WSTĘP
Leki β-adrenolityczne (LBA) to wciąż jeden z filarów współczesnego armamentarium farmakologicznego sto-sowanego w terapii chorób układu sercowo-naczynio-wego. Według Eugene’a Braunwalda, powszechnie uwa-żanego za jednego z twórców nowoczesnej kardiologii, LBA są obok inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE -I, angiotensin-converting-enzyme inhibitors) i statyn jed-nym z triumfów współczesnej medycyny, który przełożył się na poprawę rokowania oraz komfortu życia milionów osób na całym globie [1].
Nagroda Nobla, którą w 1988 r. za całokształt prac nad LBA został uhonorowany James Black, stanowi swoisty symbol tej ciągle rozwijającej się grupy leków. Podstawo-we wskazania do stosowania LBA obejmują: nadciśnie-nie tętnicze (NT), chorobę nadciśnie-niedokrwienną serca (ChNS), zaburzenia rytmu serca oraz niewydolność serca (NS). Aktualnie obowiązujące wytyczne dotyczące postępo-wania w NT opublikowane przez Europejskie Towarzy-stwo Kardiologiczne (ESC, European Society of
Cardio-logy) i Europejskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętnicze-go (ESH, European Society of Hypertension) oraz przez Polskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) wciąż zaliczają LBA do podstawowych grup leków hi-potensyjnych, zwłaszcza u pacjentów z rozpoznaną cho-robą układu sercowo-naczyniowego. Należy podkreślić, że w powyższych dokumentach uznano przyspieszoną czynność serca (> 80/min) za dodatkowy, niezależny czynnik niekorzystnego rokowania, w tym zgonu, co również wzmacnia pozycję tej grupy leków w nowocze-snym podejściu do terapii farmakologicznej w populacji chorych z tym objawem [2, 3].
Analizując proces decyzyjny dotyczący wyboru konkret-nego LBA przez lekarza, najnowsze wytyczne ESC/ESH oraz PTNT zwracają szczególną uwagę na wysoce kar-dioselektywny LBA o właściwościach naczyniorozsze-rzających – nebiwolol. Jego wyjątkowa pozycja w oma-wianych zaleceniach wynika z dodatkowego w stosunku do „klasycznej” β-blokady, korzystnego wpływu na obni-żenie ciśnienia centralnego w aorcie. Ten efekt jest wy-padkową działania chronotropowego ujemnego
i wspo-nebiwolol – aktualne miejsce w terapii
nadciśnienia tętniczego w różnych
sytuacjach klinicznych.
doświadczenia ośrodka olsztyńskiego
Nebivolol and its current place in the treatment of hypertension in the various clinical
scenarios. The experience of the Olsztyn center
dr hab. n. med. Radosław Grabysa
Oddział Chorób Wewnętrznych i Gastroenterologii, Warmińsko-Mazurskie Centrum Onkologii w Olsztynie Kierownik Oddziału: dr hab. n. med. Radosław Grabysamagającego efektu wazodylatacyjnego wynikającego z pobudzenia receptorów β3 przez lek. Dostępne analizy potwierdzają, że to właśnie wysokość ciśnienia central-nego w aorcie jest siłą oddziałującą bezpośrednio m.in. na serce, mózg i nerki i w rezultacie mającą większy niż ciśnienie obwodowe wpływ na zwiększenie ryzyka in-cydentów sercowo-naczyniowych w populacji chorych z NT [4].
Przedstawione poniżej przypadki kliniczne dokumen-tują scenariusze, w których zgodnie z aktualnymi zale-ceniami ekspertów może znaleźć zastosowanie wybitnie kardioselektywny LBA o działaniu naczyniorozszerzają-cym, jakim jest nebiwolol.
PrzyPadki kliniczne
Przypadek pierwszy
38-letni chory, palacz tytoniu, kierownik działu sprzedaży w salonie budowlanym, z rozpoznanym łagodnym nadci-śnieniem tętniczym i rodzinnym obciążeniem chorobami układu krążenia („ojciec chorował na nadciśnienie tętni-cze i nagle zmarł w 50. r.ż.”) zgłosił się do poradni kardio-logicznej ze skargami na napadowe „przyspieszenia akcji serca”, które pojawiały się przede wszystkim w sytuacjach stresowych. Pacjent czuł się źle od ok. roku, a pogorsze-nie stanu zdrowia wiązał z problemami finansowymi, a ostatnio również osobistymi. Nadciśnienie tętnicze roz-poznano u niego przypadkowo 2 lata wcześniej i rozpo-częto terapię β-adrenolitykiem (bisoprolol 2,5 mg/24 h). W okresowo wykonywanych przez chorego domowych pomiarach ciśnienie tętnicze mieściło się w zakresie 140– 150/90–95 mmHg. Chory zwrócił uwagę, że od dłuższego czasu podczas pomiaru aparat „pokazywał wolny puls” (ok. 45/min), a on czuł się bardzo osłabiony. Z tego powo-du przed 2 miesiącami odwiedził lekarza rodzinnego, któ-ry zalecił mu redukcję dawki bisoprololu do 1,25 mg/24 h. Niestety, mimo że „serce wróciło do normy”, pacjent nie mógł przyjmować tego leku z powodu problemów z po-tencją, które szybko ustąpiły po jego odstawieniu. Od tego czasu mężczyzna bardzo obawia się wszystkich „leków na nadciśnienie” i nie stosuje żadnego leczenia farmakolo-gicznego.
