2007;44(4):531– 540.
41. Cornely OA, Bassetti M, Calandra T et al. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: non-neutropenic adult patients. Clin Microbiol Infect 2012;18(Suppl. 7):S19– S37.
42. Sanguinetti M, Posteraro B, Lass-Flörl C. Antifungal drug resistance among
Candida species: mechanisms and clinical impact. Mycoses 2015;58(Suppl.
