Dr hab. Artur Michalak Zakład Chemii Teoretycznej

(1)

Modelowanie molekularne

metodami chemii kwantowej

Dr hab. Artur Michalak Zakład Chemii Teoretycznej

Wydział Chemii UJ

http://www.chemia.uj.edu.pl/~michalak/mmod2007/

Wykład 5

(2)

•Podstawowe idee i metody chemii kwantowej:

Funkcja falowa, gęstość elektronowa; równanie Schrodingera; Teoria Funkcjonałów Gęstości (DFT); przyblienie Borna-Oppenheimera, zasada wariacyjna w mechanice kwantowej i w DFT, przyblienie jednoelektronowe; metoda HF; korelacja elektronowa; metody korelacyjne oparte na funkcji falowej; metoda Kohna-Shama

• Dane do obliczeń kwantowo-chemicznych; GAMESS:

Geometria czasteczki; macierz Z; bazy funkcyjne

w obliczeniach ab initio ; input/output programu GAMESS

•

Struktura geometryczna układów molekularnych:

Optymalizacja geometrii; optymalizacja z wiazami;

analiza konformacyjna; problem minimum globalnego

• Struktura elektronowa układów molekularnych:

Orbitale molekularne, orbitale KS; wiazanie chemiczne; gęstość rónicowa; orbitale zlokalizowane; analiza populacyjna; analiza rzędów wiązań

• Analiza wibracyjna; Wielkości termodynamiczne; Reaktywność chemiczna:

Analiza wibracyjna; wielkosci termodynamiczne; modelowanie reakcji chemicznych;

optymalizacja geometrii stanu przejściowego, IRC; indeksy reaktywności chemicznej,

molekularny potencjał elektrostatyczny, funkcja Fukui’ego i teoria orbitali granicznych; jedno- i dwu-reagentowe indeksy reaktywności

• Inne zagadnienia:

Metody hybrydowe QM/MM; modelowanie wielkich układów; efety rozpuszczalnika;

modelowanie w katalizie homo- i heterogenicznej; oddziaływania międzycząsteczkowe, i. in.

(3)

Przybliżenie adiabatyczne i Borna-Oppenheimera

Punkty charakterystyczne na PES:

-minima odpowiadają geometriom równowagowym (substraty, produkty reakcji chemicznych);

- punkty siodłowe – stany przejściowe (TS) reakcji chemicznych

Ścieżki reakcji chemicznej – krzywe na PES łączące substraty i produkty reakcji poprzez odpowiedni TS

TS TS

(4)

Poszukiwanie

minimum

na PES

(5)

Analiza konformacyjna

(6)

GAMESS - wybór współrzędnych dla optymalizacji

• grupa $CNTRL:

zmienna NZVAR=n, gdzie n=ilość współrzędnych wewnętrznych

– wymusza optymalizację we współrzędnych wewnętrznych:

jeśli COORDS=ZMT, ZMTMPC - współrzędne z $DATA

jeśli COORDS= inne - współrzędne w grupie $ZMAT

Domyślnie: optymalizacja we współrzędnych kartezjańskich (NZVAR=0)

• grupa $CNTRL:

zmienna NZVAR=n, gdzie n=ilość współrzędnych wewnętrznych

– wymusza optymalizację we współrzędnych wewnętrznych:

jeśli COORDS=ZMT, ZMTMPC - współrzędne z $DATA

jeśli COORDS= inne - współrzędne w grupie $ZMAT

Domyślnie: optymalizacja we współrzędnych kartezjańskich

(NZVAR=0)

(7)

Analiza konformacyjna n-butanu Analiza konformacyjna n-butanu

RHF/3-21G

0 2 4 6 8 10 12

-180 -150 -120 -90 -60 -30 0 30 60 90 120 150 180 kąt torsyjny

E [ k ca l/ m o l]

CH₃

CH₃ CH₃

CH₃

CH₃ H₃C

CH ₃ CH ₂ ----CH ₂ CH ₃

(8)

Analiza konformacyjna n-butanu Analiza konformacyjna n-butanu

RHF/3-21G

0 2 4 6 8 10 12

-180 -150 -120 -90 -60 -30 0 30 60 90 120 150 180 kąt torsyjny

E [ k ca l/ m o l]

CH₃

CH₃ CH₃

CH₃

CH₃ H₃C

CH ₃ CH ₂ ----CH ₂ CH ₃

Pełna optymalizacja geometrii dla punktów ‘na zboczach’

doprowazi do znaleziema minimów.

(9)

Analiza konformacyjna n-butanu Analiza konformacyjna n-butanu

RHF/3-21G

0 2 4 6 8 10 12

-180 -150 -120 -90 -60 -30 0 30 60 90 120 150 180 kąt torsyjny

E [ k ca l/ m o l]

CH₃

CH₃ CH₃

CH₃

CH₃ H₃C

CH ₃ CH ₂ ----CH ₂ CH ₃

Wymagana jest optymalizacja z więzami, tj. dla każdej wartosci kata torsyjnego - optymalizacja pozstałych

współrzędnych, poza tym kątem torsyjnym

(10)

Optymalizacja geometrii z więzami Optymalizacja geometrii z wi

Optymalizacja geometrii z wi ę ę zami zami

Program GAMESS:

• grupa $CNTRL:

-zmienna NZVAR=n, gdzie n=ilość współrzędnych wewnętrznych – wymusza optymalizację we współrzędnych wewnętrznych

- grupa $STATPT:

Słowo kluczowe IFREEZ(1)=n,m,k....;

gdzie n,m,k numer kolejny elementu macierzy Z

- „zamraża” współrzędne n,m,k, itd..

