Artyku∏y przeglàdowe: zagadnienia kliniczne
Genetycznie uwarunkowane choroby nowotworowe jelita grubego – kryteria rozpoznania i metody diagnostyczne
1
Micha∏ Drews,
1Jacek Paszkowski,
1Tomasz Banasiewicz,
2Andrzej P∏awski,
1
Piotr Krokowicz,
2Ryszard S∏omski,
1Krzysztof Tomkowiak,
3Piotr Gronek,
4
Przemys∏aw Majewski,
1Ryszard Marciniak,
5Szymon Smoliƒski,
1Pawe∏ Stajgis,
6
Maciej Zieliƒski,
1Jacek Szmeja,
1Marcin Grochowalski
Rak jelita grubego jest istotnym problemem epidemiologicznym w krajach wysoko rozwini´tych. Bardzo du˝à rol´ w poprawie od- leg∏ych wyników leczenia tego schorzenia odgrywa odpowiednia profilaktyka, zw∏aszcza wtórna, oraz badania skryningowe. Gru- pà, w której profilaktyka i regularnie przeprowadzane badania okresowe majà szczególne znaczenie, sà cz∏onkowie rodzin, w których stwierdzono wyst´powanie nowotworów jelita grubego uwarunkowanych genetycznie. G∏ówne zespo∏y, w których przemiana rakowa w obr´bie jelita grubego jest cechà dziedzicznà to niepolipowaty dziedziczny rak jelita grubego (ang. HNPCC) oraz polipowatoÊç rodzinna (ang. FAP). HNPCC zwiàzany jest najcz´Êciej z mutacjà w obr´bie jednego z pi´ciu genów: MSH 2, MLH 1, PMS 1, PMS 2, MSH 6, w przypadku FAP) mutacja zlokalizowana jest w genie APC na chromosomie 5q21.
G∏ównà rol´ w rozpoznaniu któregoÊ z powy˝szych zespo∏ów odgrywa starannie zebrany wywiad rodzinny. Diagnostyka gene- tyczna w rodzinach ze zlokalizowanà mutacjà stanowi bardzo istotny element kwalifikacji cz∏onków badanych rodzin do skryningu. Regularnie przeprowadzane badania kontrolne majà na celu jak najwczeÊniejsze wykrycie ewentualnego ogniska no- wotworowego. Podstawowym badaniem jest badanie endoskopowe (kolonoskopia w przypadku HNPCC, rektosigmoidosko- pia w przypadku FAP). Nale˝y zawsze pami´taç o koniecznoÊci badania w kierunku nowotworów o pozajelitowej lokalizacji, których koincydencja w przypadku raków jelita grubego uwarunkowanych genetycznie jest wysoka (macica, trzustka, jelito cien- kie, ˝o∏àdek, prostata w rodzinach z HNPCC, ˝o∏àdek, jelito cienkie, sutek, jajnik, tarczyca w rodzinach z polipowatoÊciami ro- dzinnymi).
Hereditary colon cancer – criteria of recognition and the diagnostic methods
The colon cancer constitutes a substantial epidemiological problem in highly developed countries. Proper preventive treatment, especially the secondary one, together with screening examination, plays an important role in the improvement of the remo- te results of medical treatment of this illness. Members of those families, in which incidence of the colon cancer has been fo- und, belong to a group in which the preventive treatment and regular, periodical examination are especially important. The he- reditary non-polypous colon cancer (HNPCC) and familial adenomatous polyposis (FAP) constitute main syndromes, in which the cancer's development in the colon area is a heredity feature. HNPCC is most often connected with mutation in the area of one of these five genes: MSH 2, MLH 1, PMS 1, PMS 2, MSH 6, in case of FAP, the mutation is localised in APC ge- ne on 5q21 chromosome.
The detailed and carefully gathered family histories play a major role in the recognition of one of the syndromes listed above.
The genetic diagnosis in families with localised mutation constitutes a very significant element as far as the classification of the examined family members for screening is considered. The main aim of the regular check-ups is to detect the conceivable cancer's focus as soon as possible. The endoscope examination is the primary one (colonoscopy in case of HNPCC, rectosig- moidoscopy in case of FAP). It is substantial to remember about the necessity of examining the area outside the colon, in which the coincidence of cancer occurrences, in case of the colon cancer genetically conditioned, is high. These are: uterus, pancre- as, small intestine, stomach, prostate in HNPCC families, stomach, small intestine, breast, ovary, thyroid gland in families with familial polyposis.