Badanie przedmiotowe
Masa ciała chorego 72 kg, wzrost 176 cm, wskaźnik masy ciała (BMI, body mass index) 23,2 kg/m2, obwód pasa
74 cm. Ciśnienie tętnicze w pozycji siedzącej 150/96 mmHg (średnia z trzech pomiarów), bez istotnej różnicy między kończynami. Czynność serca miarowa, przyspie-szona do ok. 80–85/min, dość liczne skurcze dodatkowe, nad polami płucnymi bez cech zastoju, wątroba i śledzio-na niepowiększone, bez obrzęków obwodowych. Uwagę zwracał bardzo żywy dermografizm.
Badania dodatkowe
W badaniach laboratoryjnych (morfologia krwi obwo-dowej, stężenia glukozy, kreatyniny, kwasu moczowego, aktywność transaminaz, lipidogram, jonogram, TSH, badanie ogólne moczu) bez odchyleń od normy. W spo-czynkowym zapisie EKG: zgodność osi elektrycznej serca, rytm zatokowy przyspieszony do 80/min, przedwczesna pojedyncza ekstrasystolia pochodzenia przedsionkowe-go, bez pewnych cech niedokrwienia mięśnia sercowego. W wykonanym przez lekarza rodzinnego 24-godzinnym monitorowaniu EKG metodą Holtera dominował rytm zatokowy (średnia częstość rytmu 85/min, maks. 160/min o godz. 6.15, min. 41/min o godz. 4.50); dość liczne okresy tachykardii zatokowej z towarzyszącymi przedwczesny-mi pobudzeniaprzedwczesny-mi przedsionkowyprzedwczesny-mi (1245 pojedynczych pobudzeń/24 h). W badaniu echokardiograficznym wiel-kość jam serca oraz kurczliwość były prawidłowe; uwagę zwracała graniczna grubość ścian lewej komory (przegro-da międzykomorowa 1,1 cm, tylna ściana lewej komory 1,05 cm); nie występowały cechy dysfunkcji rozkurczowej lewej komory. W całodobowym automatycznym monito-rowaniu ciśnienia tętniczego (ABPM, ambulatory blood pressure monitoring) stwierdzono podwyższone średnie ciśnienie w ciągu dnia (146/88 mmHg) z obniżeniem jego wartości w nocy (110/68 mmHg).
Postępowanie
Choremu przedstawiono informację o koniecznych zmia-nach stylu życia (rzucenie palenia, wprowadzenie syste-matycznej aerobowej aktywności fizycznej, ograniczenie spożycia soli kuchennej i alkoholu). Biorąc pod uwagę rozpoznanie kliniczne (nadciśnienie tętnicze pierwszego stopnia), zgłaszane dolegliwości oraz wyniki badań dodat-kowych, a także obowiązujące aktualnie w Polsce zasady postępowania, do leczenia włączono wybitnie kardiose-lektywny β1-adrenolityk o działaniu wazodylatacyjnym – nebiwolol (początkowo w dawce 2,5 mg rano) i zalecono wizytę kontrolną po 4 tygodniach. Jednocześnie pacjen-towi wydano zalecenia dotyczące zasad przeprowadzania domowych pomiarów ciśnienia tętniczego.
Wizyta po 4 tygodniach
W wyniku wdrożonego leczenia uzyskano znaczną po-prawę stanu pacjenta, przejawiającą się ustąpieniem do-legliwości zgłaszanych podczas wizyty wstępnej (przede wszystkim „kołatania serca”) oraz poprawą ogólnego samopoczucia. Średnia wartość ciśnienia w pomiarach wykonywanych w domu wyniosła 133/96 mmHg, a śred-nia częstość akcji serca 78/min (pomiary z tygoda śred-nia przed kontrolą). Co bardzo ważne dla pacjenta, „sfera intymna nie ucierpiała tym razem w żadnym, nawet najmniejszym aspekcie”. W związku z korzystnym efektem włączenia nebiwololu oraz brakiem działań niepożądanych zwięk-szono dawkę leku do 5 mg/24 h i wyznaczono wizytę kon-trolną za kolejne 4 tygodnie.
