Nowe leki przeciwpadaczkowe w terapii padaczki u dzieci – czy spełniły
pokładane w nich oczekiwania?
New antiepileptic drugs in pediatric epilepsy – did they fulfill the expectation?
Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska
Klinika Neurologii Rozwojowej
STRESZCZENIE
Leczenie padaczki stanowi duże wyzwanie terapeutyczne, do osiągnięcia sukcesu potrzebne są zarówno prawidłowo usta-lone rozpoznanie, jak i skuteczne leki przeciwpadaczkowe. W przedstawionej pracy podjęto próbę udzielenia odpowiedzi na pytanie, czy wprowadzone w ostatnich latach nowe leki przeciwpadaczkowe, które uzyskały rejestrację do stosowa-nia w padaczce dziecięcej w sposób istotny poprawiły opiekę nad chorym dzieckiem z padaczką. Ocenę tę przeprowadzono na podstawie przeglądu piśmiennictwa i przedstawienia wyni-ków badań własnych. Konwencjonalne „stare” leki przeciwpa-daczkowe nadal odgrywają dominującą rolę w terapii padaczki i wciąż pozostają lekami pierwszego rzutu. Nowe leki prze-ciwpadaczkowe niewątpliwie przyczyniły się do zwiększenia odsetka pacjentów wolnych od napadów oraz tych ze znaczną poprawą, jednak w ocenie długoterminowej nie do końca speł-niły pokładane w nich nadzieje. Jest to jeden z niewielu przy-kładów w medycynie, gdzie „stare” leki mimo wielu wad nie zostały wyparte z leczenia na korzyść leków nowych. Oczywi-ście poszukiwania nowych cząsteczek będą kontynuowane, bo nadal puste jest miejsce idealnego leku przeciwpadaczkowego. Słowa kluczowe: leki przeciwpadaczkowe, dzieci
SUMMARY
Management of epilepsy poses a great challenge for a neu-rologist. Correct diagnosis, as well as effective treatment, is crucial to achieve success. In the presented study an attempt was made to assess whether newer antiepileptic drugs, which have been introduced in recent years and received authori-ties’ approval to be applied in childhood epilepsy, significantly improved the health care of children with epilepsy. The review of literature and presentation of own data was included in this study. Conventional “old” antiepileptic drugs still play a domi-nant role in epilepsy therapy and still remain the first line drugs. New antiepileptic agents have contributed undoubtedly to increase the percentage of seizure free patients or, at least, with marked improvement. However, new antiepileptic drugs have not fulfilled all expectations in long term outcome. For this reason old antiepileptic drugs still have not been replaced by the new ones, nowadays a rare instance in medicine. Neverthe-less, the research on new molecules will be continued as the ideal antiepileptic drug still has not been discovered.
Key words: antiepileptic drugs, children
WPROWADZENIE
Historia skutecznego leczenia padaczki, w przeciwieństwie do długiej historii samego schorzenia, jest stosunkowo krótka. W XIX wieku, kiedy po raz pierwszy wyodrębniono neurologię jako oddzielną dyscyplinę różną od psychiatrii, uznanie zyskała koncepcja padaczki jako choroby mózgu. Podwaliny tej koncepcji zawdzięczamy brytyjskiemu leka-rzowi Hughlingsowi Jacksonowi. W 1873 roku stwierdził on, że napady padaczkowe są wynikiem krótkotrwałych elektrochemicznych zaburzeń w mózgu [1]. To pomogło znacznie ograniczyć stygmatyzację pacjentów oraz szukać racjonalnych metod leczenia. Pierwszym lekiem wykazu-jącym skuteczność, jednak powoduwykazu-jącym znaczne objawy toksyczne, był brom, który został wprowadzony do leczenia przez Lococka w 1857 roku [2]. Kolejny lek, fenobarbital (PB), wprowadzono do leczenia w 1912 roku [3]. Od 1938 roku, czyli od wprowadzenia przez Merritta i Putnama dwu-fenylohydantoiny (fenytoiny), datuje się rozwój badań nad mechanizmami działania leków o prawdopodobnym
działa-niu przeciwdrgawkowym. I tak do leczenia padaczki weszły na stałe etosuksymid (1955 r.), benzodiazepiny (BZD) (1962 r.), karbamazepina (CBZ) (1962 r.) i kwas walpro-inowy (VPA) (1967 r.) [4]. Od początku lat 80. XX wieku datuje się znaczny postęp w badaniach nad skutecznością nowych preparatów wykazujących działanie przeciwpa-daczkowe. Od lat 90. ubiegłego wieku, które zwane były „dekadą mózgu”, na stałe do leczenia padaczki weszło trzy-naście nowych leków przeciwpadaczkowych [wigabatryna (VGB), lamotrygina (LTG), topiramat (TPM), okskarbaze-pina (OXC), lewetyracetam (LEV), gabapentyna (GBP), tiagabina (TGB), felbamat (FBM), zonisamid (ZNS), lako-zamid (LCM), retigabina (RTG), stiripentol (STR) i rufi-namid (RUF)] [5]. Historycznie leki przeciwpadaczkowe (LPP) grupuje się w zależności od czasu wprowadzenia do leczenia na trzy generacje – pierwszą (wprowadzenie do leczenia między rokiem 1857 a 1958) – brom, fenobarbital, fenytoina, prymidon, etosuksymid. Druga generacja
obej-muje leki wprowadzone do leczenia w latach 1960–1980 i należą do niej karbamazepina oraz kwas walproinowy, które to leki wykazały znaczną przewagę nad lekami pierw-szej generacji praktycznie w większości przypadków, eli-minując je z leczenia. Kolejna grupa leków to leki trzeciej generacji wprowadzone do leczenia od lat 80. XX wieku. W niniejszym opracowaniu, na podstawie badań własnych i danych z literatury, podjęto próbę oceny skuteczności tych leków w terapii padaczki dziecięcej i udzielenia odpowiedzi na pytanie, czy leki te spełniły pokładane w nich oczekiwa-nia oraz czy wpłynęły na poprawę rokowaoczekiwa-nia u pacjentów z padaczką. Wiadomo, że do tej pory nie istnieje leczenie profilaktyczne padaczki, które zapobiegałoby rozwojowi tej choroby. Wprowadzanie każdego nowego leku przeciwpa-daczkowego wiązało się i wiąże z dużymi oczekiwaniami zarówno u pacjentów, jak i u lekarzy. Mimo tego, że istot-nymi czynnikami w leczeniu są brak interakcji, bezpieczeń-stwo stosowania oraz tolerancja leku, to jednak skuteczność jest kluczowym czynnikiem warunkującym sukces terapeu-tyczny.
ZASADY LECZENIA PADACZKI
Przeważająca część pacjentów cierpiących na padaczkę wymaga regularnego i długotrwałego podawania LPP. W celu optymalnego doboru LPP niezwykle istotna jest przy tym znajomość mechanizmów działania LPP, ich farmako-kinetyki oraz możliwości interakcji. Nie wolno zapominać także o kluczowym dla sukcesu terapeutycznego warunku, czyli dokonaniu prawidłowego rozpoznania na podstawie patofizjologii występowania napadu padaczkowego. Celem leczenia powinno być utrzymanie normalnego stylu życia, możliwego dzięki pełnej kontroli napadów, bez występowa-nia objawów niepożądanych.