(11)

Program GAMESS – przykładowy input Program GAMESS – przykładowy input

$CONTRL SCFTYP=RHF RUNTYP=OPTIMIZE COORD=ZMT NZVAR=3 $END

$SYSTEM TIMLIM=2 MEMORY=100000 $END

$STATPT OPTTOL=1.0E-5 IFREEZ(1)= 3 $END

$BASIS GBASIS=STO NGAUSS=2 $END

$GUESS GUESS=HUCKEL $END

$DATA

Methylene...1-A-1 state...RHF/STO-2G Cnv 2

C

H 1 rCH

H 1 rCH 2 aHCH rCH=1.09

aHCH=110.0

$END

„zamrożenie” trzeciej z kolei współrzędnej wewnętrznej,

czyli kąta HCH

(12)

RHF/3-21G

0 2 4 6 8 10 12

-180 -150 -120 -90 -60 -30 0 30 60 90 120 150 180 kąt torsyjny

E [ k ca l/ m o l]

Wykonanie obliczeń dla szeregu punktów odpowiadającym różnym wartościom wybranego kąta torsyjnego może wymagać zmiany również innych kątów w przygotowanych plikach z danymi. Może to zależeć od kolejności atomów w macierzy Z i wyboru konkretnych współrzędnych

Analiza konformacyjna – wybór macierzy Z

(13)

Analiza konformacyjna – wybór macierzy Z

0 1

2 3 180

^o

60

^o

-60

^o

Przykład:

(14)

Przykład: difenyl – obrót wokół wiązania łączącego pierścienie

1 2

3 4

5 6 7

8 10 11 12 9

Założmy że:

- atom 8 zdefiniowany jest względem atomów 7 6 4

- atom 9 – względem 7 6 4

(15)

Przykład: difenyl – obrót wokół wiązania łączącego pierścienie

1 2

3 4

5 6 7

8 10 11 12 9

Założmy że:

- atom 8 zdefiniowany jest względem atomów 7 6 4 - atom 9 – względem 7 6 4

wtedy: zmiana kąta 8 7 4 6 o wartość +δ

pociąga za sobą konieczność zmiany kąta 9 7 6 4 również o +δ W przeciwnym wypadku pierścień 7-8-10-12-11-10

zostanie zdeformowany! (atom 9 pozostanie w tej samej pozycji)

(16)

Przykład: difenyl – obrót wokół wiązania łączącego pierścienie

1 2 3 5 4

6 7 8

1211 10 9

W tym przypadku pomocna jest zmiana numeracji atomów:

- atom 8 zdefiniowany jest teraz względem atomów 7 4 3 - atom 12 (poprzedni 9) – względem 11 10 9

Zmiana kąta 8 7 4 3 o wartość +δ

Powoduje obrót pierścienia bez jego deformacji oraz bez

konieczności zmian innych kątów.

(17)

W przypadku związków acyklicznych również możliwy jest taki wybór macierzy Z, aby obrotu wokół wybranego wiązania dokonywać poprzez zmianę tylko jednego kąta

Aby to osiągnąć należy unikać definicji innych kątów

poprzez wiązanie wokół którego obracamy.

(18)

Przykład:

α α α 1 α

2 3

4

5 6 7

8

9 10 11

Obrót dookoła zaznaczonego wiązania możliwy jest poprzez zmianę kąta 9-8-2-1. Jednak przyjęta numeracja atomów

spowoduje, że zmiana kąta 9-8-2-1 pociąga za sobą konieczność

zmiany kątów 10-8-2-1 oraz 11-8-2-1 (o tę samą wartość)

(19)

Przykład (cd.):

α α α 1 α

2 3

4 5 6

7

8 9 10

11 Problem przestanie istnieć przy przedstawionej poniżej numeracji atomów, jeśli atom 4 zdefiniowany zostanie np. względem 3,2,1 A atomy 11 i 12 – względem 3, 4, 5.

Wówczas obrotu wokół wiązania 3-2 dokonać można poprzez zmianę wyłącznie kąta 4-3-2-1.

12 13

14

(20)

Przykład (cd.):

α α α 1 α

2 3

4 5 6

7

8 9 10

11 UWAGA! Przy identycznej numeracji atomów problem pojawi się jeśli atom 4 zdefiniowany zostanie np. względem 3,2,1

ale atomy 11 i 12 – np. także względem 3, 2, 1 !.

Wówczas obrotu wokół wiązania 3-2 dokonać można poprzez

zmianę kąta 4-3-2-1, ale trzeba zadbać o zmianę kątów 11-3-2-1 i 12-3-2-1.

12 13

14

(21)

Podsumowując, dokonując obrotu wokół wybranego wiązania należy dwie grupy atomów, które ono rozdziela (grupa A i grupa B) zdefiniować niezależnie, tj. tak aby tylko jeden atom z grupy B był zdefiniowany z użyciem kąta torsyjnego związanego z obrotem wokół wybranego wiązania.