Wizyta po 8 tygodniach
Gabinetowe wartości ciśnienia tętniczego wynosiły tym ra-zem 131/78 mmHg (średnia z trzech pomiarów), częstość rytmu serca 66/min, a średnie ciśnienie tętnicze w pomia-rach domowych – 118/77 mmHg (pomiary z tygodnia przed kontrolą). W kontrolnym 24-godzinnym monito-rowaniu EKG metodą Holtera dominował rytm zatokowy ze średnią częstością 74/min (maks. 128/min o godz. 6.55, min. 40/min o godz. 3.22), bez zaburzeń rytmu i przewo-dzenia. Pacjent czuł się „komfortowo”, nie zgłaszał żadnych niepokojących dolegliwości, również zaburzeń erekcji. Do normy wróciły także jego relacje z rodziną i ze współpra-cownikami. W tej sytuacji zdecydowano o kontynuacji dotychczasowej terapii (dawkę nebiwololu utrzymano na poziomie 5 mg/24 h) i skierowaniu chorego do dalszego leczenia przez lekarza rodzinnego.
Przypadek drugi
54-letni chory, mechanik samochodowy, po przebytym przed prawie rokiem rozległym zawale ściany przedniej z uniesieniem odcinka ST (leczonym pierwotną angio-plastyką gałęzi przedniej zstępującej lewej tętnicy wień-cowej oraz gałęzi okalającej z implantacją trzech stentów uwalniających paklitaksel) i nadciśnieniem tętniczym, zgłosił się do poradni kardiologicznej na planową wizytę kontrolną. Aktualnie bez bólów dławicowych, duszności. Pacjent jednak szybko się męczył – musiał odpoczywać po wejściu na drugie piętro (okresowo uniemożliwiało mu to pracę zawodową). Według chorego, który skrupu-latnie kontroluje ciśnienie tętnicze, wynika to z „bardzo wolnego pulsu pokazywanego przez aparat do mierzenia ciśnienia” (w spoczynku 40–45/min). Z uzupełnionego
wywiadu wynikało również, że od ok. 8 miesięcy miał problemy z erekcją, co dodatkowo wpędzało go „w bar-dzo zły, depresyjny nastrój”. Z tego powodu zaczął znów nadużywać alkoholu, co doprowadzało do bardzo konflik-towych sytuacji w rodzinie. Chory nie palił tytoniu, pro-wadził w miarę aktywny tryb życia według zaleceń otrzy-manych od fizykoterapeutów na turnusie w ramach wcze-snej rehabilitacji pozawałowej. Dotąd pacjenta leczono: kwasem acetylosalicylowym 75 mg/24 h, klopidogrelem 75 mg/24 h, metoprololem SR (slow release) 100 mg/24 h, rosuwastatyną 30 mg/24 h, zofenoprylem 30mg/24 h i spironolaktonem 25 mg/24 h.
Badanie przedmiotowe
Masa ciała chorego 99 kg, wzrost 189 cm, BMI 27,7 kg/m2,
obwód pasa 96 cm. Ciśnienie tętnicze w pozycji siedzącej 129/78 mmHg (średnia z trzech pomiarów), bez istotnej różnicy między kończynami. Czynność serca miarowa, zwolniona do ok. 40/min, nad polami płucnymi bez cech zastoju, wątroba i śledziona niepowiększone, bez obrzę-ków obwodowych.
Badania dodatkowe
W badaniach laboratoryjnych (morfologia krwi obwo-dowej, stężenia glukozy, kreatyniny, kwasu moczowego, aktywność transaminaz, jonogram, TSH, badanie ogól-ne moczu) bez odchyleń od normy. Stężenie choleste-rolu frakcji LDL (low-density lipoprotein) – 56,5 mg/dl. Oznaczone stężenie BNP (B-type natriuretic peptide) – 1138 pg/ml (norma do 100 pg/ml). W spoczynkowym zapisie EKG: odchylenie osi elektrycznej serca w lewo, rytm zatokowy zwolniony do 40/min, zespoły QS w I, aVL, V1–V4. W 24-godzinnym monitorowaniu EKG me-todą Holtera dominował rytm zatokowy (średnia czę-stość rytmu 50/min, maks. 81/min o godz. 7.29, min. 30/min o godz. 2.10), w godzinach snu periodyka Wenc-kebacha z pauzami rzędu 2,5 s, w godzinach aktywności pojedyncza ekstrasystolia przedwczesna pochodzenia komorowego (231 pobudzeń/24 h). W badaniu echokar-diograficznym: poszerzone jamy lewego serca (wymiar końcoworozkurczowy lewej komory – 6,75 cm, pole po-wierzchni lewego przedsionka – ok. 32 cm2), hipokineza
koniuszka, przyległych segmentów ściany przedniej oraz przegrody międzykomorowej, mała niedomykalność mi-tralna oraz trójdzielna, frakcja wyrzutowa lewej komory ok. 47%. Próba wysiłkowa EKG (wykonana ok. 30 dni przed wizytą w trakcie rehabilitacji kardiologicznej) ujem-na (przy obciążeniu 7,10 METS).