S∏owa kluczowe: rak jelita grubego uwarunkowany dziedzicznie – FAP – HNPCC – gen APC Key words: hereditary colon cancer – FAP – HNPCC – APC gene
1 III Katedra i Klinika Chirurgii AM w Poznaniu
2 Zak∏ad Genetyki Cz∏owieka PAN w Poznaniu
3 Akademia Rolnicza w Poznaniu
4 Katedra Patomorfologii Klinicznej AM w Poznaniu
5 Oddzia∏ Chirurgii, Szpital Miejski im Fr. Raszei w Poznaniu
6 Katedra i Klinika Chirurgii Naczyniowej AM w Poznaniu Zeszyt 2 / 159–164
Wst´p
Rak jelita grubego jest istotnym problemem epidemio- logicznym w krajach wysoko rozwini´tych. Cz´stoÊç wyst´- powania tego schorzenia w Polsce systematycznie wzrasta;
w roku 1994 rak jelita grubego (okr´˝nica, odbytnica i od- byt) wystàpi∏ u 22 na 100 000 m´˝czyzn i 17,6 na 100 000 kobiet, zajmujàc u obu p∏ci drugie miejsce pod wzgl´dem cz´stoÊci wyst´powania wÊród wszystkich nowotworów z∏oÊliwych [1].
Uwag´ zwraca coraz cz´stsze pojawianie si´ tego no- wotworu u kobiet i obni˝anie si´ wieku zachorowania.
Bardzo du˝à rol´ w poprawie odleg∏ych wyników leczenia raka jelita grubego odgrywa odpowiednia profilaktyka, zw∏aszcza wtórna, oraz badania przesiewowe. Wczesne wykrycie tego schorzenia pozwala, w wi´kszoÊci przypad- ków, na wykonanie zabiegu radykalnego i ca∏kowite wyle- czenie chorego. Grupà, w której profilaktyka i regularnie przeprowadzane badania okresowe majà szczególne zna- czenie, sà cz∏onkowie rodzin, w których stwierdzono no- wotwory jelita grubego uwarunkowane genetycznie.
Wed∏ug doniesieƒ literaturowych 6-12 % nowotwo- rów jelita grubego uwarunkowanych jest genetycznie [2].
WÊród nich na pierwszym miejscu plasuje si´ dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego (HNPCC – ang. heredita- ry non-polyposis colon cancer) stanowiàcy 5-10% nowotwo- rów tego narzàdu [3], kilkukrotnie rzadsza jest przemiana rakowa na pod∏o˝u polipowatoÊci rodzinnych, g∏ównie polipowatoÊci rodzinnej gruczolakowatej (FAP – ang. fa- milial adenomatous polyposis) [4].
HNPCC dziedziczony jest autosomalnie dominujàco.
Rak wyst´puje najcz´Êciej w m∏odym wieku, charaktery- styczna jest lokalizacja prawostronna oraz obecnoÊç, u oko∏o 30% pacjentów [5], synchronicznych i meta- chronicznych nowotworów w przewodzie pokarmo- wym i innych lokalizacjach: endometrium (43% kobiet), uk∏ad moczowy, drogi ˝ó∏ciowe, jajnik, jelito cienkie,
˝o∏àdek (oko∏o 9-19%) [6]. Do tej pory zidentyfikowano 5 genów, których mutacja doprowadziç mo˝e do rozwoju nowotworu: MSH 2, MLH 1, PMS 1, PMS 2, MSH 6 (okreÊlany równie˝ jako GTBP) [7]. Mutacje w obr´bie tych genów stwierdza si´ u 10% chorych ze sporadycz- nym rakiem jelita grubego i u 25-26% z rozpoznanym na podstawie kryteriów amsterdamskich HNPCC [5]. Ry- zyko rozwoju nowotworu jelita grubego u nosiciela zmutowanego genu wynosi 80% w wieku lat 80 [5], nie- którzy autorzy podajà nawet 90% [8]. Jednà z cech cha- rakterystycznych dla HNPCC jest cz´ste wyst´powa- nie b∏´dów replikacji DNA, tak w guzach ∏agodnych jak i z∏oÊliwych, wyra˝one obecnoÊcià zaburzeƒ mikrosateli- tów DNA komórek guza (zaburzeƒ tych nie obserwuje si´ w komórkach pobranych ze zdrowych tkanek) [9].
NiestabilnoÊç mikrosatelitów obecna jest tak˝e w 10-15%
sporadycznych raków jelita grubego [10]. Mimo sta∏ego post´pu biologii molekularnej i coraz szerszego spektrum mo˝liwych badaƒ genetycznych lokalizacja mutacji mo˝li- wa jest u 20-70 procent cz∏onków rodzin spe∏niajàcych klasyczne kryteria rozpoznania HNPCC, stàd te˝ szczegól- nà rol´ przy rozpoznaniu tej jednostki odgrywajà kryteria
kliniczne, zw∏aszcza starannie zebrany wywiad rodzinny chorego [11].
FAP jest chorobà warunkowanà wyst´powaniem mu- tacji w genie APC, po∏o˝onym na chromosomie 5 w regio- nie q21, dziedziczonà autosomalnie dominujàco [12]. Mu- tacje germinalne w genie APC wykrywane sà w badaniach rodzinnych w prawie 70% przypadków [13]. Choroba ta charakteryzuje si´ obecnoÊcià licznych polipów, którymi usiana jest b∏ona Êluzowa ca∏ego jelita grubego, a zw∏asz- cza odbytnicy. Polipy wyst´powaç mogà równie˝ w innych odcinkach przewodu pokarmowego. Dla postawienia roz- poznania polipowatoÊci niezb´dne jest stwierdzenie co najmniej stu polipów; u chorych ich liczba waha si´ naj- cz´Êciej pomi´dzy 500 a 2500. Histologicznie polipy majà budow´ gruczolaków cewkowych, sporadycznie kosmko- wych. Cechà charakterystycznà dla FAP jest bardzo silna tendencja do rakowacenia. Okres trwania choroby przed rozwojem raka wynosi oko∏o 10 lat, powstajàcy nowotwór ma w 50% charakter wieloogniskowy. Przyjmuje si´, i˝
nieleczona polipowatoÊç rodzinna gruczolakowa prowadzi w 100% do rozwoju raka. Post´powaniem z wyboru jest wykonanie jak najwczeÊniej odtwórczej proktokolekto- mii z zespoleniem jelitowo-odbytowym (cz´sto równie˝
ze zbiornikiem jelitowym).
ObecnoÊç innych, pozajelitowych, nowotworów u cz´Êci chorych z polipowatoÊcià sta∏a si´ przyczynà wy- odr´bnienia kilku, poza FAP, postaci klinicznych polipo- watoÊci: zespó∏ Peutz-Jeghersa (guzy trzustki, sutka, p∏uc, jajnika, macicy), zespó∏ Gardnera (gruczolaki dwunastni- cy i ˝o∏àdka, torbiele gruczo∏ów ∏ojowych w skórze, kost- niaki i guzy tkanki ∏àcznej), zespó∏ Turcota (dziedziczony autosomalnie recesywnie, nowotwory oÊrodkowego uk∏a- du nerwowego).
Kryteria rozpoznawcze
HNPCC
Pewnà metodà potwierdzenia HNPCC, niezale˝nie od przebiegu klinicznego, jest wykrycie jednej z mutacji cha- rakterystycznych dla tego schorzenia, zlokalizowanych naj- cz´Êciej w genach MSH 2 na chromosomie 2p [14] i MLH 1 na chromosomie 3p [15], oraz rzadziej PMS 1 na chromo- somie 2q, PMS 2 na chromosomie 7q i MSH 6 [16].
