69 Vol. 21/2012, nr 42
P R A C A K A Z U I S T Y C Z N A / C A S E R E P O R T
Opis przypadku 15-letniej dziewczynki z zespołem Aperta
Apert syndrome – a case of the 15-year old girl
Anna Jakubiuk-Tomaszuk, Leszek Boćkowski, Wojciech Sobaniec, Krzysztof Sendrowski,
Barbara Artemowicz
Klinika Neurologii i Rehabilitacji Dziecięcej, Uniwersytecki Dziecięcy Szpital Kliniczny w Białymstoku
STRESZCZENIE
Zespół Aperta jest rzadkim genetycznie uwarunkowanym zespołem wad wrodzonych układu kostnego, dziedziczącym się autosomalnie dominująco. Charakterystyczny fenotyp twa-rzoczaszki wynika z przedwczesnego zarastania szwów czasz-kowych, który skutkuje występowaniem czaszki wieżowatej, krótkogłowia, płytkich oczodołów, szeroko rozstawionych gałek ocznych, hipoplazji środkowej części twarzy, hipoplazji szczęki, pseudoprognatyzmu oraz rozszczepu podniebienia. Poza zmia-nami twarzoczaszki występują obustronne palcozrosty skórne i/lub kostne dłoni i stóp. Współwystępujące wady narządów wewnętrznych oraz zaburzenia neurologiczne nie są częste. Mutacje w genie receptora 2 czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR2) wywołują zespół Aperta. Autorzy przedstawiają feno-typ i wieloletni przebieg opieki wielospecjalistycznej u dziew-czynki z zespołem Aperta.
Słowa kluczowe: zespół Aperta, kraniosynostoza, palcozrosty dłoni i stóp, gen FGFR2
ABSTRACT
Apert Syndrome is a rare autosomal dominant disorder that belongs to the group of bone defects. Characteristic craniofa-cial phenotype is caused by premature fusion of cranial sutures resulting in turribrachycephalic skull shape, brachycephaly, shallow orbit, hypertelorism, midface hypoplasia, hypoplastic maxilla, pseudoprognathism and cleft palate. Apart from crani-ofacial changes skin and/or osseous bilateral syndactyly of hands and feet appear. Co-existing internal organ defects and neurological disorders occur rarely. Mutations in the fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2) gene cause Apert syndrome. Authors report the phenotype together with long term interdis-ciplinary care of a girl with Apert syndrome.
Key words: Apert Syndrome, craniosynostosis, syndactyly of hands and feet, FGFR2 gene.
Zespół Aperta (ZA, synonimy: Acrocephalosyndac-tyly type I, ACS1, Apert syndrome, Vogt CephalodacAcrocephalosyndac-tyly), OMIM#101200 jest rzadkim, genetycznie uwarunkowa-nym zespołem wad wrodzonych układu kostnego dzie-dziczącym się autosomalnie dominująco. Zaliczany jest do grupy kraniosynostoz, czyli grupy zespołów, których wspólnym objawem jest przedwczesne zarastanie szwów czaszkowych. Zmiany w obrębie czaszki prowadzą do występowania czaszki wieżowatej, krótkogłowia, małej, zdeformowanej podstawy czaszki, płytkich oczodołów, szeroko rozstawionych gałek ocznych, hipoplazji środko-wej części twarzy, hipoplazji szczęki, pseudoprognatyzmu oraz rozszczepu podniebienia. Poza zmianami twarzo-czaszki występują obustronne palcozrosty skórne i/lub kostne dłoni i stóp [1].
Zespół Aperta po raz pierwszy został opisany przez fran-cuskiego pediatrę Eugene Aperta (1868–1940) w roku 1906 [2]. Podłoże genetyczne zespołu Aperta, za które odpowia-dają zmiany w genie FGFR2 (Fibroblast Growth Factor
Receptor 2, receptor 2 czynnika wzrostu fibroblastów)
poło-żonym w locus 10q26.13, odkryli Andrew O. M. Wilkie i wsp. w roku 1995 [3]. U 98% osób z zespołem Aperta
identyfikuje się dwie zmiany: Ser252Trp (zmiana seryny na tryptofan w pozycji 252) lub Pro253Arg (zmiana proliny na argininę w pozycji 253) w genie FGFR2 [4]. Zespół Aperta występuje z częstością 1:160000 wśród żywo urodzonych dzieci [5]. Większość zmian u opisanych osób z zespołem Aperta wywołanych jest mutacjami de novo z ryzykiem powtórzenia w kolejnych ciążach <1%. W rzadkich przypad-kach rodzinnych ZA dziedziczy się autosomalne dominu-jąco z wysokim ryzykiem genetycznym (50%) przekazania mutacji potomstwu niezależnie od płci [6]. Znane formy alleliczne zespoły Crouzona, Pfeiffera i Munke wywołane są innymi zmianami w genie FGFR2.