Grupa A

Grupa B

wiązanie

(22)

Analiza konformacyjna Analiza konformacyjna

CH₂-X Y-H₂C

X-(CH ₂ ) _n ----(CH ₂ ) _m Y

CH₂-X

Y-H₂C

CH₂-X

CH₂-Y

W ogólnym przypadku obrót wokół każdego wiązania pojedynczego daje trzy

nierównocenne konformacje

naprzemianległe

(23)

Analiza konformacyjna Analiza konformacyjna

N wiązań daje zatem 3 ^N konformacji

CH₂-X Y-H₂C

CH₂-X

Y-H₂C

CH₂-X

CH₂-Y

W ogólnym przypadku obrót wokół każdego wiązania pojedynczego daje trzy

nierównocenne konformacje

naprzemianległe

(24)

Analiza konformacyjna Analiza konformacyjna

N wiązań daje zatem 3 ^N konformacji

Np. chlorobutan: 2 wiązania, czyli 3 ² =9 konformacji

CH₂-X Y-H₂C

CH₂-X

Y-H₂C

CH₂-X

CH₂-Y

W ogólnym przypadku obrót wokół każdego wiązania pojedynczego daje trzy

nierównocenne konformacje

naprzemianległe

(25)

Analiza konformacyjna Analiza konformacyjna

N wiązań daje zatem 3 ^N konformacji

Np. chlorobutan: 2 wiązania, czyli 3 ² =9 konformacji chlorooktan:

CH₂-X Y-H₂C

CH₂-X

Y-H₂C

CH₂-X

CH₂-Y

W ogólnym przypadku obrót wokół każdego wiązania pojedynczego daje trzy

nierównocenne konformacje

naprzemianległe

(26)

Analiza konformacyjna Analiza konformacyjna

N wiązań daje zatem 3 ^N konformacji

Np. chlorobutan: 2 wiązania, czyli 3 ² =9 konformacji chlorooktan: 6 wiązań, czyli 729 konformacji (!!!)

CH₂-X Y-H₂C

CH₂-X

Y-H₂C

CH₂-X

CH₂-Y

W ogólnym przypadku obrót wokół każdego wiązania pojedynczego daje trzy

nierównocenne konformacje

naprzemianległe

(27)

Analiza konformacyjna Analiza konformacyjna

N wiązań daje zatem 3 ^N konformacji

Np.. chlorobutan: 2 wiązania, czyli 3 ² =9 konformacji chlorooktan: 6 wiązań, czyli 729 konformacji (!!!)

Problem znalezienia minimum globalnego

- optymalizacja geometrii wystartowana z okolic jednego z wielu minimów lokalnych zakończy się

uzyskaniem struktury tego minimum lokalnego Problem znalezienia minimum globalnego

- optymalizacja geometrii wystartowana z okolic jednego z wielu minimów lokalnych zakończy się

uzyskaniem struktury tego minimum lokalnego

(28)

Analiza konformacyjna Analiza konformacyjna

N wiązań daje zatem 3 ^N konformacji

Np. chlorobutan: 2 wiązania, czyli 3 ² =9 konformacji chlorooktan: 6 wiązań, czyli 729 konformacji (!!!)

Problem znalezienia minimum globalnego

- optymalizacja geometrii wystartowana z okolic jednego z wielu minimów lokalnych zakończy się

uzyskaniem struktury tego minimum lokalnego Problem znalezienia minimum globalnego

- optymalizacja geometrii wystartowana z okolic jednego z wielu minimów lokalnych zakończy się

uzyskaniem struktury tego minimum lokalnego

W wielu układach można a priori wyeliminować szereg konformacji, ale często ilość minimów jest tak wielka, że problem jest nierozwiązywalny

W wielu układach można a priori wyeliminować szereg konformacji,

ale często ilość minimów jest tak wielka, że problem jest nierozwiązywalny

(29)

(30)

(31)

Problem minimum globalnego Problem minimum globalnego

Może pojawiać się już dla względnie

małych układów Może pojawiać się

już dla względnie

małych układów

(32)

Problem minimum globalnego Problem minimum globalnego

Może pojawiać się już dla względnie małych układów Może pojawiać się już dla względnie małych układów

Przykład:

peptyd opiatowy – enkefalina metioninowa (Met-Enkefalina);

5 aminokwasów

Tyr-Gly-Gly-Phe-Met

łączna liczba atomów: 75

Standardowa molekuła testowa dla modeli struktury białek.

(33)

Problem minimum globalnego Problem minimum globalnego

enkefalina metioninowa enkefalina metioninowa

Tyr-Gly-Gly-Phe-Met

N

O O

N

O N

O

N

O N

O

S

(34)

Problem minimum globalnego Problem minimum globalnego

enkefalina metioninowa enkefalina metioninowa

Tyr-Gly-Gly-Phe-Met

N

O O

N

O N

O

N

O N

O O

1 S

2 3

4 5 6

7

8 9 10

11 12 13

14 15

16 17 19 18

20 21

22

23

(35)

Problem minimum globalnego Problem minimum globalnego

enkefalina metioninowa enkefalina metioninowa

Tyr-Gly-Gly-Phe-Met

N

O O

N

O N

O

N

O N

O O

1 S

2 3

4 5 6

7

8 9 10

11 12 13

14 15

16 17 19 18

20 21

22

23

3

²³

= 94 143 178 827

(36)