Wykrycie jednej z tych mutacji mo˝liwe jest jednak tylko w niewielkiej liczbie przypadków, stàd te˝ bardzo istotne dla rozpoznania HNPCC sà kryteria kliniczne. Za obowiàzujàce przyj´to nast´pujàce kryteria rozpoznania, zwane równie˝ kryteriami amsterdamskimi, ustalone przez mi´dzynarodowà grup´ ekspertów (International Collabo- rative Group on HNPCC – ICG HNPCC) [17]:
– co najmniej trzy osoby w rodzinie zachorowa∏y na raka jelita grubego, a jedna z nich jest krewnym pierwszego stopnia dla pozosta∏ych dwóch (wykluczono FAP, roz- poznania raka jelita grubego potwierdzone histolo- gicznie),
– rak jelita grubego wyst´puje w co najmniej dwóch kolej- nych pokoleniach,
– co najmniej jeden rak jelita grubego zosta∏ zdiagnozo- wany przed 50 rokiem ˝ycia.
Od pewnego czasu sygnalizowana jest potrzeba z∏a- godzenia kryteriów amsterdamskich. Istnieje du˝a liczba chorych z wyraênie widocznym obcià˝eniem genetycz- nym, nie spe∏niajàcych jednak ÊciÊle tych kryteriów i, co z tym zwiàzane, nie spe∏niajàcych warunków wdro˝enia badaƒ profilaktyczno-diagnostycznych i testów DNA.
Grupa ta, okreÊlana jako „podejrzana” o HNPCC, defi- niowana jest przez ró˝nych autorów inaczej. Wed∏ug Ponz de Leona i wsp. [18] rodzina musi charakteryzowaç si´:
– pionowà transmisjà,
– obecnoÊcià dwóch z wymienionych czterech cech: ro- dzinnà agregacjà nowotworów (u wi´cej ni˝ po∏owy rodzeƒstwa probanta z rakiem jelita grubego lub wi´cej ni˝ po∏owy rodziny pierwszego stopnia pokrewieƒstwa wystàpi∏ rak jakiegokolwiek narzàdu) lub/i wyst´po- waniem mnogich nowotworów pierwotnych lub/i za- chorowaniem na raka jelita grubego przed 50 rokiem
˝ycia lub/i prawostronnà lokalizacjà raka jelita grubego.
Zakwalifikowanie rodziny badanej do grupy „podej- rzanej” o HNPCC wydaje si´ uzasadniaç wdro˝enie odpo- wiednich badaƒ kontrolnych. PodkreÊliç nale˝y cz´ste wy- st´powanie innych, pozajelitowych nowotworów okreÊla- nych jako „Êródbrzuszne” (macica, trzustka, jelito cienkie,
˝o∏àdek, prostata), wÊród których na pierwsze miejsce wysuwa si´ rak endometrium [8]. W momencie rozpo- znania nowotworu spe∏niajàcego kryteria HNPCC lub
„podejrzanego” o HNPCC niezb´dne jest wdro˝enie dia- gnostyki celem wykluczenia syn- bàdê metachronicznych nowotworów.
Nale˝y spodziewaç si´, i˝ kryteria rozpoznania dzie- dzicznego niepolipowatego raka jelita grubego ulegaç b´- dà pewnym modyfikacjom, post´p w dziedzinie diagnosty- ki molekularnej i zwi´kszajàca si´ liczba zdiagnozowa- nych rodzin z tym schorzeniem powinny pozwoliç na coraz precyzyjniejsze ustalenie rozpoznania tej jednostki choro- bowej.
P o l i p o w a t o Ê c i r o d z i n n e
G∏ównym kryterium rozpoznawczym zespo∏ów polipowa- toÊci rodzinnej jest stwierdzenie licznych (co najmniej stu) polipów b∏ony Êluzowej jelita grubego. Ze wzgl´du na dystalnà lokalizacj´ polipów postawienie diagnozy mo˝li- we jest zazwyczaj w trakcie sigmoidoskopii. Weryfikacja diagnozy odbywa si´ poprzez okreÊlenie liczby polipów w usuni´tym jelicie grubym. Równie˝ znalezienie mutacji w chromosomie 5q21 (gen APC) umo˝liwia jednoznaczne rozpoznanie. Analiza genetyczna mo˝e byç bardzo po- mocna przy ustalaniu wskazaƒ do badaƒ profilaktycznych rodzin chorych z zespo∏ami polipowatoÊci. Polipy w jelicie grubym nie pojawiajà si´ zazwyczaj przed dziesiàtym ro- kiem ˝ycia, wykluczenie wi´c mutacji u dziecka nie nara-
˝a go na poddawanie si´ sta∏ym badaniom kontrolnym.