Terapię należy rozpoczynać od jednego leku (mono-terapia), co pozwala uzyskać kontrolę napadów i uniknąć działań niepożądanych u większości chorych (ok. 60%). Chorego trzeba uprzedzić o ryzyku występowania obja-wów niepożądanych, zależnych od dawki oraz efektu idiosynkrazji. Wolne nasycanie pozwala uniknąć wielu objawów niepożądanych, a także umożliwia szybkie wykrycie pojawiających się zjawisk tolerancji lub wpływu leczenia na funkcje poznawcze. W leczeniu podtrzymują-cym należy dążyć do stosowania najmniejszej skutecznej dawki. Ponieważ LPP trzeba stosować przez długi czas, schemat terapii powinien być jak najprostszy. Idealne byłoby dawkowanie leku 1–2 razy na dobę. Niestety, małe dzieci muszą często przyjmować lek 3–4 razy na dobę, ze względu na brak odpowiednich preparatów o przedłużo-nym działaniu i zwykle krótszym okresie półtrwania leku.
Dobór optymalnej metody leczenia wymaga szcze-gółowej znajomości własności poszczególnych LPP. Ma to również ogromne znaczenie przy doborze sekwencji i kombinacji LPP. Schematy postępowania w leczeniu nowo zdiagnozowanej padaczki oraz padaczki opornej przedstawiono w tabelach I i II [6].
Tab. I. Schemat leczenia nowo zdiagnozowanej padaczki (na podstawie [6]) Treatment schema for newly diagnosed
epilepsy (based on [6])
• Ustalenie rozpoznania / Establish diagnosis
• Próba identyfikacji czynników wyzwalających napady /
Identify factors triggering the seizures
• Decyzja o włączeniu leczenia przeciwpadaczkowego /
Decision on initiating AED treatment
• Poinformowanie pacjenta (lub rodziny) o celach, ryzyku i zaletach terapii / Inform the patients (or family) on pros
and contras of therapy
• Monoterapia lekiem pierwszego rzutu / Monotherapy
with first line drug
• Alternatywna monoterapia / Alternative monotherapy, • Jeżeli napady nadal występują / If the seizures persist: • Weryfikacja rozpoznania / Verify diagnosis
• Wykluczenia choroby postępującej / Exclude
progressive disease
• Wykluczenie błędów w przyjmowaniu leków / Exclude
problems with compliance
• Politerapia / Polytherapy
Tab. II. Schemat leczenia padaczki lekoopornej (na podstawie [6]) Treatment schema for drug-resistant epilepsy (based on [6])
• Weryfikacja rozpoznania i etiologii / Verify diagnosis and
ethiology
• Wywiad / Anamnesis • EEG / EEG
• Badania neuroobrazowe / Neuroradiological tests • Weryfikacja klasyfikacji padaczki (typ napadów i zespołu
padaczkowego) / Verify epilepsy classification (type of
seizures and epileptic syndromes)
• Ocena sposobu przyjmowania leków / Assesment of
drug administration methods
• Ocena historii przyjmowania leków / Assesment of drugs
history
• Które leki przeciwpadaczkowe były skuteczne w prze-szłości? / Which drugs were efficient in the past? • Które leki przeciwpadaczkowe nie były skuteczne? /
Which drugs were not efficient?
• Które leki przeciwpadaczkowe nie były stosowane? /
Which drugs were not administered?
• Czy dawkowanie poprzednich leków było prawidłowe (stężenia)? / Was the dosage of previous drugs
appro-priate (concentration)?
• Ustalenia planu terapeutycznego / Set the treatment plan • Zmiana leku / Change the drug
• Odstawienie leku / Withdraw the drug
• Czas trwania modyfikacji leczenia / Time of treatment
modification
• Monitorowanie stężeń leków / Drug’s concentrations
monitoring
• Ustalenie ewentualnych wskazań do leczenia operacyj-nego / Set possibile recomendations for epilepsy surgery LPP trzeciej generacji początkowo stosowano głów-nie w terapii dodanej, zwłaszcza w padaczkach trudnych w leczeniu. Wynikało to po pierwsze, z rodzaju badań rejestracyjnych (klinicznych), które dopuszczały te leki do stosowania, po drugie – z możliwości refundacyjnych
w warunkach polskich, gdzie refundacją były objęte tylko nowe LPP stosowane w padaczkach lekoopornych. Zasto-sowanie nowych leków przeciwpadaczkowych w terapii dodanej, ale też i w monoterapii bez wątpienia poszerzyło możliwości terapeutyczne, jednak ich skuteczność jest porównywalna z lekami starszymi. U pacjentów z leko-oporną padaczką zastosowanie nowych LPP okazało się być skuteczniejsze niż zastosowanie placebo. Zastosowa-nie Zastosowa-niektórych z nowych leków przeciwpadaczkowych wiązało się z możliwością unikania interakcji lekowych oraz reakcji nadwrażliwości. Pomimo bardzo zachęcają-cych początkowych wyników badań coraz częściej uważa się, że wprowadzenie nowych LPP nie przyniosło zado-walającego efektu leczenia. Obecnie około 38% pacjentów z nowo zdiagnozowaną padaczką staje się w przyszłości lekoopornymi. W badaniach prowadzonych 40 lat temu przez Coatswortha 33–38% pacjentów z napadami ogni-skowymi pozostawało bez zmian lub ulegało pogorszeniu [7]. Jeszcze wcześniej, w 1880 roku, Gowers wykazał, iż u 36% jego pacjentów przy zastosowaniu bromu nadal występowały napady [7]. Badania te dotyczą jednak populacji pacjentów dorosłych [8]. Czy w leczeniu dzieci i młodzieży z padaczką zaszły jakieś istotne zmiany dzięki wprowadzeniu nowych leków w terapii?
BADANIA WŁASNE DŁUGOTERMINOWEJ SKUTECZNOŚCI LEKÓW PRZECIW-PADACZKOWYCH U DZIECI I MŁODZIEŻY
W przedstawionych poniżej badaniach własnych, które posłużyły do opracowania pracy habilitacyjnej [9] podjęto próbę oceny długoterminowej skuteczności nowych LPP w terapii padaczki u dzieci i młodzieży: Analiza objęła:
• określenie czasu leczenia nowymi LPP; • ocenę czynników warunkujących skuteczność
leczenia danym LPP;
• próbę oceny skuteczności leczenia w zależności od rodzaju napadów oraz ew. zespołów padacz-kowych;
• ocenę potencjału nowych LPP do wywoływania objawów niepożądanych oraz próbę ustalenia czynników warunkujących ich występowanie. Badaniami nad skutecznością nowych LPP i wystę-powaniem objawów niepożądanych przy ich stosowaniu objęto dzieci i młodzież, pacjentów Kliniki Neurologii Rozwojowej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego lub Przyklinicznej Poradni Neurologii Rozwojowej Uniwer-syteckiego Centrum Klinicznego w Gdańsku. Do bada-nia włączono 679 pacjentów z rozpoznaną padaczką, u których w leczeniu przeciwpadaczkowym zastosowano preparaty CBZ albo VPA, nie uzyskując satysfakcjonują-cego efektu leczenia. U tych pacjentów wdrożono terapię jednym z pięciu nowych LPP (LTG – 189 chorych, TPM – 181 chorych, VGB – 128 chorych, OXC – 120 chorych, LEV – 61 chorych). Badania prowadzone były w latach 1999–2010.