Problem minimum globalnego Problem minimum globalnego

enkefalina metioninowa enkefalina metioninowa

Tyr-Gly-Gly-Phe-Met

N

O O

N

O N

O

N

O N

O O

1 S

2 3

4 5 6

7

8 9 10

11 12 13

14 15

16 17 19 18

20 21

22

23

3

²³

= 94 143 178 827

Zakł. 1sek. na konformację

- czas obliczeń:

(37)

Problem minimum globalnego Problem minimum globalnego

enkefalina metioninowa enkefalina metioninowa

Tyr-Gly-Gly-Phe-Met

N

O O

N

O N

O

N

O N

O O

1 S

2 3

4 5 6

7

8 9 10

11 12 13

14 15

16 17 19 18

20 21

22

23

3

²³

= 94 143 178 827

Zakł. 1sek. na konformację

- czas obliczeń: 2985 lat !

(38)

0 10 20 30 40 50 60

0-40 51- 60

71- 80

91- 100

111- 120

131- 140

151- 160

171- 180

0 200 400 600 800 1000 1200 1400

0-40 51- 60

71- 80

91- 100

111- 120

131- 140

151- 160

171- 180

Rozkład kątów torsyjnych w konformacjach nisko-energetycznych

E < 1 kcal/mol

E < 3 kcal/mol

3 ¹⁴ = 4 782 969

3

¹⁴

= 4 782 969

(39)

3 ¹⁴ = 4 782 969 3

¹⁴

= 4 782 969

E Populacja (300K) ^*

Emin (1) 8 %

Emin2 (2) 4%

0-1 kcal/mol 33%

1-2 kcal/mol 67%

E Liczba konformerów

< 1 kcal /mol 11

< 2 kcal/mol 69

< 3 kcal/mol 262

* zał. rozkł Maxwella-Boltzmana, jednakowa entropia

(40)

Przeszukiwanie systematyczne Przeszukiwanie systematyczne

τ τ τ τ 1

τ τ τ τ

2 τ τ τ τ

3 τ τ τ τ

4 τ τ τ τ 5

τ τ τ τ

6 τ τ τ τ 7

τ τ τ

τ 1 = 180 ^o τ

τ τ

τ 2 = 180 ^o τ

τ τ

τ 3 = 180 ^o τ

τ τ

τ 4 = 180 ^o τ τ τ

τ 5 = 180 ^o τ τ τ

τ 6 = 180 ^o τ τ τ

τ 7 = 180 ^o

τ τ τ

τ 1 = 180 ^o τ τ τ

τ 2 = 180 ^o τ

τ τ

τ 3 = 180 ^o τ

τ τ

τ 4 = 180 ^o τ

τ τ

τ 5 = 180 ^o τ

τ τ

τ 6 = 180 ^o τ

τ τ

τ 7 = 180 ^o + δ δ δ δ

τ τ τ

τ 1 = 180 ^o τ τ τ

τ 2 = 180 ^o τ

τ τ

τ 3 = 180 ^o τ

τ τ

τ 4 = 180 ^o τ

τ τ

τ 5 = 180 ^o τ

τ τ

τ 6 = 180 ^o τ

τ τ

τ 7 = 180 ^o + 2δ δ δ δ itd.

(41)

Przeszukiwanie systematyczne Przeszukiwanie systematyczne

τ τ τ τ 1

τ τ τ τ

2 τ τ τ τ

3 τ τ τ τ

4 τ τ τ τ 5

τ τ τ τ

6 τ τ τ τ 7

τ τ τ

τ 1 = 180 ^o τ

τ τ

τ 2 = 180 ^o τ

τ τ

τ 3 = 180 ^o τ

τ τ

τ 4 = 180 ^o τ τ τ

τ 5 = 180 ^o τ τ τ

τ 6 = 180 ^o + δ δ δ δ τ τ τ

τ 7 = 180 ^o

τ τ τ

τ 1 = 180 ^o τ τ τ

τ 2 = 180 ^o τ

τ τ

τ 3 = 180 ^o τ

τ τ

τ 4 = 180 ^o τ

τ τ

τ 5 = 180 ^o τ

τ τ

τ 6 = 180 ^o + δ δ δ δ τ

τ τ

τ 7 = 180 ^o + δ δ δ δ

τ τ τ

τ 1 = 180 ^o τ τ τ

τ 2 = 180 ^o τ

τ τ

τ 3 = 180 ^o τ

τ τ

τ 4 = 180 ^o τ

τ τ

τ 5 = 180 ^o τ

τ τ

τ 6 = 180 ^o + δ δ δ δ τ

τ τ

τ 7 = 180 ^o + 2δ δ δ δ

itd..

(42)

Przeszukiwanie systematyczne Przeszukiwanie systematyczne

τ τ τ τ 1

τ τ τ τ

2 τ τ τ τ

3 τ τ τ τ

4 τ τ τ τ 5

τ τ τ τ

6 τ τ τ

τ 7

(43)

Przeszukiwanie systematyczne Przeszukiwanie systematyczne

konformacje niedopuszczalne

np.

tzw. „pentane violation”

(44)

Przeszukiwanie systematyczne Przeszukiwanie systematyczne

τ τ τ

τ 1 τ τ τ τ

2 τ τ τ τ

3 τ τ τ τ 1

τ τ τ τ 2

τ τ τ τ

3 δ δ δ

δ = -120 ^o

180

^o

60

^o

-60

^o

180

^o

60

^o

-60

^o

180

^o

60

^o

-60

^o

180

^o

60

^o

-60

^o

180^o

60ô -60ô 180ô

60ô-60ô 180ô

60ô -60ô 180ô

60ô-60ô 180ô

60ô -60ô 180ô

60ô-60ô 180ô

60ô -60ô 180ô

60^o -60^o

CH ₃ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₃

3

³

= 27 konf.

(45)

Przeszukiwanie systematyczne Przeszukiwanie systematyczne

τ τ τ τ

5 τ τ τ τ

6 τ τ τ τ

7 δ δ δ

δ = -120 ^o

180

^o

60

^o

-60

^o

180

^o

60

^o

-60

^o

180

^o

60

^o

-60

^o

180

^o

60

^o

-60

^o

180^o

60ô -60ô 180ô

60ô-60ô 180ô

60ô -60ô 180ô

60ô-60ô 180ô

60ô -60ô 180ô

60ô-60ô 180ô

60ô -60ô 180ô

60^o -60^o

τ τ τ τ 1

τ τ τ τ

2 τ τ τ τ

3 τ τ τ τ

4 τ τ τ τ 5

τ τ τ τ

6 τ τ τ τ 7

τ τ τ τ

4 τ τ τ τ

3 τ τ τ τ

2

3

⁷

= 2187 konf.

(46)

Przeszukiwanie systematyczne Przeszukiwanie systematyczne

τ τ τ τ

5 τ τ τ τ

6 τ τ τ τ

7 δ δ δ

δ = -120 ^o

180

^o

60

^o

-60

^o

180

^o

60

^o

-60

^o

180

^o

60

^o

-60

^o

180

^o

60

^o

-60

^o

180^o

60ô -60ô 180ô

60ô-60ô 180ô

60ô -60ô 180ô

60ô-60ô 180ô

60ô -60ô 180ô

60ô-60ô 180ô

60ô -60ô 180ô

60^o -60^o

τ τ τ τ

4 τ τ τ τ

3 τ τ τ τ

2

(47)

Przeszukiwanie systematyczne Przeszukiwanie systematyczne

Układy cykliczne: problem z „otwarciem” pierścieni

konieczność sprawdzania spełnienia dodatkowych

więzów

(48)

Przeszukiwanie systematyczne Przeszukiwanie systematyczne

• mało efektywne dla dużych układów

• przeszukiwana przestrzeń konformacyjna

ograniczona ze względu na założoną rozdzielczość

• zmiana rozdzielczości przeszukiwania wymaga

powtórnego przejścia przez poprzednio zgenerowane konformacje

• kolejne generowane konformacje nieznacznie różne

(49)

Przeszukiwanie systematyczne Przeszukiwanie systematyczne

Punktem wyjścia jest jedno ze znalezionych minimów (wybierana w oparciu o tzw. uniform usage protocol) Sekwencja zmian kątów torsyjnych inna niż w

systematycznym podejściu klasycznym,

np. (0,0,0,0), (120,0,0,0), (120,120,0,0), (120,120,120,0) itd.

Metoda SUMM [Gooman, Still 1991)]

(Systematic unbounded multiple minimum)

(50)

Konstrukcja układu z mniejszych fragmentów molekularnych

N H

O

O H

N H

Model building approach

(51)

Konstrukcja układu z mniejszych fragmentów molekularnych

N H

O

O H

N H

O H

N H

O

N H

N

H

(52)

Metoda drgań normalnych Metoda drgań normalnych

Low Mode Search (LMS) [Kollosovary, Guida 1996]

Przeszukiwanie w oparciu o analizę drgań normalnych:

systematyczne „przesuniecie” w kierunku

wyznaczonym przez drgania o niskiej częstości, aż do

przejścia przez barierę

(53)

Metoda drgań normalnych Metoda drgań normalnych

Low Mode Search [Kollosovary, Guida 1996]

Przeszukiwanie w oparciu o analizę drgań normalnych:

systematyczne „przesuniecie” w kierunku

wyznaczonym przez drgania o niskiej częstości, aż do przejścia przez barierę

Znalezione struktury stanowią punkt wyjścia do dalszych poszukiwań

Przeszukiwana przestrzeń ograniczona poprzez wybór

granicznej częstości

(54)

Przeszukiwanie losowe Przeszukiwanie losowe

zmiana losowa

współrzędnych kartezjanskich lub kątów torsyjnych

Random Search

(55)

Przeszukiwanie losowe Przeszukiwanie losowe

Wybór struktury startowej do kolejnej iteracji:

• ostatnia wygenerowana konformacja

• losowa wybrana spośród poprzednio uzyskanych

• struktura o najniższej energii spośród poprzednio uzyskanych

(56)

Przeszukiwanie losowe Przeszukiwanie losowe

• umożliwia eksplorację różnych obszarów przestrzeni konformacyjnej już w małej liczbie kroków

• możliwe jest powtórne generowanie struktur już przebadanych

• niezdefiniowany koniec przeszukiwania

(57)

Dynamika molekularna Dynamika molekularna

Struktury do minimalizacji wybrane z trajektorii MD (500K – 1000K)

E

t

(58)

Symulowane wyżarzanie (symulowane schładzanie) Symulowane wyżarzanie (symulowane schładzanie)

Układ równowagowany termicznie w wysokiej temperaturze (MD) i schładzany

Simulated annealing

(59)

Symulowane wyżarzanie (symulowane schładzanie) Symulowane wyżarzanie (symulowane schładzanie)

Układ równowagowany termicznie w wysokiej temperaturze (MD) i schładzany

Simulated annealing

(60)

Deformacje PES Deformacje PES

metoda równań dyfuzji [Piela, Kostrowicki, Scheraga, 1989]

metoda skalowania odleglości [Piela, Pillardy 1997]

Piela et al. J. Phys. Chem. 1989, 93, 3339

(61)

ACGT TGAT

CCTA GTGA

TCTG ATCA

TTCC TAC AC GT TG AC TA CA CT AC GT TG AG TC CT AC

ACGT TGAT

CCTA GTGA

TCTG ATCA

TTCC TAC

TTAGCAT TGACTAC ACTACGT TGAGTCC TAC

Algorytmy genetyczne i ewolucyjne

Chromosom ludzki w stadium metafazy

[Solomon, Berg,Martin, Vilee Biologia, Multico, 1996]

Chromosom ludzki w stadium metafazy

[Solomon, Berg,Martin, Vilee Biologia, Multico, 1996]

(62)

Algorytmy genetyczne Algorytmy genetyczne

Algorytmy poszukiwania oparte na mechanizmach doboru

naturalnego i dziedziczności

D.E. Goldberg, Algorytmy genetyczne i ich zastosowania, WNT, 2003

(63)

Algorytmy genetyczne

(64)

Algorytmy genetyczne

(65)

Algorytmy genetyczne

(66)

(67)

Algorytmy genetyczne

(68)

Algorytmy genetyczne

(69)

Algorytmy genetyczne Algorytmy genetyczne

AC GT TG AC TA CA CT AC GT TG AG TC CT AC ACGT TGAT

CCTA GTGA

TCTG ATCA

TTCC TAC AC GT TG AC TA CA CT AC GT TG AG TC CT AC

CCA TTG

ACT ACA

CTA CGT TGA

GTC CTA C GT AC AC TG

CA TA AC CT

TG GT TC AG

AC CT

GT AC AC TG

CA TA AC CT

TG GT TC AG

AC CT

ACGTTGACTACACTACGTTGAGTC CTAC

GC GT TG AC TA CA CT AC GT TG AG TC CT AC

TTAGCAT TGACTAC ACTACGT TGAGTCC TAC

(70)

CTTGCTATTGACACTGAAGAAGAAGAA

ACGTTGACTACATTACGTTGAGTCCTAC

Rekombinacja Rekombinacja

Tetrada w stadium profazy I podz. Mejotycznego; X-chiazmy powstałe na skutek wymiany fragmentów DNA (crossing-over) [Solomon, Berg,Martin, Vilee Biologia, Multico, 1996]

(71)

Rekombinacja Rekombinacja

CTTGCTATTGACACTGAAGAAGAAGAA

ACGTTGACTACATTACGTTGAGTCCTAC

(72)

Rekombinacja Rekombinacja

CTTGCTATTGACACTGAAGAAGAAGAA

ACGTTGACTACATTACGTTGAGTCCTAC

(73)

ACGT TGAC TACA TTACGTTGAGT CCTAC CTTGCT

ATTGAC ACT GAA GAA GAA GAA

Rekombinacja Rekombinacja

(74)

AC GT TG AC TA CA TTA

CGT TGA

GTC CTA C CTT GCT

ATT GAC

AC TG AA GA AG AA GA A

Rekombinacja Rekombinacja

(75)

AC GT TG AC TA CA AC TG AA GA AG AA GA A CTT GCT

ATT GAC

TTA CGT

TGA GTC

CTA C

Rekombinacja Rekombinacja

(76)

AC GT TG AC TA CA AC TG AA GA AG AA GA A CTT GCT

ATT GAC

TTA CGT

TGA GTC

CTA C

Rekombinacja Rekombinacja

(77)

ACGTT GACTA CA ACTGA AGAAG AAGAA CTTGCTATTGAC

TTACGTTGAGTCCTA C

Rekombinacja Rekombinacja

(78)

ACGTTGACTACAACTGAAGAAGAAGAA CTTGCTATTGACTTACGTTGAGTCCTAC

Rekombinacja Rekombinacja

Tetrada w stadium profazy I podz. mejotycznego; X: chiazmy powstałe na skutek wymiany fragmentów DNA (crossing-over) [Solomon, Berg,Martin, Vilee Biologia, Multico, 1996]

(79)

ACGTTGACTACAACTGAAGAAGAAGAA CTTGCTATTGACTTACGTTGAGTCCTAC

Rekombinacja Rekombinacja

chromosomy potomne chromosomy potomne chromosomy macierzyste

chromosomy macierzyste

CTTGCTATTGACACTGAAGAAGAAGAA

ACGTTGACTACATTACGTTGAGTCCTAC

(80)

ACGTTGACTACAACTGAAGAAGAAGAA

Mutacja

(81)

ACGTTGACTACAA CTGAAGAAGAAGAA

Mutacja

(82)

ACGTTGACTACAT CTGAAGAAGAAGAA

Mutacja

(83)

ACGTTGACTACAT CTGAAGAAGAAGAA

Mutacja Mutacja

ACGTTGACTACAA CTGAAGAAGAAGAA

chromosom potomny chromosom potomny chromosom macierzysty

chromosom macierzysty

(84)

Algorytmy genetyczne – jak działają Algorytmy genetyczne – jak działają

Losowanie populacji początkowej (N osobników)

Zakodowanie populacji początkowej - zestaw chromosomów początkowych

Ocena osobników populacji - wartości funkcji przystosowania

Wybór N/2 par

Rekombinacje

→

→ populacja potomna

Mutacje

Koniec

(85)

Algorytmy genetyczne – jak działają Algorytmy genetyczne – jak działają

Przykład: analiza konformacyjna dekanu

(86)

Algorytmy genetyczne – jak działają Algorytmy genetyczne – jak działają

Przykład: analiza konformacyjna dekanu

τ τ τ τ 1

τ τ τ τ

2 τ τ τ τ

3 τ τ τ τ

4 τ τ τ τ 5

τ τ τ τ

6 τ τ τ

τ 7

(87)

Algorytmy genetyczne – jak działają Algorytmy genetyczne – jak działają

Przykład: analiza konformacyjna dekanu

TTG 348.75

GAA 180.0

...

TTT 354.375

...

28.125 ACC 22.5 ACA 16.875 AAT

AAG 11.25

AAC 5.625

AAA 0.0

Kod Kąt

τ τ τ τ 1

τ τ τ τ

2 τ τ τ τ

3 τ τ τ τ

4 τ τ τ τ 5

τ τ τ τ

6 τ τ τ τ 7

τ ₇ τ ₆

τ ₅ τ ₄

τ ₃ τ ₂

τ ₁

TCA GAA

AGC ACG

CGC TTG

AGT

chromosom:

(88)

Algorytmy genetyczne – jak działają Algorytmy genetyczne – jak działają

Przykład: analiza konformacyjna dekanu

TTG 348.75

GAA 180.0

...

TTT 354.375

...

28.125 ACC 22.5 ACA 16.875 AAT

AAG 11.25

AAC 5.625

AAA 0.0

Kod Kąt

180

^o

180

^o

180

^o

180

^o

180

^o

180

^o

180

^o

GAA GAA

GAA

90

^o

180

^o

90

^o

180

^o

90

^o

180

^o

90

^o

CAA GAA

CAA

(89)

populacja: 8 osobników

Chromosomy:

TCCATAGTTACAGATATTCAA ATCCGCCGAACTCTTTTGTAC GGAGCTTTCAGAGATCGTGCT CGACCATCACTCTTACAGTCG ATATAATCTTCTTACTTCCAT AGGAGAAATGTAACCCGGTAT GCTAGCGTTGACAATTTGACA AGATGATTGGTACAACACTGT

Algorytmy genetyczne – jak działają Algorytmy genetyczne – jak działają

Przykład: analiza konformacyjna dekanu

(90)

populacja: 8 osobników

Chromosomy:

TCCATAGTTACAGATATTCAA ATCCGCCGAACTCTTTTGTAC GGAGCTTTCAGAGATCGTGCT CGACCATCACTCTTACAGTCG ATATAATCTTCTTACTTCCAT AGGAGAAATGTAACCCGGTAT GCTAGCGTTGACAATTTGACA AGATGATTGGTACAACACTGT

Funkcja

przystosowania **2.2 * 10**

^-4

**11.2 * 10**

^-4

0.0 **10.8 * 10**

^-4

**3.0 * 10**

^-4

**0.3 * 10**

^-4

0.0 **10.4 * 10**

^-4

Algorytmy genetyczne – jak działają Algorytmy genetyczne – jak działają

(91)

populacja: 8 osobników

Chromosomy:

TCCATAGTTACAGATATTCAA ATCCGCCGAACTCTTTTGTAC GGAGCTTTCAGAGATCGTGCT CGACCATCACTCTTACAGTCG ATATAATCTTCTTACTTCCAT AGGAGAAATGTAACCCGGTAT GCTAGCGTTGACAATTTGACA AGATGATTGGTACAACACTGT

Prawdopodobieństwo rekombinacji:

0.060 0.292 0.000 0.286 0.080 0.009 0.000 0.273

Algorytmy genetyczne – jak działają Algorytmy genetyczne – jak działają

(92)

populacja: 8 osobników

Chromosomy:

TCCATAGTTACAGATATTCAA ATCCGCCGAACTCTTTTGTAC GGAGCTTTCAGAGATCGTGCT CGACCATCACTCTTACAGTCG ATATAATCTTCTTACTTCCAT AGGAGAAATGTAACCCGGTAT GCTAGCGTTGACAATTTGACA AGATGATTGGTACAACACTGT

Prawdopodobieństwo rekombinacji:

0.060 0.292 0.000 0.286 0.080 0.009 0.000 0.273

Wybrane pary:

4-5, 2-8, 2-8, 4-8 Algorytmy genetyczne – jak działają Algorytmy genetyczne – jak działają

(93)

CGACCATCACTCTTACAGTCG ATATAATCTTCTTACTTCCAT

CGACCATCTTCTTACTTCCAT ATATAATCACTCTTACAGTCG

Algorytmy genetyczne – jak działają Algorytmy genetyczne – jak działają

Rekombinacja:

(94)

0,00 5,00 10,00 15,00 20,00

0 5 10 15 20 25 30

Pokolenie

F u n k cj a p rz y st o so w a n ia

0,00 5,00 10,00 15,00 20,00

0 5 10 15 20 25 30

Pokolenie

F u n k cj a p rz y st o so w a n ia

osobnik najlepszy

osobnik najgorszy

[* 1 0

4

]

Algorytmy genetyczne – jak działają Algorytmy genetyczne – jak działają

Przykład: analiza konformacyjna dekanu

(95)

0,00 5,00 10,00 15,00 20,00

0 10 20 30 40 50

Pokolenie

F u n k cj a p rz y st o so w a n ia

0,00 5,00 10,00 15,00 20,00

0 10 20 30 40 50

Pokolenie

F u n k cj a p rz y st o so w a n ia

osobnik najlepszy

osobnik najgorszy

[* 1 0

4

]

Przykład: analiza konformacyjna dekanu

(96)

Algorytmy genetyczne Algorytmy genetyczne

………...

28.125 22.5 16.875

11.25 5.625

0.0 Zmienno- przecinkowa

Reprezentacja chromosomu

ACC ACA AAT AAG AAC AAA Czwórkowa

literowa

011 010 003 002 001 000

Czwórkowa

101

100

011

010

001

000 Binarna

(97)

………...

28.125 22.5 16.875

11.25 5.625

0.0 Zmienno- przecinkowa

Reprezentacja chromosomu

ACC ACA AAT AAG AAC AAA Czwórkowa

literowa

011 010 003 002 001 000

Czwórkowa

101 100 011 010 001 000 Binarna

111 110 010 011 001 000 Kod Graya

Algorytmy genetyczne

(98)

AC GT TG AC TA CA CT AC GT TG AG TC CT AC

AC GT TG AC TA CA CT AC GT TG AG TC CT AC ACGT TGAT

CCTA GTGA

TCTG ATCA

TTCC TAC GT AC

AC TG CA TA

AC CT TG GT

TC AG AC CT

GT AC AC TG

CA TA AC CT

TG GT AG CT TC

AC

ACGTTGACTACACTACGTTGAGTC GCGT TGAC TACA CTAC GTTG AGTC CTAC CTAC

TTAGCAT TGACTAC ACTACGT TGAGTCC TAC AC GT TG AC TA CA CT AC GT TG AG TC CT AC

Algorytmy genetyczne, a metody „tradycyjne”

Metody „tradycyjne”:

• metody analityczne

• metody enumeratywne

• metody losowe

Metody „tradycyjne”:

• metody analityczne

• metody enumeratywne

• metody losowe

Algorytmy genetyczne:

• nie przetwarzają bezpośrednio parametrów zadania, lecz ich zakodowaną postać

• prowadzą poszukiwania nie z pojedynczego punktu, ale ich populacji

• korzystają jedynie z funkcji celu, a nie jej pochodnych lub innych wielkości

• stosują probabilistyczne, a nie deterministyczne reguły wyboru Algorytmy genetyczne:

• nie przetwarzają bezpośrednio parametrów zadania, lecz ich zakodowaną postać

• prowadzą poszukiwania nie z pojedynczego punktu, ale ich populacji

• korzystają jedynie z funkcji celu, a nie jej pochodnych lub innych wielkości

• stosują probabilistyczne, a nie deterministyczne reguły wyboru

„Algorytm genetyczny jest przykładem procedury używającej wyboru losowego jako „przewodnika” w prowadzeniu wysoce ukierunkowanego poszukiwania w zakodowanej przestrzeni rozwiązań”

D.E. Goldberg, Algorytmy genetyczne i ich zastosowania, WNT, 2003

(99)

0 10 20 30 40 50 60

0-40 51- 60

71- 80

91- 100

111- 120

131- 140

151- 160

171- 180

0 200 400 600 800 1000 1200 1400

0-40 51- 60

71- 80

91- 100

111- 120

131- 140

151- 160

171- 180

Rozkład kątów torsyjnych w konformacjach nisko-energetycznych

E < 1 kcal/mol

E < 3 kcal/mol

3 ¹⁴ = 4 782 969

3

¹⁴

= 4 782 969

(100)

Metoda Liczba konformerów E < 3 kcal/mol

P. systematyczne 211

P. losowe – wsp. kartezjańskie 222 P. losowe – wsp. wewnętrzne 249

Dynamika molekularna 169

Łączna liczba konformerów (E < 3 kcal/mol): 262

(parametryzacja MM2)

(101)

Łączna liczba konformerów (E < 3 kcal/mol): 262

m.in. porównanie metody LMS z SUMM dla cykloheptadekanu

Czas obliczeń: SUMM 186.6 ks (16851 kroków)

LMS 93.4 ks (11631 kroków)

(102)

Łączna liczba konformerów (E < 3 kcal/mol):

262 (parametryzacja MM2)

134 (parametryzacja MM3)

(103)

J. Comp. Chem. 1993, 14, 1407

(104)

Dr hab. Artur Michalak Zakład Chemii Teoretycznej

Modelowanie molekularne

metodami chemii kwantowej