Istnieje zwiàzek mi´dzy skróceniem bia∏ka APC w wyniku mutacji a przebiegiem choroby. JeÊli mutacja terminujàca wyst´puje przed kodonem 157 obserwuje si´
mniej liczne polipy (AFAP); klasyczny przebieg choroby wyst´puje, jeÊli mutacja terminujàca po∏o˝ona jest mi´dzy kodonami 196 a 1600 [19, 20]. Przebarwienie barwnikowe siatkówki oka CHPRE wyst´puje, jeÊli kodon Stop wy-
stàpi mi´dzy kodonami 463 a 1378 [21]. Mutacje po∏o-
˝one mi´dzy kodonami 1403 i 1578 sà zwiàzane z wystà- pieniem zespo∏u Gardnera [22].
Najcz´Êciej spotykanym zespo∏em polipowatoÊci jeli- ta grubego jest rodzinna polipowatoÊç gruczolakowata (ang. FAP). Charakteryzuje si´ ona obecnoÊcià bardzo licznych polipów o histologicznej budowie gruczolaków.
Cechami klinicznymi wyst´pujàcymi bardzo cz´sto u cho- rych z FAP sà przebarwienia siatkówki oraz zniekszta∏ce- nia paznokci. Zmiany barwnikowe na dnie oka powiàzane sà z nowotworami jelita grubego na zasadzie asocjacji [23].
Jednà z opisywanych postaci FAP jest odmiana cha- rakteryzujàca si´ niewielkà iloÊcià polipów (AFAP – ang.
attenuated familial adenomatous polyposis), rozpoznawanà, gdy iloÊç polipów zlokalizowanych w wi´kszoÊci przypad- ków w bli˝szej cz´Êci okr´˝nicy nie przekracza 100. Sto- sunkowo cz´sto obecne sà równie˝ polipy w górnym od- cinku przewodu pokarmowego. Do przemiany z∏oÊliwej dochodzi równie cz´sto, jak w typowym zespole FAP, z tym, ˝e nowotwór wyst´puje zazwyczaj oko∏o 50 roku ˝y- cia [24].
Zespó∏ Peutz-Jeghersa charakteryzuje si´ wyst´powa- niem licznych hamartomatycznych polipów b∏ony Êluzowej przewodu pokarmowego oraz obecnoÊcià melanozy b∏ony Êluzowej i skóry wokó∏ warg, w jamie ustnej, na twarzy, w okolicy narzàdów p∏ciowych oraz na d∏oniach. Polipy charakteryzujà si´ wyst´powaniem obfitego zr´bu ∏àcz- notkankowego oraz obecnoÊcià dobrze zró˝nicowanych komórek mi´Êniowych g∏adkich wokó∏ prawid∏owych cew gruczo∏owych wyÊcielonych niezmienionym nab∏onkiem.
Polipy obecne sà najcz´Êciej w jelicie cienkim (100%), jelicie grubym (30%) i ˝o∏àdku (25%). Odsetek wyst´- powania raka jelita u chorych z polipowatoÊcià Peutz-Je- ghersa jest zbli˝ony do odsetka zachorowaƒ w populacji normalnej, przemiana ta wyst´puje jednak ju˝ w drugiej i trzeciej dekadzie ˝ycia [25]. Pami´taç równie˝ nale˝y, i˝ polipy hamartomatyczne, zw∏aszcza mnogie, mogà byç przyczynà szeregu dolegliwoÊci ze strony przewodu po- karmowego i stanowiç przyczyn´ niedro˝noÊci. Bardzo istotne jest znacznie podwy˝szone ryzyko wystàpienia no- wotworu trzustki, sutka, p∏uc, jajnika i macicy u chorych z zespo∏em Peutz-Jeghersa [26].
Rozpoznanie zespo∏u Gardnera postawiç mo˝na, gdy prócz licznych polipów jelita grubego stwierdzi si´ równie˝
gruczolaki w innych odcinkach przewodu pokarmowego, torbiele gruczolaków ∏ojowych w skórze, kostniaki (najcz´- Êciej ