MANIFESTACJE POZAWĄTROBOWE ZAKAŻENIA HBV – MOŻLIWOŚCI
TERAPEUTYCZNE
EXTRAHEPATIC MANIFESTATIONS OF HBV INFECTION – THERAPEUTIC POSSIBILITIES
STRESZCZENIE: W pracy przedstawiono charakterystykę manifestacji pozawątrobowych za-każenia wirusem zapalenia wątroby typu B (wzw B), takich jak: kłębuszkowe zapalenie nerek, guzkowe zapalenie tętnic, krioglobulinemia mieszana, neuropatie obwodowe i inne. Przed-stawiono różnorodne podglądy na temat leczenia tych zaburzeń oraz podkreślono skutecz-ność terapii interferonem alfa u dzieci z kłębuszkowym zapaleniem nerek w przebiegu zaka-żenia wzw B.
SŁOWA KLUCZOWE: infekcja HBV, interferon alfa, manifestacje pozawątrobowe
ABSTRACT: This paper provides characteristics of extrahepatic manifestations of HBV (hepati-tis B virus) infection. Their clinical symptomatology may be extremely rich including glomeru-lonephritis, polyarteritis nodosa, mixed cryoglobulinemia, peripheral neuropathies and other. Various regimens of treatment of these disorders were proposed and efficacy of IFN alpha in children suffering from glomerulonephritis has been stressed.
KEY WORDS: extrahepatic manifestations, HBV infection, interferon alpha
1 Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu 2 Oddział Neurologii Wielospecjalistycznego
Szpitala Miejskiego im. J. Strusia w Poznaniu
} IWONA MOZER-LISEWSKA
Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych, Uniwersytet Medyczny
im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu, ul. Szwajcarska 3, 61-285 Poznań, Tel.: (61) 873 93 76, Fax: (61) 877 36 87, e-mail: iwonalisewska@poczta.onet.pl Wpłynęło: 06.10.2015 Zaakceptowano: 22.10.2015 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2015056
WSTĘP
Pomimo rosnącej liczby osób zaszczepionych oraz do-stępu do coraz skuteczniejszych terapii, wirusowe zapalenie wątroby typu B (wzw B, ang. hepatitis B virus – HBV) w dal-szym ciągu jest w Polsce istotnym problemem. Wciąż nie-wystarczająca liczba badań przesiewowych w tym kierun-ku sprawia, że niektórzy pacjenci trafiają do szpitalnych od-działów z ostrymi objawami choroby, która nie była koja-rzona z istniejącym zakażeniem HBV. Ważną wskazówką w takich wypadkach są manifestacje pozawątrobowe, któ-re mogą być pierwszym sygnałem choroby. Nie tylko utrud-niają one rozpoznanie schorzenia, lecz także przyczyutrud-niają się do trudności terapeutycznych.
Pozawątrobowe manifestacje zakażenia HBV mają przede wszystkim podłoże autoimmunologiczne. Udoku-mentowano obecność przeciwciał SMA (ang. smooth mu-scle antibodies, przeciwciała przeciw mięśniom gładkim) i ANA (ang. anti-nuclear antibodies, przeciwciała przeciw-jądrowe) u większości pacjentów z wzw B. Mechanizmy
są zróżnicowane: od mimikry molekularnej, przez zaburze-nia funkcjonowazaburze-nia limfocytów T efektorowych i T regu-latorowych, aż do bezpośredniego wpływu wirusa na lim-focyty B. Wykryto także regionalne podobieństwa pomię-dzy proteinami HBV a antygenami będącymi celem ANA i SMA [1].
Poważne układowe zaburzenia autoimmunologiczne wy-wołane obecnością wirusa występują najczęściej w przewle-kłej fazie choroby. Zdarzają się jednak pacjenci, którzy do-świadczają ich krótko po zakażeniu.
MANIFESTACJE POZAWĄTROBOWE
ZAKAŻENIA HBV
ZESPÓŁ PODOBNY DO CHOROBY POSUROWICZEJ
Przejściowe objawy podobne do choroby posurowi-czej (ang. serum sickness-like syndrome) obserwuje się
u 10–20% pacjentów z ostrym wirusowym zapaleniem wą-troby typu B [2]. Poprzedzają one pojawienie się żółtaczki – od kilku dni do czterech tygodni – i najczęściej ustępu-ją samoistnie po jej wystąpieniu. Rzadko trwaustępu-ją przez cały okres ostrego wzw B. Przebieg często koreluje z poziomem wiremii, a jej spadek z reguły wiąże się z ustąpieniem obja-wów. Przyczynę stanowi aktywacja składowych dopełniacza, wywołana krążącymi kompleksami immunologicznymi [2].