Postępowanie
Choremu przedstawiono informację o koniecznych zmia-nach stylu życia (przede wszystkim ograniczenie spoży-cia alkoholu). Biorąc pod uwagę zgłaszane dolegliwości oraz wyniki badań dodatkowych, zrezygnowano z terapii metoprololem i spironolaktonem, a w to miejsce włączo-no: wybitnie kardioselektywny β1-adrenolityk o działa-niu wazodylatacyjnym – nebiwolol (w dawce 5 mg rano) oraz, zamiast spironolaktonu, wysoce selektywny w sto-sunku do receptora mineralokortykoidowego eplerenon w dawce 25 mg/24 h (pozostałe leki bez zmian). Zalecono wizytę kontrolną po 6 tygodniach.
Wizyta po 6 tygodniach
Modyfikacja leczenia przyniosła znaczną poprawę sta-nu pacjenta, przejawiającą się lepszym samopoczuciem i zmniejszeniem nasilenia dolegliwości zgłaszanych pod-czas wizyty wstępnej (przede wszystkim zaburzeń sfery seksualnej, poprawiła się też tolerancja wysiłku fizycznego – aktualnie chory bez problemu wchodzi na trzecie pię-tro, codziennie przejeżdża rowerem ok. 7 km). Średnia wartość ciśnienia tętniczego w pomiarach wykonywa-nych w domu wyniosła 133/89 mmHg, a średnia częstość akcji serca – 72/min (pomiary z tygodnia przez kontro-lą). W kontrolnym monitorowaniu EKG metodą Holtera stwierdzono przyspieszenie częstości rytmu zatokowego (średnia częstość rytmu 69/min, maks. 119/min o godz. 10.56, min. 38/min o godz. 3.21), w trakcie monitorowa-nia bez pauz, zaburzeń rytmu i przewodzemonitorowa-nia. Bardzo istotne dla pacjenta jest to, że w wyniku terapii „znowu stał się mężczyzną” oraz zerwał z nadużywaniem alkoho-lu. W związku z korzystnym efektem włączenia nebiwolo-lu i eplerenonu oraz brakiem ich działań niepożądanych podjęto decyzję o kontynuacji farmakoterapii według do-tychczasowego programu (dawkę nebiwololu zwiększono do 7,5 mg/24 h; inne leki: zofenopryl 30 mg/24 h, eplere-non 25 mg/24 h, atorwastatyna 40 mg/24 h, kwas acetylo-salicylowy 75 mg/24 h, klopidogrel 75 mg/24 h) i wyzna-czono wizytę kontrolną za kolejne 2 miesiące (zaplano-wano: test wysiłkowy EKG, badanie echokardiograficzne oraz badania laboratoryjne – m.in. parametry wydolności nerek oraz stężenie BNP).
Przypadek trzeci
72-letnia chora, emerytowana nauczycielka języka nie-mieckiego, z nadciśnieniem tętniczym oraz rozpoznaną przed prawie 2 laty chorobą wieńcową, zgłosiła się do przyszpitalnej poradni kardiologicznej na planową wizytę
kontrolną. Wykonany ok. 3 miesiące wcześniej, podczas ostatniej, diagnostycznej hospitalizacji, test wysiłkowy EKG wypadł dodatnio (przerwany w 7. min przy obcią-żeniu 7,3 METS), a w tomografii komputerowej tętnic wieńcowych (z wykorzystaniem 64-warstwowego skane-ra) stwierdzono 50-procentowe zwężenie początkowego odcinka prawej tętnicy wieńcowej i nieistotne hemody-namicznie zmiany miażdżycowe w gałęzi okalającej lewej tętnicy wieńcowej. W badaniu echokardiograficznym stwierdzono nieznaczne poszerzenie jamy lewego przed-sionka (pole powierzchni ok. 23 cm2), poza tym wielkość
jam serca oraz kurczliwość były prawidłowe (frakcja wy-rzutowa lewej komory oszacowana została na 66%). Pa-cjentkę po konsylium szpitalnego heart team ostatecznie zakwalifikowano do dalszego leczenia zachowawczego. Czuła się jednak niezbyt dobrze, zgłaszała sporadycz-nie pojawiające się typowe bóle dławicowe. Dolegliwości pojawiały się 5–7 razy w miesiącu, zwykle w godzinach porannych, w trakcie wchodzenia na drugie piętro, ale zawsze ustępowały w spoczynku. Podobnych problemów chora doświadczała od ok. 3 lat. Pacjentka nie przestrze-ga zasad zdrowego stylu życia, pali ok. 10 papierosów dziennie, prowadzi raczej siedzący, fotelowy tryb życia. Zalecone podczas ostatniej hospitalizacji leki – bisoprolol (7,5 mg/24 h), atorwastatynę (20 mg/24 h), peryndopryl (4 mg/24 h) oraz kwas acetylosalicylowy (75 mg/24 h) – stosowała niechętnie, a przede wszystkim niesystema-tycznie. Dotyczyło to zwłaszcza bisoprololu, po którym czuła się osłabiona, miała zawroty głowy, „niski puls” oraz cierpiała na bezsenność. Według chorej jeden z leków powodował u niej uporczywy, suchy kaszel, który „poja-wia się nie „poja-wiadomo skąd”. W wykonywanych domowych pomiarach ciśnienia tętniczego jego wartości oscylowały w zakresie 160–170 mmHg dla ciśnienia skurczowego i 90–95 mmHg dla ciśnienia rozkurczowego.
Badanie przedmiotowe
Masa ciała chorej 99 kg, wzrost 161 cm, BMI 38,2 kg/m2,
obwód pasa 104 cm (cechy otyłości wisceralnej). Ciśnie-nie tętnicze w pozycji siedzącej 164/93 mmHg (średnia z trzech pomiarów), bez istotnej różnicy między kończy-nami. Czynność serca miarowa ok. 85/min, nad polami płucnymi bez cech zastoju, wątroba i śledziona niepo-większone, bez obrzęków obwodowych.
Badania dodatkowe
W badaniach laboratoryjnych (morfologia krwi obwodo-wej, stężenie kreatyniny, kwasu moczowego, aktywność
transaminaz, jonogram, TSH, BNP, badanie ogólne mo-czu) bez odchyleń od normy. Stężenie glukozy na czczo 119 mg/dl, a cholesterolu LDL 164 mg/dl (stężenia tri-glicerydów i cholesterolu HDL odpowiednio: 198 mg/dl i 42 mg/dl). W spoczynkowym zapisie EKG: zgodność osi elektrycznej serca, rytm zatokowy 78/min, bez pewnych cech niedokrwienia mięśnia sercowego.
Postępowanie
Chorej zalecono odpowiednią modyfikację stylu życia, przede wszystkim zwiększenie systematycznej aktywno-ści fizycznej, redukcję masy ciała, zaprzestanie palenia tytoniu oraz stosowanie diety śródziemnomorskiej. Bio-rąc pod uwagę zgłaszane dolegliwości oraz obraz zespołu metabolicznego, zmodyfikowano dotychczasowe leczenie farmakologiczne. Do terapii włączono wybitnie kardiose-lektywny β1-adrenolityk o działaniu wazodylatacyjnym – nebiwolol (3,75 mg/24 h), olmesartan (40 mg/24 h) oraz rosuwastatynę (20 mg/24 h). Utrzymano leczenie kwasem acetylosalicylowym (75 mg/24 h). Zaplanowano wizytę kontrolną, obejmującą również próbę wysiłkową EKG, po 8 tygodniach.
Wizyta po 8 tygodniach
Rezultatem modyfikacji dotychczasowej farmakoterapii choroby wieńcowej była znaczna poprawa stanu chorej, przejawiająca się przede wszystkim wyraźnie lepszym samopoczuciem oraz ustąpieniem zgłaszanych podczas poprzedniej wizyty dolegliwości. Przez ostatnie 2 mie-siące chora ani razu nie odczuwała bólów dławicowych, doszło też do widocznego zwiększenia tolerancji wysiłku. Jednocześnie pacjentka podkreślała, że na zdecydowane podniesienie jakości jej życia wpłynęły poprawa kontroli ciśnienia tętniczego, ustąpienie bezsenności, zawrotów głowy oraz uporczywego kaszlu. Średnie wartości ciśnie-nia tętniczego oraz częstości rytmu serca w pomiarach wykonywanych przez chorą wynosiły odpowiednio ok. 125/74 mmHg i 65/min. Nie bez znaczenia dla uzyskane-go efektu były również rzucenie palenia i redukcja masy ciała o prawie 7 kg. W kontrolnym lipidogramie stęże-nie cholesterolu frakcji LDL wynosiło 68 mg/dl. Próba wysiłkowa EKG została zakończona w 10. min testu po osiągnięciu tętna ok. 120/min (9 METS). Reakcja presyj-na w trakcie badania była prawidłowa, nie występowały dolegliwości dławicowe ani duszność. W zapisie EKG podczas testu rytm zatokowy bez pewnych cech niedokrwienia mięśnia sercowego. Próba została oceniona jako ujemna. W ABPM stwierdzono prawidłowe średnie
ciśnienie w ciągu dnia (średnia wartość 131/76 mmHg) z obniżeniem jego wartości w nocy (średnia wartość 111/66 mmHg).
Biorąc pod uwagę korzystne efekty wdrożonego pod-czas ostatniej wizyty leczenia, chorej zalecono konty-nuację zarówno postępowania niefarmakologicznego, jak i farmakoterapii (dawkę nebiwololu zwiększono do 5 mg/24 h; inne leki: rosuwastatyna 20 mg/24 h, olmesar-tan 40 mg/24 h, kwas acetylosalicylowy 75 mg/24 h) oraz wyznaczono termin kontrolnej konsultacji za 6 miesięcy.
komenTarz
Pomimo coraz częstszych aktualizacji zaleceń dotyczą-cych leczenia NT i innych chorób układu sercowo-naczy-niowego, które są rezultatem ogłaszania niejednokrotnie przełomowych wyników kolejnych badań klinicznych, LBA nadal zajmują jedną z czołowych pozycji w nowo-czesnej farmakoterapii kardiologicznej. Obecnie obowią-zujące wytyczne ESC/ESH oraz PTNT dotyczące leczenia NT wciąż zaliczają LBA do podstawowych grup w terapii hipotensyjnej, i to zarówno na początku, jak i w konty-nuacji leczenia [2, 3]. Według najnowszych wytycznych PTNT z 2019 r. preferowanymi lekami powinny być w tej grupie preparaty naczyniorozszerzające i wybitnie kardio-selektywne, których przedstawicielem jest nowoczesny LBA – nebiwolol.
Zgodnie z powyższym dokumentem nebiwolol powinien być preferowany wśród β-adrenolityków u chorych z NT: • niepowikłanym u osób młodych do 40. r.ż.
• i towarzyszącą chorobą niedokrwienną serca lub nie-wydolnością serca u osób starszych
• i zaburzeniami potencji
• i towarzyszącymi zaburzeniami metabolicznymi [3]. Szczególna pozycja nebiwololu w wytycznych, zwłaszcza w populacji osób z chorobą niedokrwienną serca i niewydolnością serca, wynika z jego wybitnej kardio-selektywności, generowania wydzielania tlenku azotu (NO, nitric oxide) oraz korzystnego wpływu na ciśnie-nie centralne, sztywność naczyń i funkcję śródbłonka naczyniowego. Należy podkreślić, że ciśnienie centralne w aorcie bezpośrednio odpowiada za obciążenie lewej komory, ukrwienie serca i mózgu oraz działa na ściany tętnic wieńcowych i szyjnych. Konsekwencją niekorzyst-nego wpływu na łożysko naczyniowe może być
dodat-kowo rozwój procesów miażdżycowych i wynikająca z tego zmiana czynności ściany tętnic, której klinicznym efektem może być z kolei dalsze zmniejszenie rezerwy wieńcowej i ostatecznie zwiększenie zagrożenia nieko-rzystnymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi [4]. Nebiwolol to β-adrenolityk III generacji o właściwo-ściach wazodylatacyjnych, zarejestrowany do stoso-wania u pacjentów z NT, niewydolnością serca oraz ze stabilną chorobą wieńcową. Lek charakteryzuje się wysoką selektywnością względem receptorów β1 -adre-nergicznych, nie wykazuje własnej aktywności sympaty-komimetycznej [5]. Bardzo wysoka kardioselektywność nebiwololu przekłada się na znacznie mniejsze ryzyko występowania takich działań niepożądanych, jak: reak-cja skurczowa ze strony oskrzeli i naczyń obwodowych, niekorzystne efekty metaboliczne (pogorszenie kontroli glikemii, wzrost insulinooporności, negatywny wpływ na parametry lipidowe), które obserwowane są w przy-padku β-adrenolityków starszej generacji [6].
Działanie naczyniorozszerzające nebiwololu mediowa-ne jest przez stymulację śródbłonkowej syntazy NO. Nebiwolol jest mieszaniną racematów D- i L-izomerów, których budowa znacznie różni się od pozostałych LBA. Podczas gdy D-izomer cechuje się silnym, „klasycznym”, działaniem blokującym receptory β1, L-izomer poprzez stymulację receptorów β3 reguluje sródbłonkowe wy-dzielanie NO, dzieki czemu działa naczyniorozszerzają-co [6, 7].
Nebiwolol skutecznie obniża ciśnienie tętnicze i zmniej-sza napięcie naczyń obwodowych, nie pogari zmniej-szając funk-cji lewej komory serca, a raczej utrzymując lub popra-wiając ją poprzez zwiększenie pojemności minutowej i objętości wyrzutowej [7, 8].