Wart podkreślenia jest fakt włączenia do badania relatywnie jednorodnej pod względem terapeutycznym grupy pacjentów; nowe LPP oceniano jako jedyne leki dodane, czyli stosowane jako kolejne w przypadku nie-wystarczającej skuteczności leków konwencjonalnych,
które podawano jako leki pierwszego rzutu. Oczywiście z jednej strony ograniczyło to liczbę włączonych do bada-nia pacjentów tylko do tych, u których w leczeniu nie stosowano innych niż CBZ lub VPA leków przeciwpa-daczkowych, ale z drugiej pozwoliło na rzeczywistą ocenę wpływu dodania nowego LPP na skuteczność terapii, co było jednym z głównych założeń badania. Należy w tym miejscu nadmienić, że większość pacjentów z padaczką będących pod opieką Kliniki i Poradni jako leki pierw-szego rzutu ma włączane CBZ lub VPA. Taki dobór bada-nej grupy umożliwił też porównanie skuteczności leczenia pomiędzy nowymi lekami z pominięciem zbyt dużej liczby zmiennych mogących wpływać na rzetelność uzyskanych wyników. Dzięki takiemu doborowi badanej grupy rów-nież ocena występowania działań niepożądanych była bar-dziej wiarygodna.
Grupa pacjentów poddana analizie była dość liczna; jej liczebność odzwierciedla liczbę pacjentów będących pod opieką Kliniki Neurologii Rozwojowej Gdańskiego Uni-wersytetu Medycznego oraz Przyklinicznej Poradni Neu-rologicznej i Przeciwpadaczkowej.
Powszechnie przyjętą metodą oceny wyników leczenia jest liczba napadów padaczkowych. Jednak kierowanie się jedynie powyższym kryterium jest oczywistym ogra-niczeniem i zbytnim uproszczeniem. W ostatniej dekadzie podejmowano różne próby ustanowienia nowych i ulep-szonych metod dotyczących oceny wyników leczenia padaczki. Niestety, wiele z nich zostało opracowanych dla dorosłych pacjentów i nie znajdują one zastosowa-nia u dzieci. Dlatego też, z uwagi na wysoką częstość występowania padaczki w populacji dziecięcej oraz nie-rzadko występujące problemy z kontrolą napadów, istnieje potrzeba usprawnienia istniejących tradycyjnych metod pomiaru skuteczności leczenia przeciwpadaczkowego w tej grupie chorych.
W ocenie długoterminowej skuteczności leczenia zastosowano parametr okresu terapii/czasu leczenia (retention rate), czyli wypadkowej skuteczności leczenia i występowania objawów niepożądanych. Jak już wspo-mniano we wstępie, parametr ten określa odsetek pacjen-tów przyjmujących ten sam lek w ustalonych odstępach czasu od początku leczenia (np. ocenia się, jaki odsetek określonej grupy pacjentów przyjmuje przepisany lek po roku, 2, 3, 4 i 5 latach od początku terapii). Odstawienie leku w badanej grupie chorych może być więc spowodo-wane nie tylko małą skutecznością, ale także słabą tole-rancją czy problemami, jakie sprawia pacjentowi samo przyjmowanie leku. Można zaryzykować twierdzenie, że parametr ten lepiej charakteryzuje lek, obejmując jedno-cześnie jego skuteczność, bezpieczeństwo i compliance (obserwancję), czyli dostosowanie się pacjenta do zaleceń lekarskich [10] Retention rate jest zatem doskonałym para-metrem zarówno do pomiaru skuteczności, jak i bezpie-czeństwa leczenia. Parametr ten jest już brany pod uwagę w europejskiej procedurze rejestracji nowych LPP [11]. W rzeczywistości lek mniej skuteczny pod względem działa-nia przeciwdrgawkowego, ale bardziej bezpieczny, może przynieść lepszy wynik pod względem parametru retention
jednocze-śnie znaczną liczbą działań niepożądanych. W związku z tym wydaje się, że parametr ten wiarygodnie wskazuje, który z leków sprawdzi się w codziennym zastosowaniu, oferując najlepszy stosunek korzyści do ryzyka [10]. Jak wynika z powyższej charakterystyki, parametr ten speł-nia oczekiwaspeł-nia codziennej praktyki klinicznej. Badaspeł-nia, które jako miernik skuteczności leczenia wykorzystują
retention rate dostarczają porównywalnych,
długotermi-nowych danych opartych na informacjach o zastosowaniu leku w codziennej praktyce lekarskiej z zastosowaniem elastycznych dawek leku. Warto podkreślić, że zwłaszcza w populacji dziecięcej, w której ze względu na znacznie większą częstotliwość napadów wykorzystanie ogólnie przyjętego parametru ponad 50-procentowej redukcji napadów wydaje się niewystarczające.
OCENA DŁUGOTERMINOWEJ SKUTECZNOŚCI WYBRANYCH LEKÓW PRZECIWPADACZKOWYCH – PRZEGLĄD PIŚMIENNICTWA Lamotrygina
Dostępnych jest wiele badań przeprowadzonych z zasowaniem LTG w terapii dodanej, w których lek ten sto-sowano w dawkach 50–500 mg/dobę. Wykazano w nich, że 50-procentowe ograniczenie liczby napadów uzyskano u 7–67% pacjentów [12,13] W przedstawionej pracy po roku terapii 56% pacjentów pozostawało na leczeniu LTG (ryc. 1). Odsetek pacjentów uwolnionych od napadów po 6 miesiącach leczenia wynosił 19,7%, a po 24 miesiącach – 17,1% (ryc. 2), co świadczy o dość stabilnej skuteczno-ści leczenia LTG. W badaniach, w których oceniano okres terapii, w populacji dorosłych chorych odsetek pacjentów pozostających na leczeniu LTG po 2 latach leczenia wyno-sił powyżej 70% [14]. Jedynie w pracy Lhatoo [13] z 2000 roku odsetek pacjentów pozostających na leczeniu LTG po 3 latach wynosił 29%, co jest porównywalne z wynikiem uzyskanym w badanej grupie – równym 26%. Mało jest badań oceniających długoterminowo czas leczenia padaczki u dzieci i młodzieży za pomocą LTG stosowanej zarówno w monoterapii, jak i w terapii dodanej [15]. W badaniu Klu-gera [16] odsetek pacjentów z lekooporną padaczką dzie-cięcą pozostających na leczeniu LTG po 5 latach wynosił 25,6%, a 12,8% pacjentów było wolnych od napadów. W badaniach dotyczących padaczki lekoopornej u dzieci pod-dano ocenie LTG w terapii pacjentów z zespołem Lennoxa--Gastauta. U 169 chorych włączonych do badania wykazano średnią miesięczną redukcję liczby napadów z 16,4 do 9,9; dla porównania, w grupie przyjmującej placebo liczba napa-dów wzrosła z 13,5 do 14,2. U 33% pacjentów uzyskano ponad 50-procentową redukcję liczby napadów w tej nie-zwykle lekoopornej grupie (16% w grupie przyjmującej
placebo) [17]. Zastosowanie LTG w terapii padaczki
leko-opornej potwierdzono również w publikacjach dotyczących skutecznego leczenia padaczki tym lekiem w takich zespo-łach, jak: zespół Retta [18], zespół Westa [19] czy młodzień-cza ceroidolipofuscynoza [20].
W badaniu Fakhoury’ego [21], w którym po początko-wym dodaniu LTG do CBZ lub VPA oceniano stopniowe przejście na monoterapię, uzyskano wyniki wskazujące na porównywalną skuteczność CBZ, VPA i LTG w terapii
Ryc. 1. Czas leczenia lamotryginą. Retention rate of LTG.
Ryc. 2. Odsetek pacjentów wolnych od napadów w badanej grupie po 6 i 24 miesiącach leczenia. Percentage of
seizure-free patients after 6 and 24 months of treatment.
Ryc. 3. Czas leczenia TPM. Retention rate of TPM.
napadów częściowych i uogólnionych. W przeprowadzo-nych przez autorkę niniejszej pracy badaniach dotyczących porównania skuteczności LTG i VPA w terapii napadów pierwotnie uogólnionych, jednoznacznie wykazano prze-wagę stosowania VPA [22]. Należy wspomnieć również o badaniu porównującym bezpośrednio skuteczność LTG i TPM versus VPA w leczeniu padaczki z napadami pier-wotnie uogólnionymi (SANAD) gdzie jednoznacznie wykazano, że VPA jest skuteczniejszy od LTG, skutecz-ność TPM była podobna. W leczeniu padaczki z napadami nieświadomości porównanie leczenia etosuksymidem, LTG i VPA wykazało jednoznaczną przewagę terapii ESM i VPA nad LTG. W padaczkach ogniskowych LTG wyka-zuje porównywalną skuteczność do CBZ, z tym że 4 odse-tek pacjentów wolnych od napadów jest wyższy dla CBZ natomiast tolerancja leczenia jest lepsza dla LTG.
Topiramat
W grupie pacjentów leczonych TPM, po roku stosowania, 62% pozostawało dalej na terapii tym lekiem (ryc. 3). W przy-padku TPM dostępnych jest znacznie więcej badań, w których długoterminową skuteczność leczenia oceniano za pomocą współczynnika retention rate. W badaniach Rittera i Lhatoo [13] w populacji dorosłych, po roku 52% pacjentów pozosta-wało na leczeniu TPM po 3 latach – 30%, a po 5 – 28%. W badaniach dotyczących populacji dziecięcej 46,3% pacjentów pozostaje na leczeniu TPM po 24 miesiącach leczenia przyj-mowania go, 34,1% – po 36 miesiącach oraz 26,8% – po 48 miesiącach [23] W badaniu Unalpa i wsp. [24] 43,6% pacjen-tów pozostawało na leczeniu TPM po 32 miesiącach terapii. W badanej przez autorkę niniejszej pracy grupie uzyskano porównywalne wyniki po 2 latach (48%), natomiast po 3 latach na leczeniu TPM pozostawało 32% pacjentów (ryc. 3).
Odsetek pacjentów wolnych od napadów wynosił po 6 miesiącach – 23%, a po 24 miesiącach – 21% (ryc. 2), co również, podobnie jak w przypadku LTG, świadczy o stabilnym efekcie przeciwpadaczkowym TPM. Uzy-skane u ponad 20% pacjentów uwolnienia od napadów jest zachęcającym parametrem do stosowania TPM, należy jednak pamiętać, że badana grupa – jak już wspomniano we fragmencie dotyczącym LTG – nie jest grupą wyłącz-nie lekooporną, dlatego tak pozytywna ocena zastosowa-nego leczenia wymaga pewnej ostrożności.
Czynnikami warunkującymi lepszą skuteczność lecze-nia TPM było stosowanie VPA w terapii oraz stosowanie TPM w terapii napadów pierwotnie i wtórnie uogólnio-nych. Również obecność uogólnionej czynności napa-dowej dodatnio korelowała z czasem leczenia TPM. Nie stwierdzono zależności między czasem leczenia a wiekiem pacjentów, co nie potwierdziło innych doniesień, w któ-rych wykazywano, że czynnikiem warunkującym dłuż-szy okres terapii TPM był młoddłuż-szy wiek chorych [25]. W badanej grupie nie brano pod uwagę niemowląt i dzieci < 3. roku życia, co może wpływać na wynik obserwowa-nej zależności skuteczności leczenia od wieku chorych. Na podstawie uzyskanych wyników można stwierdzić, że TPM jest lekiem o spektrum działania obejmującym również napady pierwotnie i wtórnie uogólnione. Stąd pozytywny wpływ zastosowania VPA w leczeniu i mogące zachodzić uzupełnianie się działania tych leków.
Wigabatryna
Początkowa skuteczność terapii VGB była zadowalająca – po 6 miesiącach 24% pacjentów było wolnych od napadów, ale po 24 miesiącach już tylko 15% (ryc. 4). Może to świad-czyć o zjawisku tolerancji na przeciwpadaczkowy efekt leku. W badaniach, w których oceniano długoterminową skuteczność leczenia VGB u dorosłych, między 39% a 70% pacjentów pozostawało na VGB po 3 latach terapii i nie stwierdzano u nich zjawiska tolerancji. Jednakże w badaniu Loschera z 2006 roku [26] znajduje potwierdzenie prezento-wana w opisywanym w tej pracy badaniu teza o możliwości tolerancji przeciwpadaczkowego efektu VGB. Należy zwró-cić uwagę na fakt, że prace wnioskujące o braku toleran-cji efektu przeciwpadaczkowego VGB były opublikowane w latach 1991 i 1994, a więc stosunkowo wcześnie po wpro-wadzeniu VGB na rynek farmaceutyczny. Wśród badań dotyczących populacji dziecięcej dostępna jest praca oce-niająca długoterminową skuteczność VGB w porównaniu z LTG. W tej pracy również większość dzieci miała napady częściowe. Po 5 latach leczenia 9% pacjentów pozostawało na leczeniu VGB i także autorzy tego doniesienia zwracają uwagę na możliwość istnienia tolerancji efektu przeciwpa-daczkowego VGB [27].
Obecnie podstawowym wskazaniem do leczenia VGB jest występowanie napadów zgięciowych, jednak znaj-duje ona również zastosowanie w terapii dodanej napa-dów częściowych i wtórnie uogólnionych. Grupa leczona VGB w prezentowanej pracy jest dość liczna, co wynika z faktu, że VGB była pierwszym z nowych LPP dostęp-nych w Polsce. Być może, również fakt dosyć krótkiego średniego czasu leczenia VGB (15,1 mies.) może pośred-nio wynikać z pojawiania się innych nowych LPP na rynku i powstania możliwości zamiany na inny, niekiedy sku-teczniejszy lek.