W zespole Aperta występują zaburzenia neurologiczne pod postacią padaczki i różnego stopnia opóźnienie rozwoju psychoruchowego i intelektualnego, które związane są ze skutkami wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego i/lub towarzyszącymi wadami ośrodkowego układu nerwowego. Rzadko w ZA występują wady narządów wewnętrznych, takie jak wady serca i wady przewodu pokarmowego [7,8].
Opisujemy fenotyp morfologiczny oraz 15-letni prze-bieg opieki wielospecjalistycznej u dziewczynki z zespo-łem Aperta.
70
A. Jakubiuk-Tomaszuk, L. Boćkowski, W. Sobaniec et al.
Neurologia Dziecięca
P R A C A K A Z U I S T Y C Z N A / C A S E R E P O R T
OPIS PRZYPADKU – CHARAKTERYSTYKA FENOTYPU
Dziewczynka, dziecko zdrowych rodziców, z ciąży pierw-szej, prawidłowej, urodzone siłami natury w 39 tygodniu ciąży z masą urodzeniową 3650 g (50 centyl), długością 56 cm (50 centyl) i obwodem głowy 32 cm (<3 centyl). Urodzona w stanie ogólnym dobrym uzyskała 8 punktów według skali Apgar. Po urodzeniu stwierdzono cechy feno-typowe: krótką, szeroką czaszkę, duże ciemię przednie (7 x 3 cm), ciemię tylne 3 x 3 cm, szerokie, wypukłe czoło, szpary powiekowe ustawione skośnie do dołu, wytrzeszcz gałek ocznych, zapadniętą nasadę nosa, wąskie przewody nosowe, wysokie podniebienie, częściowy podśluzówkowy rozszczep podniebienia, szerokie wyrostki zębodołowe szczęki, duży język, pseudoprognatyzm, nisko osadzone małżowiny uszne oraz syndaktylię palców 2–5 obu dłoni, zniekształcenie kości śródręcza i paliczków, przykurcze w stawach łokciowych, syndaktylię palców 1–5 obu stóp oraz duży rozległy naczyniak płaski w okolicy lędźwiowej
prawej. Fenotyp opisywanej pacjentki prezentuje rycina 1 A i B. Rozpoznanie kliniczne zespołu Aperta potwierdzono badaniem molekularnym, identyfikując mutację P253R w genie FGFR2, która powstała de novo.
Po urodzeniu wykonane badanie echokardiograficzne serca wykazało dekstrowersję (przesunięcie koniuszka serca na prawą stronę), ubytek przegrody międzykomo-rowej w części mięśniowej i przetrwały otwór owalny. Stwierdzona wada serca nie wymagała leczenia kardiochi-rurgicznego i farmakologicznego.
Od urodzenia gałki oczne położone w płytkich oczo-dołach wykazywały zez rozbieżny naprzemienny z prze-grupowaniem barwnika na dnie oka. W 3 miesiącu życia ciemię przednie osiągnęło wymiary 11 x 5 cm i sięgało od nasady nosa aż do ciemienia tylnego. Od 3 miesiąca życia włączono leczenie gastrologiczne z powodu refluksu żołądkowo-przełykowego II/III stopnia.
Ryc. 1 Fenotyp dziewczynki z zespołem Aperta (Uzyskano zgodę rodziców na umieszczenie fotografii) Phenotype of girl with
71 Opis przypadku 15-letniej dziewczynki z zespołem Aperta
Vol. 21/2012, nr 42
Wieloetapowe rozdzielenie skórnych palcozrostów obu dłoni przeprowadzono kolejno w 2, 3, 4 roku życia w SP Szpitalu Klinicznym CMUJ w Krakowie, uzyskując osiągnięcie samodzielnej samoobsługi, chwytności i moż-liwości trzymania małych przedmiotów, w tym trzymania długopisu.
Dziewczyna od urodzenia wielokrotnie hospitalizo-wana z powodu częstych infekcji górnych dróg oddecho-wych, częstych obustronnych wysiękowych zapaleń ucha środkowego i niedosłuchu. W roku 2006, to jest w 9 roku życia przeprowadzono operację plastyczną twarzoczaszki metodą LeFORT III w Oddziale Chirurgii Plastycznej i Rekonstrukcyjnej Uniwersyteckiego Szpitala Dziecię-cego CMUJ w Krakowie. W ciągu 7-miesięcznego okresu leczenia uzyskano wysunięcie kości twarzoczaszki o 2 cm do przodu (ryc. 1 C i D). W trakcie hospitalizacji w Klinice Neurologii, ze względu na obecność metalicznych szwów, wykonano kontrolne badanie TK głowy, które uwidoczniło w obrębie kości i szwów czaszki liczne ubytki (ryc. 2). Po zabiegu zaobserwowano zmniejszenie częstości występo-wania infekcji ucha środkowego.
niu lekkim. Pozostaje pod opieką wielospecjalistyczną Poradni: Neurologicznej, Genetycznej, Laryngologicznej, Okulistycznej, Kardiologicznej, Neurochirurgicznej, Orto-pedycznej, Endokrynologicznej, Ortodontycznej, Rehabi-litacyjnej, Logopedycznej i Psychologicznej.
OMÓWIENIE
Zespół Aperta charakteryzuje występowanie kraniosy-nostozy i syndaktylii obustronnej palców dłoni i stóp [9]. Przy prawidłowym rozwoju szwy czaszkowe zamykają się w kolejnych miesiącach życia, umożliwiając wzrost i rozwój kształtu czaszki tak długo, jak rozwija się mózg. Przedwczesne, nieprawidłowe kostnienie obydwu szwów węgłowych, obecne w zespole Aperta, skutkuje skróceniem wymiaru przednio-tylnego czaszki z opóźnionym zamyka-niem się ciemienia przedniego i tylnego, które w pierwszych miesiącach życia może się stopniowo powiększać. Okolica czoła pozostaje spłaszczona, a płytkie, szeroko rozstawione oczodoły ustawiają gałki oczne w wytrzeszczu i ze skośnym ustawieniem szpar powiekowych ku dołowi. Gałki oczne u osób z ZA często ustawione są asymetrycznie. Zaburzony wzrost kości czaszki w poszczególnych wymiarach wystę-puje od urodzenia i w kolejnych miesiącach życia może nasilać się, skutkując występowaniem objawów wzmożo-nego ciśnienia śródczaszkowego i coraz bardziej widocz-nej dysmorfii twarzoczaszki, która nieznacznie zmienia się w kolejnych latach życia dziecka [9–12].
Obecny u naszej pacjentki rozszczep podniebienia stwierdza się aż u 44% osób z ZA i jest dodatkowym czyn-nikiem opóźniającym rozwój mowy, co może nasilać trud-ności z nauką [11].
Wykonywane zabiegi chirurgiczne zarówno w obrę-bie twarzoczaszki, jak i kończyn mają zarówno wymiar psychospołeczny, jak i wpływają na minimalizowanie objawów neurologicznych, zaburzeń laryngologicznych, znacząco wpływają na normalizację profilu twarzy oraz wpływają na sprawności manipulacyjne dłoni [13,14].
Charakterystyczne dla zespołu Aperta dwie mutacje typu missense, czyli zmiany sensu stwierdzane w genie FGFR2, występują u ponad 98% osób z ZA, z których zmianę Ser252Trp stwierdza się u 66% osób, a zmianę Pro-253Arg – u 32% osób. Niemal wszystkie mutacje w genie FGFR2 wywołane są de novo i powstają prawie wyłącznie w trakcie spermatogenezy, a ryzyko powstawania wzrasta wraz z wiekiem [11,15].
U prezentowanej pacjentki przebieg opieki wielospe-cjalistycznej miał wpływ na poprawę jakości życia i nie-wątpliwie wpłynął na zminimalizowanie objawów zespołu Aperta.
Ryc. 2 Rekonstrukcja kości czaszki w badaniu TK The skull
reconstruction in CT scans
Od 3 miesiąca życia pacjentka pozostaje pod opieką neurologiczną z powodu padaczki (przebieg i leczenie zostało opisane w artykule: Jakubiuk-Tomaszuk A, Boć-kowski L. i inni: Padaczka w zespole Aperta – opis przy-padku). W 11 roku życia rozpoznano i rozpoczęto leczenie niedoczynności tarczycy.
Rozwój intelektualny dziewczynki kształtuje się na poziomie niepełnosprawności intelektualnej w
stop-72
A. Jakubiuk-Tomaszuk, L. Boćkowski, W. Sobaniec et al.
Neurologia Dziecięca
P R A C A K A Z U I S T Y C Z N A / C A S E R E P O R T PIŚMIENNICTWO
[1] Apert M. E.: De l’acrocephalosyndactylie. Bull Mem Soc Med Hop 1906; 23: 1310–1330.
[2] Cohen M. M., Kreiborg S.: Hands and feet in the Apert syndrome. Am J Med Genet 1995; 57: 82–96.
[3] Wilkie A. O. M., Slaney S. F., Oldridge M., et al.: Apert syndrome results from localized mutations of FGFR2 and is allelic with Crouzon syndrome. Nature Genet 1995; 9: 165–172.
[4] Moloney D. M., Slaney S. F., Oldridge M., et al.: Exclusive paternal origin of new mutations in Apert syndrome. Nature Genet 1996; 13: 48–53. [5] Cohen M. M., Kreiborg S., Lammer E. J., et al.: Birth prevalence study of
the Apert syndrome. Am J Med Genet 1992; 42: 655–659.
[6] Mantilla-Capacho J. M., Arnaud L., Diaz-Rodriguez M., et al.: Apert syndrome with preaxial polydactyly showing the typical mutation Ser252Trp in the FGFR2 gene. Genet Counsel 2005; 16: 403–406. [7] Patton M. A., Goodship J., Hayward R., et al.: Intellectual development
in Apert’s syndrome: a long term follow up of 29 patients. J Med Genet 1988; 25: 164–167.
[8] Quintero-Rivera F., Robson C. D., Reiss R. E., et al.: Intracranial anomalies detected by imaging studies in 30 patients with Apert syndrome. (Letter) Am J Med Genet 2006; 140A: 1337-1338.
[9] Cohen M.M.: Apert Sydrome. [w:] Craniosynostosis. Diagnosis, evaluation and management. Cohen M.M., MacLean R.E. [red], Oxford University Press, New York, Oxford 2000.
[10] Wocjan J.: Neurochirurgia dziecięca – zagadnienia wybrane. [w:] Neurologia Dziecięca. Michałowicz R., Jóźwiak S. [red.], Urban&Partner, Wrocław 2000.
[11] Johnson D. and Andrew A. O.: Cranisynostosis. Eur J Hum Genet 2011; 19: 369–376.
[12] Kreiborg S., Cohen M.M. Jr.: Ocular manifestations of Apert and Crouzon syndromes: qualitative and quantitative findings. J Craniofac Surg 2010; 21: 1354–1357.
[13] Allam K.A., Wan D.C., Khwanngern K., et al.: Treatment of Apert syndrome: a long-term follow-up study. Plast Reconstr Surg 2011; 127: 1601–1611.
[14] Oberoi S., Hoffman W.Y., Vargervik K.: Craniofacial team management in Apert syndrome. Am J Orthod Dentofacial Orthop 2012; 141: 82–87. [15] Goriely A., McVean G.A., van Pelt A.M., et al.: Gain-of-function amino
acid substitutions drive positive selection of FGFR2 mutations in human spermatogonia. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 26: 6051–6056.
Adres do korespondencji:
Anna Jakubiuk-Tomaszuk, Klinika Neurologii i Rehabilitacji Dzieciecej, ul. Waszyngtona 17, 15-224 Białystok e-mail:ajaktom@gmail.com