Najczęstszymi objawami zespołu są: gorączka do 39°C, bóle mięśni i stawów, męczliwość oraz zmiany skórne, głów-nie pod postacią ostrej pokrzywki. Zmiany są wypukłe, ró-żowe, z towarzyszącym świądem, o charakterze samoogra-niczającym się; mogą pozostawić trwałe odbarwienie skóry. Rzadziej występuje wysypka, która może przybierać postać: rumieniową, plamistą, plamisto-grudkową lub guzkową. U niektórych pacjentów obserwuje się także petechie. Biop-sja zmian wykazuje zapalenie naczyń krwionośnych z depo-zytami składowej C3 dopełniacza, IgM i HBsAg [3].
Z uwagi na samoograniczający się przebieg choroby, le-czenie objawowe jest w zupełności wystarczające. Zaleca się stosowanie NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne) i le-ków przeciwhistaminowych [2].
KŁĘBUSZKOWE ZAPALENIE NEREK
Kłębuszkowe zapalenie nerek (KZN) występuje u 11–56% pacjentów zakażonych HBV [4].
Wykazano związek pomiędzy zakażeniem wzw B a nie-mal wszystkimi formami KZN. Najczęściej rozpoznaje się błoniaste lub błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapale-nie nerek oraz nefropatię IgA. Rzadziej stwierdza się zmiany mezangialne rozplemowe ze złogami w mezangium, submi-kroskopowe KZN czy ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych [5].
Głównym objawem choroby jest zespół nefrytyczny, rza-dziej izolowana proteinuria. Niezbędny element diagnostyki stanowi biopsja nerki. Podczas badania stwierdza się obec-ność złogów kompleksów immunologicznych przy użyciu metodyki immunofluorescencji.
KZN jako powikłanie zakażenia HBV występuje najczę-ściej u dzieci, zwłaszcza u chłopców. U małych pacjentów jest to zwykle choroba o charakterze samoograniczającym się, która cofa się po serokonwersji w układzie HBeAg [6]. Dorośli chorują między 30. a 50. rokiem życia, a schorzenie nawet w połowie przypadków prowadzi do rozwoju prze-wlekłej choroby nerek.
Zgodnie z zaleceniami na 2015 rok organizacji Kidney Disease – Improving Global Outcomes (KDIGO), w tera-pii kłębuszkowego zapalenia nerek wywołanego zakażeniem HBV jako jedyne leczenie stosuje się terapię przeciwwiruso-wą [7]. Zmniejsza ona replikację wirusa, a u prawie ⅓ pa-cjentów także proteinurię. Najlepiej przebadane pod tym ką-tem są interferon (IFN) i lamiwudyna, a u dzieci – interferon
alfa-2a lub alfa-2b [8, 9]. Pojawiają się coraz liczniejsze do-niesienia na temat skuteczności entekawiru w eliminowa-niu KZN [10]. Adenofowir i tenofowir, ze względu na swo-ją nefrotoksyczność, nie są zalecane. Ponieważ wszystkie leki przeciwwirusowe są eliminowane z ustroju przez ner-ki, w przypadku obniżonego GFR (ang. glomerular filtration rate, współczynnik przesączania kłębuszkowego) należy od-powiednio modyfikować dawki.
Stosowanie steroidoterapii u chorych z KZN wywoła-nym HBV nadal budzi kontrowersje. Mimo iż udowodnio-no, że glikokortykosteroidy (GKS) zmniejszają proteinurię u ¾ z tych pacjentów, wiążą się jednocześnie z ryzykiem za-ostrzenia choroby podstawowej. W niektórych pracach do-wiedziono jednak, że terapie łączące leki przeciwwirusowe z niewielką dawką steroidów są korzystne dla osób z cięż-kim przebiegiem KZN, bez względu na typ patologii kłę-buszków [8].
GUZKOWE ZAPALENIE TĘTNIC
Guzkowe zapalenie tętnic (ang. polyarteritis nodosa – PAN) to układowe nekrotyzujące zapalenie naczyń, ata-kujące głównie tętnice średniego kalibru, rzadziej małe tęt-niczki. Około ⅓ wszystkich przypadków tego schorzenia jest związana z infekcją HBV. Zazwyczaj pojawia się w prze-ciągu od sześciu miesięcy do dwóch lat od zakażenia [11].
Patogeneza choroby nie została w pełni poznana. Krążące kompleksy immunologiczne odgrywają rolę w bliżej niezna-nym mechanizmie. W uszkodzonych naczyniach pacjen-tów znaleziono złogi kompleksów HBsAg – anty-HBsAg. Z badań klinicznych wynika natomiast, że serokonwersja w układzie HBeAg/anty-HBe często prowadzi do ustąpienia objawów [12].
Manifestacje kliniczne PAN w przebiegu zakażenia wzw B nie różnią się zbytnio od tych w przebiegu pierwotne-go guzkowepierwotne-go zapalenia tętnic. Dominują objawy ogólne: gorączka, osłabienie, brak apetytu i utrata wagi. Pozostałe symptomy wynikają z uszkodzenia narządów wywołanego ich niedokrwieniem. Dotyczą głównie: obwodowego układu nerwowego (75%), stawów (60%), skóry (50%), nerek (50%) i przewodu pokarmowego (40%). Często obserwuje się rów-nież zapalenie jąder oraz złośliwe nadciśnienie [13].
W ramach diagnostyki zaleca się biopsję chorobowo zmienionego miejsca. Wykazuje ona martwicę włókniko-watą naczyń oraz okołonaczyniowe nacieki jedno- i wielo-jądrzastych leukocytów. U chorych nie stwierdza się obec-ności przeciwciał ANCA (ang. anti-neutrophil cytopla-smic antibodies, przeciwciała przeciw cytoplazmie neutro-filów) [13].
Pierwotne PAN leczy się w pierwszej kolejności immu-nosupresantami, w cięższych przypadkach także cytotoksy-kami (cyklofosfamid) [14]. Brak jest niestety randomizowa-nych, szeroko zakrojonych badań klinicznych dotyczących
terapii guzkowego zapalenia tętnic w przebiegu infekcji HBV. Tradycyjny schemat leczenia bywa skuteczny w pierw-szej fazie, udokumentowano jednak jego wpływ na zwięk-szoną liczbę nawrotów i komplikacji związanych z zakaże-niem wzw B [12].
W związku z tym w najnowszym piśmiennictwie suge-ruje się nieco inny przebieg leczenia. W przypadku niewiel-kich i umiarkowanych objawów wystarczająca jest jedynie terapia przeciwwirusowa. Opublikowane badania dotyczą skuteczności IFN alfa i lamiwudyny, choć oczywiście su-geruje się skuteczność także nowszych leków. W cięższych przypadkach należy usunąć z osocza krążące komplek-sy immunologiczne przy pomocy plazmaferezy. Proponu-je się kontynuację zabiegów aż do uzyskania serokonwer-sji HBsAg. Wątpliwości w dalszym ciągu dotyczą włączania i prowadzenia steroidoterapii. Prowadzi ona do szybszego ustąpienia objawów, dlatego zaleca się ją zwłaszcza w cięż-szych przypadkach lub gdy chory nie reaguje na leczenie przeciwwirusowe. Dobre efekty obserwowano po stosowa-niu dwutygodniowej, intensywnej steroidoterapii, po za-kończeniu której włączano plazmaferezę i leczenie przeciw-wirusowe. Pomagała ona w kontroli objawów, jej nagłe od-stawienie stymulowało usuwanie wirusa z zakażonych hepa-tocytów, a także sprzyjało serokonwersji w układzie HBeAg/ anty-HbeAg [12, 15]. W przypadkach zagrażających życiu i opornych na leczenie sugeruje się długotrwałą terapię im-munosupresyjną, jednak nigdy bez terapii przeciwwiruso-wej [14]. Przebieg choroby podstawowej musi być w tych przypadkach monitorowany szczególnie uważnie.
Istnieje jeden opis przypadku, w którym – u pacjenta, nosiciela HBV, z oporną na leczenie skórną postacią PAN – zastosowano antagonistę czynnika martwicy nowotworów (ang. tumor necrosis factor – TNF alfa), etanercept. Podczas ośmiomiesięcznej terapii nie stwierdzono reaktywacji wiru-sa ani żadnych istotnych efektów ubocznych [16].
KRIOGLOBULINEMIA MIESZANA
Krioglobulinemia mieszana (ang. mixed cryoglobuline-mia – MC), jako pozawątrobowa manifestacja przewlekłe-go zapalenia wątroby, wiąże się przede wszystkim z zakaże-niem wirusem zapalenia wątroby typu C (wzw C, ang. he-patitis C virus – HCV). Jednakże około 5% przypadków tej ogólnoustrojowej choroby autoimmunologicznej jest na-stępstwem długotrwałej infekcji HBV. Jednocześnie uważa się, że u 4–15% wszystkich cierpiących na przewlekłe wzw typu B wystąpią objawy krioglobulinemii [2].
Synteza patologicznych przeciwciał jest proporcjonalna do wiremii i najpewniej wynika z przewlekłej stymulacji an-tygenowej limfocytów B. Chorzy najczęściej prezentują typ II (monoklonalne przeciwciała IgM i poliklonalne IgG) lub typ III krioglobulinemii (poliklonalne IgM i monoklonalne IgG) [17].
Diagnostyka może stwarzać pewne trudności, ponieważ krioglobuliny są często wykrywane u zdrowych osób, nato-miast u chorych mogą być nieoznaczalne we krwi obwodo-wej. Do innych typowych odchyleń należą: obecność czyn-nika reumatoidalnego oraz hipokomplementemia z niskim poziomem składowej C4. Pomocna może być także biopsja zajętej tkanki, np. nerek lub skóry. MC zajmuje tylko małe naczynia, jest to ważny czynnik różnicujący z PAN [17].
Najczęstsze objawy krioglobulinemii składają się na tak zwaną triadę Meltzera: zmiany skórne typu plamicy, bóle stawowe i znaczne osłabienie. Poza tym często występu-je objaw Raynauda, a także zespół Sjögrena. Rzadsze są po-wikłania nerkowe, neurologiczne czy naczyniowe. Ob-jawy najczęściej trwają około od jednego do dwóch tygo-dni, po czym same ustępują, by nawrócić raz bądź dwa razy w miesiącu [2].
Podstawą leczenia jest terapia przeciwwirusowa, bez względu na obecność HBeAg i HBV DNA. Brak jest wiary-godnych danych na temat stosowania interferonu, udowod-niono natomiast skuteczność nowszych leków. Wykazano, że terapia przeciwwirusowa lamiwudyną, hamująca repli-kację HBV, zmniejsza stężenie krioglobulin i powodowane przez nie zmiany w naczyniach. Ze względu na relatywnie niską toksyczność, preferuje się raczej entekawir [18].
Postuluje się również skuteczność diety o niskiej zawarto-ści antygenów (ang. low-antigen-content diet – LAC-diet). Pomaga ona w oczyszczaniu krwi z krążących kompleksów immunologicznych przez odbudowę układu fagocytarne-go ściany jelita, osłabionefagocytarne-go dużą ilością krioglobulin. Dieta taka polega na eliminacji z pożywienia makromolekuł prze-kraczających błonę śluzową przewodu pokarmowego. Pro-dukty alergizujące, zwłaszcza nabiał czy jaja, nadwyrężają makrofagi jelitowe. Usunięcie ich z diety przynosiło popra-wę pacjentom z łagodnymi objawami MC, a w połączeniu z małymi dawkami steroidów (1–4 mg prednizolonu dzien-nie) pomagało także chorym ze średnim nasileniem obja-wów (bóle staobja-wów, plamica) [19].
Niekiedy objawy narządowe i ogólnoustrojowe wyma-gają dodatkowego leczenia immunosupresyjnego. Doty-czy to zwłaszcza ciężkich przypadków kłębuszkowych zapa-leń nerek, owrzodzeń skórnych czy postępującej neuropatii. Stosuje się wtedy glikokortykosteroidy w sukcesywnie male-jących dawkach [18].
Najnowsze badania kliniczne sugerują terapię sekwencyj-ną GKS i leków przeciwwirusowych [19].
Głębszą immunosupresję przy użyciu przeciwciał mo-noklonalnych (takich jak rytuksymab) lub chemioterapeu-tyków (jak cyklofosfamid) można zastosować wyłącznie u pacjentów w supresji wiremii, bez żadnych wykładników uszkodzenia wątroby [18].
W określonych przypadkach rekomendowane jest stoso-wanie plazmaferezy. Przynosi ona korzyści w zespole nad-lepkości oraz w stanach zagrożenia życia, takich jak: ostra
niewydolność oddechowa, krwotok płucny, ostre zapale-nie naczyń trzewnych. Korzyści z plazmaferezy można za-obserwować również u chorych z gwałtownie postępującym KZN, zwłaszcza jeśli konieczne są dializy. Łączenie plazma-ferezy z podawaniem doustnym cyklofosfamidu wzmac-nia jej korzystny efekt, a także zapobiega zjawisku odbicia po zakończeniu terapii [18].
Obserwowano również korzystny wpływ rocznej tera-pii telbiwudyną u małej grupy pacjentów z MC związaną z HBV. Odnotowano istotną poprawę stanu klinicznego bez negatywnego wpływu na zakażenie wirusem [20].
RUMIEŃ GUZOWATY
Rumień guzowaty to zapalenie podskórnej tkanki tłusz-czowej przebiegające z pojawieniem się bolesnych guzów, które na ogół są zlokalizowane na przedniej powierzchni podudzia. Zmiany guzowate mają średnicę od 1 do 10 cm (na ogół około 1,5 cm) i stopniowo ustępują bez pozosta-wienia blizny lub owrzodzenia. Często w trakcie 1–3 tygo-dni przed pojawieniem się guzów dochodzi do utraty masy ciała, występuje osłabienie i złe samopoczucie, nieznacz-nie podwyższona temperatura ciała oraz ból stawów, któ-ry może utrzymywać się nawet do dwóch lat po zaniknię-ciu guzów [21].
Zapadalność na rumień guzowaty wynosi około 1–5/100 000/rok, a choroba występuje sześciokrotnie czę-ściej u kobiet niż u mężczyzn. Obecnie uważa się, że ru-mień guzowaty jest niespecyficzną reakcją opóźnionej nad-wrażliwości typu IV na wiele różnych antygenów. Choć naj-częstszymi przyczynami są streptokokowe zapalenie gardła (28–48% przypadków) i sarkoidoza (11–25% przypadków), rumień guzowaty może być pierwszym objawem wielu in-nych infekcji, w tym wirusowych zapaleń wątroby typu B i C (do 1% przypadków). Z tego powodu w przypadku wy-stąpienia rumienia guzowatego niepoprzedzonego infekcją paciorkowcową lub sarkoidozą, u pacjenta należy poszuki-wać innych przyczyn: wykonać badania w kierunku zakaże-nia HBV i HCV, gruźlicy oraz innych prawdopodobnych in-fekcji bakteryjnych i wirusowych [21].
Opisano również rzadkie przypadki wystąpienia rumienia guzowatego po szczepieniu przeciwko wzw typu B [22, 23].
Terapia rumienia guzowatego jest zależna od stwierdzo-nej etiologii i w związku z tendencją do samoograniczania się zapalenia tkanki podskórnej opiera się głównie na obja-wowym leczeniu bólu niesteroidowymi lekami przeciwza-palnymi oraz na leczeniu choroby podstawowej [21]. Sto-sowana w innych etiologiach, np. przy sarkoidozie, ogólno-ustrojowa steroidoterapia doustna prednizonem w dawce 1 mg/kg masy ciała/dzień nie jest zalecana przy współistnie-jącym wzw typu B lub C.
POWIKŁANIA HEMATOLOGICZNE
Niekiedy w przebiegu zakażenia HBV obserwuje się po-wikłania hematologiczne. Najczęstszym z nich jest ma-łopłytkowość. Szacuje się, że dotyczy ona 17% pacjentów z wzw B. Prawdopodobnie wiąże się z obecnością przeciw-ciał przeciwpłytkowych [24].
Wśród chorych zakażonych HBV częstość występowa-nia chłowystępowa-niaków nieziarniczych z komórek B jest znamiennie wyższa niż w populacji ogólnej. Dotyczy to zarówno chło-niaków o niskim, jak i o wysokim stopniu złośliwości. Przy-czyną może być integracja materiału genetycznego wirusa z genomem komórki gospodarza oraz modyfikacja jej funk-cji i swoistości antygenowej. Według innej teorii, nowotwo-ry układu krwiotwórczego mogą być efektem przewlekłej stymulacji antygenowej limfocytów B [24].
Zastosowanie nowych metod terapeutycznych w hema-tologii, takich jak czynniki stymulujące trombopoezę, stwo-rzy – być może – w nieodległej pstwo-rzyszłości szansę na roz-poczęcie bezpiecznego leczenia przeciwwirusowego u cho-rych, którzy do tej pory byli dyskwalifikowani z tego lecze-nia z powodu zagrażającej ich życiu małopłytkowości [24].
ZAPALENIE STAWÓW
Badania dowodzą, że nawet u ⅓ pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B pojawią się objawy sta-wowe. Często występują one w fazie prodromalnej choro-by jako pierwszy symptom, nierzadko jako element zespołu podobnego do choroby posurowiczej. Dotyczą głównie ko-biet, utrzymują się od kilku dni do kilku tygodni, po czym ustępują wraz z pojawieniem się żółtaczki. Chorzy skarżą się na poranną sztywność, a także symetryczne, migrujące bóle stawów dłoni i kolan, niekiedy również nadgarstków, łokci i ramion. Nierzadko towarzyszą im zmiany skórne, zwłasz-cza pokrzywka w obrębie kończyn dolnych [25].
Pomimo iż dolegliwości stawowe występujące w prze-biegu zakażenia HBV mogą imitować choroby reumato-logiczne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), udowodniono, że nie ma między nimi związku. Niezależ-nie od tego, że nawet u 40% omawianych pacjentów wystę-puje czynnik reumatoidalny, nie odnotowuje się progresji do przewlekłego zapalenia stawów ani objawów ich uszko-dzenia. Zaleca się więc jedynie leczenie objawowe [25].
Objawy stawowe mogą również towarzyszyć poważniej-szym układowym powikłaniom zakażenia HBV, takim jak PAN czy krioglobulinemia.
NEUROPATIE W PRZEBIEGU ZAKAŻENIA HBV
Zarówno ostre, jak i przewlekłe wirusowe zapalenie wą-troby typu B może przebiegać z neuropatią. Zwykle ma ona charakter czuciowy lub czuciowo-ruchowy i objawia się
bólem kończyn o dużym nasileniu, pomimo braku fizjolo-gicznego pobudzenia receptorów bólowych. Na ogół wy-stępuje mononeuropatia wieloogniskowa, obejmująca wie-le pojedynczych nerwów obwodowych (najczęściej poraże-nie nerwu strzałkowego wspólnego), jednak przewlekłe za-każenie HBV może też rzadko objawiać się polineuropatią, obejmującą większość nerwów obwodowych [26]. Neuropa-tia może pojawić się zarówno w okresie przed wystąpieniem żółtaczki, jak i rozpocząć się razem z nią. Częściej występuje w przewlekłej fazie choroby – u około 5% przewlekle zaka-żonych manifestują się objawy neuropatii obwodowej [27].
Przeprowadzone badania nie wskazują na możliwość re-plikacji wirusa bezpośrednio w komórkach układu nerwo-wego lub w tkance mięśniowej. Objawy neuropatyczne wy-nikają prawdopodobnie z odkładania się kompleksów anty-gen-przeciwciało w ścianie naczyń doprowadzających krew do nerwów lub w samych nerwach. W przebiegu wspo-mnianego wcześniej guzkowego zapalenia tętnic wtórnego do zakażenia HBV nawet u ponad 80% chorych pojawiają się objawy neuropatii, najczęściej z zakresu unerwienia na-stępujących nerwów: strzałkowego wspólnego, łokciowego i promieniowego. Symptomy czuciowe na ogół wyprzedza-ją objawy ruchowe, pojawiawyprzedza-jące się pod postacią ostrych po-rażeń [27].
Stosowane w neuropatiach leki, m.in. glikokortykoste-roidy, na ogół nie przynoszą poprawy. Najczęściej objawy zmniejszają się lub ustępują po wdrożeniu leczenia inter-feronem alfa-2a. Należy stosować objawowe leczenie bólu kończyn [27].
W rzadkich przypadkach, jak wynika z doświadczeń Ka-tedry i Kliniki Chorób Zakaźnych Uniwersytetu Medycz-nego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu, sama interfero-noterapia może przejściowo wywoływać neuropatię obwo-dową.
ZESPÓŁ GUILLAINA-BARRÉGO
Zespół Guillaina-Barrégo to jedna z najczęstszych nabytych polineuropatii. Zapadalność wynosi około 1–5/100 000/rok, a częstą przyczyną jest zakażenie wiruso-we. HBV jest rzadkim czynnikiem etiologicznym tego scho-rzenia, gdyż powoduje tylko około 1% przypadków zacho-rowań [26]. Związek między zespołem Guillaina-Barrégo a zakażeniem wzw B jest trudny do oszacowania, między innymi dlatego, że grupy ryzyka HBV są również podatne na inne infekcje wirusowe mogące spowodować wystąpie-nie tej jednostki chorobowej. Większość przypadków ze-społu występuje w ostrej fazie zakażenia HBV – od jednego do 9 tygodni od pojawienia się pierwszych objawów infekcji, choć zdarzają się też przypadki zachorowań również przed wystąpieniem objawów ostrego wzw. Epizody tej polineuro-patii demielinizacyjnej mogą również pojawiać się przy re-aktywacji latentnego zakażenia HBV [27].
Najczęściej pierwszymi objawami zespołu Guillaina-Bar-régo są parestezje stóp i postępujące osłabienie siły mięśnio-wej (głównie mięśni kończyn), osłabienie, a nawet zniesienie odruchów oraz podwyższone stężenie białka w płynie mó-zgowo-rdzeniowym przy niskiej liczbie komórek (<50 ko-mórek/mm3), tzw. rozszczepienie białkowo-komórkowe.
Objawy mają charakter wstępujący, tzn. najpierw obejmu-ją dystalne części kończyn dolnych, a następnie okolice bar-dziej proksymalne. Mimo skutecznego leczenia, u części pa-cjentów symptomy mogą częściowo pozostawać. Zespół może przebiegać bardzo burzliwie, nawet z porażeniem ner-wów czaszkowych (objawiającym się zaburzeniami połyka-nia) oraz porażeniem mięśni oddechowych, wymagającym wentylacji mechanicznej [26].
W leczeniu wykorzystuje się plazmaferezę i mieszane im-munoglobuliny ludzkie oraz terapię choroby podstawowej (leczenie przeciwwirusowe wzw B). Plazmaferezy należy wdrożyć w ciągu pierwszych dwóch tygodni trwania choro-by w przypadku wystąpienia zagrażającej niewydolności od-dechowej, porażenia dolnych nerwów czaszkowych zagra-żającego aspiracją oraz niemożności chodzenia. Wykonuje się od 3 do 5 zabiegów, w każdym dokonując wymiany oko-ło 50 ml osocza/kg masy ciała na 5% roztwór albumin. Nale-ży pamiętać o kontroli morfologii podczas leczenia. Immu-noglobuliny są podawane w dawce 0,4 g/kg masy ciała przez 5 kolejnych dni dożylnie. U części pacjentów przed poprawą kliniczną występuje przejściowe pogorszenie objawów [26].
Choć zakażenie HBV rzadko jest przyczyną wystąpie-nia zespołu Guillaina-Barrégo, u pacjentów cierpiących na tę jednostkę chorobową w diagnostyce różnicowej nale-ży uwzględnić również wirusowe zapalenie wątroby typu B, a także kontrolować osoby przewlekle zakażone HBV w kie-runku reaktywacji zakażenia, gdy pojawią się u nich objawy polineuropatyczne.
PODSUMOWANIE
Pozawątrobowe manifestacje zakażenia HBV są przede wszystkim związane z zaburzeniami immunologicznymi. Mogą one wynikać zarówno z wyzwolenia autoimmuniza-cji, jak i z odkładania się kompleksów antygen-przeciwcia-ło, np. w ścianach naczyń lub w kłębuszkach nerkowych. W większości jednostek chorobowych towarzyszących wi-rusowemu zapaleniu wątroby typu B skuteczną terapię sta-nowi odpowiednie leczenie przeciwwirusowe, choć część wymaga również zastosowania immunosupresji, plazmafe-rezy czy dożylnych preparatów immunoglobulin.
PIŚMIENNICTWO
1. Vergani D, Mieli-Vergani G. Autoimmune manifestations in viral hepatitis. Se-min Immunopathol 2013;35(1):73– 85.
2. Kappus MR, Sterling RK. Extrahepatic manifestations of acute hepatitis B virus infection. Gastroenterol Hepatol (N Y) 2013;9(2):123– 126.
3. Dogra S, Jindal R. Cutaneous manifestations of common liver diseases. J Clin Exp Hepatol 2011;1(3):177– 184.
4. Pyrsopoulos NT, Reddy KR. Extrahepatic manifestations of chronic viral hepati-tis. Curr Gastroenterol Rep 2001;3(1):71– 78.
5. Bhimma R, Coovadia HM. Hepatitis B virus-associated nephropathy. Am J Ne-phrol 2004;24(2):198– 211.
6. Mozer-Lisewska I. Ocena Potencjalnych Czynników Prognostycznych u Dzie-ci z Przewlekłym Zapaleniem Wątroby Typu B Leczonych Preparatem Interfe-ronu Alfa. Wydawnictwo Naukowe Uniwersytetu im. Adama Mickiewicza, Po-znań, 2002, p. 27.
7. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Infection-related glomerulonephritis. Kidney International Supplements 2012;2(2):203– 208. 8. Zheng XY, Wei RB, Tang L, Li P, Zheng XD. Meta-analysis of combined therapy
for adult hepatitis B virus-associated glomerulonephritis. World J Gastroente-rol 2012;18(8):821– 832.
9. Gupta A, Quigg RJ. Glomerular diseases associated with hepatitis B and C. Adv Chronic Kidney Dis 2015;22(5):343– 351.
10. Ochi A, Ishimura E, Ichii M et al. Successful treatment of hepatitis B virus- -associated membranous nephropathy with entecavir and immunosuppressi-ve agents. Nephrology (Carlton) 2014;19(9):595– 596.
11. Trepo C, Guillevin L. Polyarteritis nodosa and extrahepatic manifestations of HBV infection: the case against autoimmune intervention in pathogenesis. J Autoimmun 2001;16(3):269– 274.
12. Sharma A, Sharma K. Hepatotropic viral infection associated systemic vasculi-tides-hepatitis B virus associated polyarteritis nodosa and hepatitis C virus as-sociated cryoglobulinemic vasculitis. J Clin Exp Hepatol 2013;3(3):204– 212. 13. Merkel PA. Clinical manifestations and diagnosis of polyarteritis
nodo-sa in adults. UpToDate (online) 2015; http://www.uptodate.com/con- tents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-polyarteritis-nodosa-in-adults?source=see_link
ne) 2014; http://www.uptodate.com/contents/treatment-and-prognosis-of-polyarteritis-nodosa
15. Teng GG, Chatham WW. Vasculitis related to viral and other microbial agents. Best Pract Res Clin Rheumatol 2015;29(2):226– 243.
16. Zoshima T, Matsumura M, Suzuki Y et al. A case of refractory cutaneous po-lyarteritis nodosa in a patient with hepatitis B carrier status successful-ly treated with tumor necrosis factor alpha blockade. Mod Rheumatol 2013;23(5):1029– 1033.
17. Książek A, Załuska W. Krioglobulinemia. Nefrol Dial Pol 2008;12:102– 103. 18. Terrier B, Marie I, Lacraz A et al. Non HCV-related infectious cryoglobulinemia
vasculitis: results from the French nationwide CryoVas survey and systematic review of the literature. J Autoimmun 2015 [Epub ahead of print].
19. Ferri C. Mixed cryoglobulinemia. Orphanet J Rare Dis 2008;3:25.
20. Boglione L, D’Avolio A, Cariti G, Di Perri G. Telbivudine in the treatment of he-patitis B-associated cryoglobulinemia. J Clin Virol 2013;56(2):167– 169. 21. Schwartz RA, Nervi SJ. Erythema nodosum: a sign of systemic disease. Am Fam
Physician 2007;75(5):695– 700.
22. Khalili H, Kochak E, Dashti-Khavidaki S. Erythema nodosum following hepa-vax-gene hepatitis B vaccine inoculation. Int J Infect Dis 2005;5(2). 23. Rogerson SJ, Nye FJ. Hepatitis B vaccine associated with erythema nodosum
and polyarthritis. BMJ 1990;301(6747):345.
24. Wrotkowska M, Stalke P, Smiatacz T, Zaucha JM. Powikłania hematologiczne u chorych na wirusowe zapalenie wątroby. Hematologia 2011;2(2):162– 171. 25. Vassilopoulos D, Calabrese LH. Viral hepatitis: review of arthritic complications
and therapy for arthritis in the presence of active HBV/HCV. Curr Rheumatol Rep 2013;15(4):319.
26. Drac H, Kozubski W. Choroby i zespoły objawowe obwodowego układu ner-wowego. In: Kozbubski W, Liberski P (eds). Neurologia. 2nd edn. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2014, pp. 606– 615.
27. Stübgen JP. Neuromuscular disorders associated with hepatitis B virus infec-tion. J Clin Neuromuscul Dis 2011;13(1):26– 37.