W badaniu NEBIS (Nebivolol, Bisoprolol Multicenter Study), do którego włączono 273 chorych z NT, porów-nano skuteczność przeciwnadciśnieniową wybitnie kar-dioselektywnego β1-adrenolityku o działaniu naczynio-rozszerzajacym, nebiwololu, z bisoprololem. Po 12 ty-godniach terapii (nebiwolol 5 mg vs bisoprolol 5 mg) uzyskano porównywalną, istotną redukcję średnich war-tości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. Co ważne z klinicznego punktu widzenia, w badaniu nie stwier-dzono istotnej statystycznie różnicy pomiędzy grupami w zwolnieniu częstości rytmu serca: w grupie leczonej
5 mg nebiwololu (-5,7/min) i 5 mg bisoprololu (-6,3/ min) [9]. Wyniki te przeczą więc powszechnie pokutu-jącej opinii, że nowoczesne, naczyniorozszerzajace LBA (nebiwolol, karwedilol) mają niższą skuteczność w zwal-nianiu częstości akcji serca w porównaniu z kardiose-lektywnymi LBA (bisoprolol, metoprolol). Należy jed-nocześnie podkreślić, że według zaleceń amerykańskich z 2017 r. maksymalna dopuszczalna dawka nebiwololu w leczeniu NT to 40 mg/24 h [3]. W Europie maksymal-na dawka nebiwololu wynosi 10 mg w leczeniu NS lub stabilnej choroby wieńcowej. W codziennej praktyce le-karskiej w przypadku nieadekwatnej reakcji chronotro-powej ujemnej podczas terapii nebiwololem powinno się więc rozważyć zwiększenie stosowanej dawki leku. Jak już wspomniano, nie bez znaczenia dla poprawy ro-kowania sercowo-naczyniowego chorego z NT leczone-go nebiwololem jest redukcja centralneleczone-go ciśnienia niczego i poprawa podatności ściany dużych naczyń tęt-niczych. Unikalne wazorelaksacyjne działanie nebiwolo-lu wynika z aktywacji receptorów β3, które zlokalizowa-ne są w śródbłonku tętniczek oporowych [10]. W ran-domizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu Kampusa i wsp. [11] porównano wpływ nebiwololu (w dawce 5 mg/24 h) oraz klasyczne-go, selektywnego β-adrenolityku – metoprololu (w daw-ce 50–100 mg/24 h) na ciśnienie (w daw-centralne oraz grubość lewej komory u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Zarówno nebiwolol, jak i metoprolol istotnie obniżały obwodowe ciśnienie tętnicze oraz częstość rytmu serca. Jednak jedynie w grupie leczonej nebiwololem stwier-dzono istotną redukcję skurczowego (-12,4 mmHg; p < 0,001) i rozkurczowego (-6 mmHg; p = 0,01) ciśnie-nia centralnego oraz zmniejszenie grubości lewej komo-ry ocenianej echokardiograficznie (-1 mm; p < 0,001). Obserwacja ta znalazła potwierdzenie w metaanali-zie opublikowanej przez Pucciego i wsp. [12], w któ-rej stwierdzono, że β-adrenolityki o właściwościach naczyniorozszerzających (m.in. nebiwolol) charaktery-zują się mniej wyrażoną różnicą pomiędzy wpływem na ciśnienie obwodowe i centralne niż β-adrenolityki bez właściwości naczyniorozszerzających (m.in. bisoprolol, metoprolol, atenolol). Wyniki powyższych badań prze-mawiają więc za tym, aby nie traktować LBA jako grupy leków jednorodnej pod względem właściwości.
Wydaje się, że aktywacja receptorów β3 przez nebiwolol jest szczególnie korzystna w sytuacjach mniejszej
dostęp-ności biologicznej związków utrzymujących naczynie tętnicze w rozkurczu (NO, czynnik hiperpolaryzujący, mniejsza aktywność śródbłonkowej syntazy NO) i które mają działanie przeciwmiażdżycowe [13]. Należy zazna-czyć, że NO, którego syntezę stymuluje nebiwolol, ma działanie ochronne, przeciwzapalne, antyagregacyjne, antyproliferacyjne i antyoksydacyjne, a więc potencjalnie przeciwmiażdżycowe. Stwarza to kolejne przesłanki dla stosowania nebiwololu w chorobie wieńcowej, a także w przypadku pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i zaburzeniami erekcji. Ten ostatni korzystny aspekt działania nebiwololu był przedmiotem badań klinicznych, w których wykazano korzystny wpływ leku u chorych leczonych z powodu NT na funkcje seksualne w porów-naniu z LBA starszych generacji. I tak, w badaniu MR NOED (Nitric oxide, erectile dysfunction and beta-blocker treatment) porównano wpływ 3-miesięcznego leczenia nebiwololem w dawce 5 mg oraz metoprololem w dawce 100 mg na występowanie nowych przypadków ED (erecti-le dysfunction). W grupie (erecti-leczonej nebiwolo(erecti-lem wykazano poprawę funkcji seksualnych w porównaniu z niekorzyst-nym efektem powodowaz niekorzyst-nym przez metoprolol [14]. Na-leży również wspomnieć o badaniu przeprowadzonym przez Doumasa i wsp. [15], które dotyczyło mężczyzn z rozpoznanym nadciśnieniem tętniczym leczonych LBA (atenololem, metoprololem lub bisoprololem). Wykazano w nim, że w 69% przypadków zmiana dotychczasowego LBA na nebiwolol po 3 miesiącach terapii prowadziła do poprawy funkcji seksualnych.
PodSUmoWanie
W aktualnie obowiązujących wytycznych ESC/ESH oraz PTNT dotyczących postępowania w nadciśnieniu tętniczym nowoczesne, wysoce kardioselektywne LBA o właściwościach wazodylatacyjnych zaliczone zostały do podstawowych grup leków hipotensyjnych, zwłaszcza u chorych z rozpoznanymi chorobami układu sercowo--naczyniowego, przede wszystkim chorobą wieńcową czy niewydolnością serca. Przedstawicielem tej grupy leków jest nebiwolol, którego dodatkowe, wyjątkowe w porów-naniu z innymi klasycznymi LBA właściwości, wynikają-ce m.in. ze stymulacji środbłonkowego wydzielania NO, przekładają się na obniżenie ciśnienia centralnego w aor-cie, co może mieć znaczenie w dodatkowej redukcji ryzy-ka sercowo-naczyniowego.
adreS do koreSPondencji
dr hab. n. med. radosław Grabysa Oddział Chorób Wewnętrznych i Gastroenterologii, Warmińsko-Mazurskie Centrum Onkologii w Olsztynie
10-228 Olsztyn, al. Wojska Polskiego 37 Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support:
Nie występuje. Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami UE oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
STreSzczenie
Nebiwolol to wysoce kardioselektywny β-adrenolityk III generacji o właściwościach naczyniorozszerzających. Jego unikalne właściwości, m.in. w zakresie redukcji ciśnienia centralnego w aorcie, sprawiają, że jest on β-adrenolitykiem preferowanym w aktualnych wytycznych dotyczących postępowania w nadciśnieniu tętniczym. W niniejszej pracy przedstawiono przypadki kliniczne ilustrujące miejsce nebiwololu w terapii nadciśnienia tętniczego i współistnieją-cych chorób układu sercowo-naczyniowegoK.
Słowa kluczowe: nadciśnienie tętnicze, leczenie, wytyczne, nebiwolol
abSTracT
Nebivolol is a highly cardioselective β-blocker of the III generation with vasodilator properties. Its unique properties, among others in reducing central aortic pressure, make it the preferred β-blocker in current hypertension guidelines. This paper presents clinical cases illustrating the place of nebivolol in the treatment of arterial hypertension and car-diovascular comorbidities.
Piśmiennictwo
1. Braunwald E. Cardiovascular pharmacology: a look back and a glimpse into the future. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2015; 1: 7-9. 2. Williams B, Mancia G, Desormais I et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens. 2018; 36: 1953-2041. 3. Tykarski A, Filipiak KJ, Januszewicz A et al. Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym – 2019 rok. Wytyczne Polskiego Towarzystwa
Nadciśnie-nia Tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze w Praktyce 2019; 5: 1-86.
4. Roman MJ, Devereux RB, Kizer JR et al. High Central Pulse Pressure Is Independently Associated With Adverse Cardiovascular Outcome. The Strong Heart Study. J Am Coll Cardiol. 2009; 54(18): 1730-4.
5. Münzel T, Gori T. Nebivolol: the somewhat-different beta-adrenergic receptor blocker. J Am Coll Cardiol. 2009; 54: 1491-9. 6. Grabowski M. Nebiwolol. Medical Education, Warszawa 2012.
7. Van Nueten L, De Cree J. Nebivolol: comparison of the effects of dl-nebivolol, d-nebivolol, l-nebivolol, atenolol, and placebo on exercise-induced incre-ases in heart rate and systolic blood pressure. Cardiovasc Drugs Ther. 1998; 12(4): 339-44.
8. Sorrentino SA, Doerries C, Manes C et al. Nebivolol exerts beneficial effects on endothelial function, early endothelial progenitor cells, myocardial neovascularization, and left ventricular dysfunction early after myocardial infarction beyond conventional beta1-blockade. J Am Coll Cardiol. 2011; 57(5): 601-11.
9. Czuriga I, Riecansky I, Bodnar J et al. Comparison of the new cardioselective beta-blocker nebivolol with bisoprolol in hypertension: the Nebivolol, Bisoprolol Multicenter Study (NEBIS). Cardiovasc Drugs Ther. 2003; 17(3): 257-63.
10. Toblli JE, DiGennaro F, Giani JF et al. Nebivolol: impact on cardiac and endothelial function and clinical utility. Vasc Health Risk Manag. 2012; 8: 151-60.
11. Kampus P, Serg M, Kals J et al. Differential effects of nebivolol and metoprolol on central aortic pressure and left ventricular wall thickness. Hyperten-sion. 2011; 57(6): 1122-8.
12. Pucci G, Ranalli MG, Battista F et al. Effects of beta-Blockers With and Without Vasodilating Properties on Central Blood Pressure: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Trials in Hypertension. Hypertension. 2016; 67: 316-24.
13. Birenbaum A, Tesse A, Loyer X et al. Involvement of beta-adrenoreceptor in altered beta-adrenergic response in senescent heart: role of nitric oxide synthase 1-derived nitric oxide. Anaesthesiology. 2008; 109(6): 1045-53.
14. Brixius K, Middeke M, Lichtenthal A et al. Nitric oxide, erectile dysfunction and beta-blocker treatment (MR NOED study): benefit of nebivolol versus metoprolol in hypertensive men. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2007; 34: 327-31.
15. Doumas M, Tsakiris A, Douma S et al. Beneficial effects of switching from beta-blockers to nebivolol on the erectile function in hypertensive patients. Asian J Androl. 2006; 8: 177-82.