Okskarbazepina
W grupie pacjentów leczonych OXC odsetek przyjmu-jących ją chorych wynosił: po roku – 56%, po 2 latach – 45%, a po 3 latach – 30% (ryc. 5). Szacunkowy odsetek chorych pozostających na tym leczeniu po 5 latach terapii to 28%. Odsetek pacjentów wolnych od napadów po 6 mie-siącach leczenia wynosił 18,9% a po 24 miemie-siącach 16,0%. W grupie pacjentów leczonych OXC dominowały napady o ogniskowym początku i one też najlepiej poddawały się leczeniu. W dostępnych badaniach, w których oceniano sku-teczność leczenia OXC, zwraca uwagę dawkowanie OXC – w pracy Pina-Garcia [28] w dawce nawet 60 mg/kg m.c. W prezentowanej pracy dawkowanie OXC wynosiło średnio 28 mg/kg m.c. (dawka należna wynikająca z charakterystyki leku wynosi 30 mg/kg m.c.). Obserwowano różnicę między dawką średnią u pacjentów kontynuujących leczenie (26 mg/kg m.c.) oraz u pacjentów, u których je przerwano (31 mg/kg m.c.) .Jest to prawdopodobnie skutkiem zwiększa-nia dawki u chorych słabiej reagujących na terapię w celu poprawy jej skuteczności. Nie stosowano jednak dawek tak dużych jak 60 mg/kg m.c.
Lewetyracetam
Po roku terapii leczeniu LEV pozostawało poddanych 69% pacjentów (ryc. 6). W literaturze medycznej LEV
lekooporna (najwięcej leków w terapii, najdłuższy czas trwania padaczki).
W prezentowanym badaniu zastosowanie LEV pozwo-liło po 6 miesiącach uwolnić od napadów 22% pacjentów, a po 24 miesiącach – 18,5% pacjentów (ryc. 2). Wskazuje to na dosyć stabilny efekt przeciwpadaczkowy LEV.
Grupy pacjentów leczonych analizowanymi lekami nie różniły się znacznie między sobą pod względem rodzaju i etiologii napadów. Poza grupą przyjmującą OXC, w której dominowali pacjenci z napadami częścio-wymi, w większości przypadków doszło do zamiany CBZ na OXC. Zastanawiająca jest liczna grupa leczona VGB – lekiem obecnie zasadniczo zarezerwowanym do tera-pii padaczek wczesnodziecięcych, głównie encefalopa-tii padaczkowych, a przede wszystkim – zespołu Westa. Wynika to głównie z pojawienia się doniesień dotyczących występowania trwałych zaburzeń pola widzenia u pacjen-tów leczonych VGB. W prezentowanym badaniu zwraca uwagę zadowalająca początkowa skuteczność tego leku, zwłaszcza w terapii napadów częściowych i w kombina-cji z CBZ. Wykazano jednak, że w przypadku VGB może się pojawić zjawisko tolerancji, gdyż po 2–3 latach terapii dochodzi do znacznego spadku skuteczności leczenia, co było głównym powodem odstawienia leku w tym okresie. BADANIA PORÓWNAWCZE SKUTECZNOŚCI LEKÓW
PRZECIWPADACZKOWYCH
W literaturze brakuje badań, w których porównano by długoterminową skuteczność LTG, TPM, VGB, OXC i LEV w terapii padaczki dziecięcej. W populacji dziecię-cej piśmiennictwo dotyczące długoterminowych badań porównawczych LPP jest dość ograniczone. Czym innym jest bowiem ocena badań randomizowanych, niezbędnych do uzyskania rejestracji leku w danym wskazaniu, a czym innym – ocena badania otwartego, trwającego kilka lat, które służy sprawdzeniu, jak dany LPP się sprawdza w prak-tyce klinicznej.
Opublikowano niewiele badań porównujących cechy LPP w grupach dziecięcych – w badaniu porównującym skuteczność LTG i VGB po 5 latach leczeniu LTG podda-nych było 25,9% pacjentów, a terapii VGB – 8,9%. Jego autorzy podkreślali ponadto utratę skuteczności VGB w trakcie leczenia, co wykazano również w prezentowa-nym badaniu.
W badaniach porównawczych w populacjach dorosłych chorych najlepsze profile uzyskują LEV i LTG [13, 33, 34]. Wyniki uzyskane przez autorkę niniejszej pracy nie potwierdzają wyników uzyskanych w populacji chorych dorosłych, w której LTG wykazuje najdłuższe współczyn-niki retention rate. W prezentowanym badaniu w odnie-sieniu do LTG, mimo stosowania w najliczniejszej grupie chorych, nie uzyskano wyników, które plasowałyby ją jako lidera terapii dodanej w padaczce dziecięcej. Przede wszystkim pod znakiem zapytania stoi, podnoszona przez wielu badaczy, szeroka spektralność tego leku, jak również jego długoterminowa skuteczność [35]. Również lecze-nie TPM, mimo początkowej zadowalającej skuteczności leczenia – zwłaszcza wobec występowania objawów nie-pożądanych, ale również braku skuteczności zwłaszcza Ryc. 5. Czas leczenia OXC. Retention rate of OXC.
Ryc. 6. Czas leczenia LEV. Retention rate of LEV.
jest lekiem, z którym wiąże się jedna z największych liczb badań rejestracyjnych. Ze względu na jego podnoszoną szerokospektralność był szeroko stosowany w badaniach nad wszystkimi rodzajami napadów. Dane zebrane z ośmiu otwartych długoterminowych badań nad LEV w terapii dodanej u dorosłych –wykazały uwolnienie od napadów po 6 miesiącach leczenia u 13,2% pacjentów, a 60–72% chorych, w zależności od badania, pozostawało na lecze-niu po roku obserwacji. W populacji dziecięcej w dostęp-nych badaniach oceniających długoterminową skuteczność LEV zwraca uwagę praca Li [29], w której 76% pacjentów pozostawało na leczeniu LEV po roku terapii, a 56% – po 3 latach terapii. Średnia dawka wynosiła 24,8 mg/dobę i była stosunkowo mała. W prezentowanym badaniu śred-nia dawka wynosiła 34 mg/kg m.c. Dostępne badaśred-nia oce-niające duże dawki LEV u dzieci wykazują albo niewielką poprawę skuteczności – w badaniu Obeid [30] średnia dawka LEV wynosiła 74 mg/kg m.c. (zakres 70–275 mg/ kg m.c.) albo brak korelacji między wyższym stężeniem LEV a większą skutecznością leczenia [31]. Odmienne wyniki uzyskano w pracy Peake [32], również w zastoso-waniu LEV w padaczce dziecięcej, w której po roku na leczeniu LEV pozostawało 49% pacjentów. Te znaczne różnice w wartości odsetka chorych pozostających na leczeniu mogą wynikać z doboru pacjentów badanych w grupach; w badaniu Peake [32] grupa była najbardziej
w grupie pacjentów z napadami częściowymi – wykazuje współczynnik retention rate na poziomie ok. 32% po 3 latach leczenia (ryc. 6).
Badanie porównawcze przedstawione przez autorkę, mimo niewątpliwych ograniczeń, pozwala na ocenę, który z nowych LPP najlepiej się sprawdza w warunkach otwar-tych, czyli w codziennej praktyce klinicznej, tym bardziej że – jak podkreślano – analizowana grupa była, może z wyjątkiem leczonych OXC, relatywnie jednorodna. Trudnością związaną z badaniem był bardzo długi czas jego trwania. Wynikało to z faktu, że większość nowych LPP na początku wprowadzania na rynek stosowano jako kolejny lek dodany u pacjentów z bardzo lekoopornymi postaciami padaczki. Udało się zebrać na tyle liczne grupy pacjentów, u których nowy lek dodawano jako jedyny do leku konwencjonalnego, że pozwoliło to na wiarygodną ocenę rzeczywistej skuteczności i tolerancji leczenia. Nie-stety, nie była możliwa ocena compliance (obserwancji), czyli stosowania się pacjentów do zaleceń lekarza, między innymi dlatego, że nie były dostępne metody ani możli-wości pomiaru stężeń ocenianych leków w surowicy, co oczywiście mogło wpłynąć na wyniki terapii.
Przy założeniu, że badana grupa pacjentów była tą, która nie zareagowała tak jak początkowe 50–60% pacjen-tów na pierwszy zastosowany LPP (odsetek ten opiera się na wynikach opublikowanych badań populacyjnych [6, 36–39], to w długoterminowej ocenie nowe LPP pozwoliły na zwiększenie odsetka chorych uwolnionych od napadów o kolejne ok. 20% z badanej grupy, czyli ok. 10% w ocenie ogólnej. Zatem stosowanie nowych LPP na pewno przy-czyniło się do poprawy opieki nad chorym z padaczką, ale w ocenie długoterminowej pozostawiło jeszcze wiele miej-sca dla nowych cząsteczek i metod. Nie zaobserwowano też w żadnej konfiguracji lekowej znamiennej wyższości nowego LPP nad lekiem konwencjonalnym.
SKUTECZNOŚĆ INNYCH LEKÓW PRZECIWPADACZKOWYCH
Należy wspomnieć również o stosowaniu w terapii padaczek dziecięcych leków obecnych już na rynku polskim, takich jak gabapentyna i tiagabina, ze względu na rzadkie stosowa-nie tych leków w opisywanej wcześstosowa-niej grupie stosowa-nie były one przedmiotem prezentowanego wcześniej badania. Gaba-pentyna (GBP) znajduje obecnie zastosowanie w leczeniu padaczki ogniskowej u dorosłych i dzieci powyżej 6. roku życia w politerapii oraz w monoterapii padaczki u dorosłych i dzieci powyżej 12. roku życia. Leczenie rozpoczyna się od małej dawki początkowej, która następnie dość szybko (w ciągu kilku dni) jest zwiększana do 25–40 mg/kg m.c./dobę i jest podawana w 2–3 dawkach podzielonych. Niektórzy autorzy postulują podawanie wyższych dawek – do 60 mg/ kg m.c./dobę u dzieci najmłodszych, do 5. roku życia, co wynika ze zmiennego klirensu i szybkich zmian masy ciała [40]. Korn-Merker i wsp. próbowali stosować GBP u dzieci jako drugi lek dodany w dawce dochodzącej do 80 mg/kg m.c./dobę w celu próby osiągnięcia zamierzonej skuteczno-ści, przy braku objawów niepożądanych. Niestety, poprawa w zakresie liczby napadów objęła niespełna 1/4 z włączo-nych pacjentów, a u prawie 1/3 nie obserwowano żadwłączo-nych zmian w zakresie nasilenia napadów. Dodatkowym
nieko-rzystnym czynnikiem okazało się nabywanie tolerancji na stosowane leczenie GBP, która spowodowała stopniowe pogorszenie w zakresie liczby napadów u pacjentów, u któ-rych początkowo obserwowano ich redukcję [41]. Zarówno w doniesieniach w literaturze, jak i w praktyce nie stwierdza się wysokiego odsetka działań niepożadąnych u pacjentów leczonych GBP, a te zgłaszane niekiedy przez pacjentów dotyczą często przemijających reakcji skórnych (wysypka), zaburzeń koncentracji lub zaburzeń nastroju, niezależnie od stosowanych dawek [42]. Istnieją jednak również donie-[42]. Istnieją jednak również donie-. Istnieją jednak również donie-sienia wskazujące, że przy zastosowaniu standardowych dawek u dzieci można osiągnąć istotną poprawę kliniczną po zastosowaniu GBP w terapii dodanej. Appleton i wsp. wskazuje na 34% odsetek utrzymującej się poprawy klinicz-nej w zakresie wszystkich napadów ogniskowych w bada-nej grupie dzieci, utrzymujący się przez kolejne 6 miesięcy [41]. Wydaje się jednak, że operowanie w powyższym bada- Wydaje się jednak, że operowanie w powyższym bada-niu jedynie wynikami w postaci wartości procentowych, bez konkretnej oceny statystycznej, stanowi czynnik poddający pod wątpliwość wiarygodność uzyskanych wyników tego autora [41]. Znacząco różne wyniki obserwuje się w grupie pacjentów dorosłych, gdzie skuteczność leku w postaci redukcji liczby napadów lub odsetka pacjentów wolnych od napadów plasuje się wysoko – odpowiednio na 57–61% oraz 31–46% chorych stosujących GBP w terapii dodanej napadów ogniskowych. W badaniu Lindbergera i wsp. sku-teczność GBP w terapii dodanej napadów ogniskowych była porównywalna ze skutecznością VGB [43]. Według przyto-[43]. Według przyto-. Według przyto-czonych danych skuteczność GBP w terapii padaczek dzie-cięcych nie jest zbyt wysoka, co plasuje ten lek w grupie leków kolejnego rzutu terapii.
Tiagabina (TGB) jest lekiem, który silnie i selektyw-nie hamuje wychwyt kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), co z kolei zwiększa jego stężenie i powoduje nasilenie hamującego wpływu transmisji GABA-ergicz-nej w mózgu. Nie zaleca się przyjmowania TGB w trak-cie posiłków, gdyż znacznie spowalnia to i zmniejsza jej wchłanianie w przewodzie pokarmowym, przez co osiąga niższe maksymalne stężenie we krwi w porównaniu, gdy jest przyjmowana między posiłkami. Zalecana dzienna dawka TGB to 20–50 mg/dobę w 2–3 dawkach podzielo-nych [44, 45]. Dawka początkowa wynosi zazwyczaj od 5 do 10 mg/dobę i zaleca się dalsze powolne zwiększa-nie o 5–10 mg/tydzień [44–46]. Gwałtowne zwiększezwiększa-nie dawki, jak i zbyt szybkie jej obniżenie wiąże się z istotnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia stanu padaczkowego, co jest jednym z najważniejszych czynników wpływają-cych na ograniczone zastosowanie TGB w praktyce [46]. Pozostałe najczęściej opisywane działania niepożądane leku obejmują zawroty głowy, uczucie zmęczenia, senność czy splątanie, które może błędnie sugerować wystąpienie niedrgawkowego stanu padaczkowego [44, 47–49]. Lek ten jest obecnie dopuszczony do leczenia napadów ogni-skowych w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwpa-daczkowymi, po nieskutecznym wcześniejszym leczeniu przeciwpadaczkowym u dorosłych i dzieci powyżej 12. roku życia [46]. Odsetek pacjentów odnoszących istotną poprawę (od ≥ 50% redukcji napadów aż do ich całko-witego ustępienia) po zastosowaniu TGB w politerapii
z innymi lekami opisuje się od około 40 aż do przeszło 71% [50]. W badaniu Uldall i wsp., jednym z nielicznych badań przeprowadzonych na grupie dzieci, oszacowano odsetek pacjentów z poprawą w zakresie liczby napadów ognisko-wych na 33%, jednak u żadnego z dzieci nie zanotowano całkowitego ustąpienia napadów [48]. Niewielka liczba badań naukowych dotyczących stosowania leku w popula-cji dziecięcej wskazuje na konieczność dalszej obserwapopula-cji i badań, ze szczególnym uwzględnieniem oceny skutecz-ności i bezpieczeństwa TGB u dzieci, które w dostępnej dość skapej literaturze jest raczej niezadowalające.
Dodatkowo należy nadmienić o pojawieniu się w tera-pii padaczek dziecięcych jeszcze nowszych cząsteczek takich jak zonisamid, rufinamid, retigabina, lakozamid i stiripentol. W Polsce dostępny jest lakozamid, ale nie jest zastosowany do leczenia pacjentów poniżej 16. roku życia. Rufinamid i stiripentol są lekami, których stosowanie jest możliwe u dzieci, ale tylko w ściśle określonych zespołach padaczkowych – zespole Lennoxa-Gastauta w przypadku rufinamidu i zespole Dravet w przypadku stiripentolu. Zonisamid i retigabina również w chwili obecnej nie są dostępne w Polsce.
PODSUMOWANIE
Należy podkreślić, że nowe LPP, które znalazły zastosowa-nie w terapii padaczki, w przeciwieństwie do wielu innych nowych leków stosowanych w innych dziedzinach medy-cyny, nie wyparły ani też nie stworzyły istotnej konkurencji lekom konwencjonalnym. Oczywiście dla leczącego lekarza ważna jest dostępność alternatywnych opcji terapeutycz-nych, ale w przypadku padaczek niereagujących na leczenie konwencjonalne nowe LPP nie zapewniają w pełni satysfak-cjonującej kontroli terapii. W prezentowanym w niniejszej pracy materiale odsetek pacjentów wymagających kolejnej zmiany lub dodania innego leku wynosił w całej grupie 57% po roku leczenia, co stawia pod znakiem zapytania
powta-rzane stwierdzenie, że tylko lub aż 30% pacjentów to chorzy na padaczkę lekooporną. Według nowej definicji padaczki lekoopornej, zaproponowanej w 2010 roku przez komi-sję ILAE do zakwalifikowania padaczki jako lekoopornej wystarczają dwie nieudane, ale prawidłowo przeprowa-dzone próby lekowe. Dlatego wydaje się, że przytaczane wcześniej dane dotyczące skuteczności leczenia pierw-szym lekiem przeciwpadaczkowym oraz odsetka pacjentów z padaczką lekooporną lub trudno poddającą się leczeniu wymagają aktualizacji, zwłaszcza w przypadku padaczki dziecięcej.
Konwencjonalne „stare” leki przeciwpadaczkowe nadal odgrywają dominującą rolę w terapii padaczki i nadal pozostają lekami pierwszego rzutu. Nowe leki prze-ciwpadaczkowe niewątpliwie przyczyniły się do zwiększe-nia odsetka pacjentów wolnych od napadów oraz tych ze znaczną poprawą, jednak w ocenie długoterminowej nie spełniły pokładanych w nich nadziei. Jest to jeden z nie-wielu przykładów w medycynie, gdzie „stare” leki, mimo wielu wad, nie zostały wyparte z leczenia na korzyść leków nowych. Oczywiście poszukiwania nowych cząsteczek będą kontynuowane, bo nadal puste jest miejsce idealnego leku przeciwpadaczkowego. Cytowane i przedstawione w skrócie badanie [9] jest dość obszernym porównaniem skuteczności i bezpieczeństwa stosowania nowych leków przeciwpadaczkowych w terapii padaczki u dzieci odby-wających się warunkach codziennej praktyki klinicznej. Racjonalny wybór terapii, oparty na indywidualnie osza-cowanym rokowaniu oraz odpowiedzi na określony lek stanowi najbardziej pożądaną perspektywę terapii prze-ciwpadaczkowej w przyszłości. Na pewno potrzebujemy bardziej skutecznych nowych leków przeciwpadaczko-wych, które będą zapobiegały występowaniu napadów, idealne byłoby stworzenie takich leków przeciwpadaczko-wych, które hamowałyby proces epileptogenezy, to jednak znajduje się ciągle w fazie życzeń.
PIŚMIENNCTWO
[1] Eadie M.J.: Cortical epileptogenesis--Hughlings Jackson and his predecessors. Epilepsia 2007; 48: 2010–2015.
[2] Friedlander W.J.: Who was ‚the father of bromide treatment of epilepsy’? Arch Neurol 1986; 43: 505–507.
[3] Lopez-Munoz F., Ucha-Udabe R., Alamo C.: The history of barbiturates a century after their clinical introduction. Neuropsychiatr Dis Treat 2005; 1: 329–343.
[4] Dodson W.E., Fish D.R., Perucca E., et al.: The Treatment of epilepsy [print], 2nd ed., Blackwell Science, Malden, MA, 2004.
[5] Reynolds E.H.: Milestones in epilepsy*. Epilepsia 2009; 50: 338–342. [6] Cretin B., Hirsch E.: Adjunctive antiepileptic drugs in adult epilepsy: how
the first add-on could be the last. Expert Opin Pharmacother 2010; 11: 1053–1067.
[7] Loscher W., Schmidt D.: Modern antiepileptic drug development has failed to deliver: ways out of the current dilemma. Epilepsia 2010; 52: 657–678.
[8] Schmidt D.: Efficacy of new antiepileptic drugs. 2011 Epilepsy Curr 11: 9–11.
[9] Mazurkiewicz-Bełdzińska M.: Skuteczność, objawy niepożądane i wpływ na jakość życia nowych leków przeciwpadaczkowych w terapii padaczki u dzieci i młodzieży – praca habilitacyjna Annales Acad Med Ged 2011; XLV.
[10] Ben-Menachem E., Sander J.W., Privitera M., et al.: Measuring outcomes of treatment with antiepileptic drugs in clinical trials. Epilepsy Behav 2011; 18: 24–30.
[11] European Medicines Agency (EMEA) Guideline on clinical investigation of medicinal products inthe treatment of epileptic disorders. CHMP/ EWP/566/98/Rewizja: 2. Styczeń 2010.
[12] Duchowny M., Pellock J.M., Graf W.D., et al.: A placebo-controlled trial of lamotrigine add-on therapy for partial seizures in children. Lamictal Pediatric Partial Seizure Study Group. Neurology 1999; 53: 1724–1731. [13] Lhatoo S.D., Wong I.C., Polizzi G., et al.: Long-term retention rates of
lamotrigine, gabapentin, and topiramate in chronic epilepsy. Epilepsia 2000; 41: 1592–1596.
[14] Knoester P.D., Keyser A., Renier W.O., et al.: Effectiveness of lamotrigine in clinical practice: results of a retrospective population-based study. Epilepsy Res 2005; 65: 93–100.
[15] Besag F.M., Wallace S. J., Dulac O., et al.: Lamotrigine for the treatment of epilepsy in childhood. J Pediatr 1995; 127: 991–997.
[16] Kluger G., Berz K., Holthausen H.: The long-term use of vigabatrin and lamotrigine in patients with severe childhood onset epilepsy. Eur J Paediatr Neurol 2001; 5: 37–40.
[17] Motte J., Trevathan E., Arvidsson J.F., et al.: Lamotrigine for generalized seizures associated with the Lennox-Gastaut syndrome. Lamictal Lennox-Gastaut Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 1807–1812. [18] Stenbom Y., Tonnby B., Hagberg, B.: Lamotrigine in Rett syndrome:
treatment experience from a pilot study. Eur Child Adolesc Psychiatry 1998; 7: 49–52.
[19] Cianchetti C., Pruna D., Coppola G., et al.: Low-dose lamotrigine in West syndrome. Epilepsy Res 2002; 51: 199–200.
[20] Aberg L., Heiskala H., Vanhanen, S.L., et al.: Lamotrigine therapy in infantile neuronal ceroid lipofuscinosis (INCL). Neuropediatrics 1997; 28: 77–79.
[21] Fakhoury T.A., Hammer A.E., Vuong A., et al.: Efficacy and tolerability of conversion to monotherapy with lamotrigine compared with valproate and carbamazepine in patients with epilepsy. Epilepsy Behav 2004; 5: 532–538.
[22] Mazurkiewicz-Beldzinska M., Szmuda M., Matheisel A.: Long-term efficacy of valproate versus lamotrigine in treatment of idiopathic generalized epilepsies in children and adolescents. Seizure 2010; 19: 195–197.
[23] Grosso S., Franzoni E., Iannetti P., et al.: Efficacy and safety of topiramate in refractory epilepsy of childhood: long-term follow-up study. J Child Neurol 2005; 20: 893–897.
[24] Unalp A., Uran N., Hizli T., et al.: Topiramate as a long-term therapy in children with refractory epilepsy. Neurosciences (Riyadh) 2008; 13: 391–394.
[25] Glauser T.A., Levisohn P.M., Ritter F., et al.: Topiramate in Lennox-Gastaut syndrome: open-label treatment of patients completing a randomized controlled trial. Topiramate YL Study Group. Epilepsia 2000; 41 Suppl 1: 86–90.
[26] Loscher W., Schmidt D.: Experimental and clinical evidence for loss of effect (tolerance) during prolonged treatment with antiepileptic drugs. Epilepsia 2006; 47: 1253–1284.
[27] Stolarek I., Blacklaw J., Forrest G., et al.: Vigabatrin and lamotrigine in refractory epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57: 921–924. [28] Pina-Garza J.E., Espinoza R., Nordli D., et al.: Oxcarbazepine adjunctive
therapy in infants and young children with partial seizures. Neurology 2005; 65: 1370–1375.
[29] Li J., Xiao N., Chen, S.: Efficacy and tolerability of levetiracetam in children with epilepsy. Brain Dev 33: 145–151.
[30] Obeid M., Pong A.W.: Efficacy and tolerability of high oral doses of levetiracetam in children with epilepsy. Epilepsy Res 91: 101–105. [31] Coppola G., Mangano S., Tortorella G., et al.: Levetiracetam during 1-year
follow-up in children, adolescents, and young adults with refractory epilepsy. Epilepsy Res 2004; 59: 35–42.
[32] Peake D., Mordekar S., Gosalakkal J., et al.: Retention rate of levetiracetam in children with intractable epilepsy at 1 year. Seizure 2007; 16: 185–189.
[33] Chappell B., Crawford P.: An audit of lamotrigine, levetiracetam and topiramate usage for epilepsy in a district general hospital. Seizure 2005; 14: 422–428.
[34] Rosenow F., Schade-Brittinger C., Burchardi N., et al.: The LaLiMo Trial: lamotrigine compared with levetiracetam in the initial 26 weeks of monotherapy for focal and generalised epilepsy--an open-label, prospective, randomised controlled multicenter study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 83: 1093–1098.
[35] Baulac M., Leon T., O’Brien T.J., et al.: A comparison of pregabalin, lamotrigine, and placebo as adjunctive therapy in patients with refractory partial-onset seizures. Epilepsy Res 91: 10–19.
[36] Camfield P., Camfield C., Smith S., et al.: Long-term outcome is unchanged by antiepileptic drug treatment after a first seizure: a 15-year follow-up from a randomized trial in childhood. Epilepsia 2002; 43: 662– 663.
[37] Ding Y.X., Zou L.P., Ma M.S., et al.: Retrospective analysis of the effectiveness of first-line antiepileptic drugs for generalized onset and unclassified epileptic seizures in Chinese children. Childs Nerv Syst 27: 279–284.
[38] Elger C.E., Fernandez G.: Options after the first antiepileptic drug has failed. Epilepsia 1999; 40 Suppl 6:S9-12; discussion 73–14.
[39] Kwan P., Brodie, M.J.: Effectiveness of first antiepileptic drug. Epilepsia 2001; 42: 1255–1260.
[40] Nonoda Y., Iwasaki T., Ishii M.: The efficacy of gabapentin in children of partial seizures and the blood levels. Brain Dev 36: 194–202.
[41] Appleton R., Fichtner K., LaMoreaux L., et al.: Gabapentin as add-on therapy in children with refractory partial seizures: a 24-week, multicentre, open-label study. Dev Med Child Neurol 2001; 43: 269–273. [42] Khan R.B., Hunt D.L.,Thompson S.J.: Gabapentin to control seizures in
children undergoing cancer treatment. J Child Neurol 2004; 19: 97–101. [43] Lindberger M., Alenius M., Frisen L., et al.: Gabapentin versus vigabatrin
as first add-on for patients with partial seizures that failed to respond to monotherapy: a randomized, double-blind, dose titration study. GREAT Study Investigators Group. Gabapentin in Refractory Epilepsy Add-on Treatment. Epilepsia 2000; 41: 1289–1295.
[44] Schmidt D., Gram L., Brodie M., et al.: Tiagabine in the treatment of epilepsy – a clinical review with a guide for the prescribing physician. Epilepsy Res 2000; 41: 245–251.
[45] Arroyo S., Boothman B.R., Brodie M.J., et al.: A randomised open-label study of tiagabine given two or three times daily in refractory epilepsy. Seizure 2005; 14: 81–84.
[46] Genton P., Guerrini R., Perucca, E.: Tiagabine in clinical practice. Epilepsia 2001; 42 Suppl 3: 42–45.
[47] Balslev T., Uldall P., Buchholt J.: Provocation of non-convulsive status epilepticus by tiagabine in three adolescent patients. Eur J Paediatr Neurol 2000; 4: 169–170.
[48] Uldall P., Bulteau C., Pedersen S.A., et al.: Tiagabine adjunctive therapy in children with refractory epilepsy: a single-blind dose escalating study. Epilepsy Res 2000; 42: 159–168.
[49] Bauer J., Bergmann A., Reuber M., et al.: Tolerability of tiagabine: a prospective open-label study. Epileptic Disord 2002; 4: 257–260. [50] Jedrzejczak J.: Tiagabine as add-on therapy may be more effective
with valproic acid--open label, multicentre study of patients with focal epilepsy. Eur J Neurol 2005; 12:176–180.
Adres do korespondencji:
Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, Katedra Neurologii Gdański Uniwersytet Medyczny, ul. Dębinki 7, 80-952 Gdańsk e-mail: mmazur@gumed.edu.pl
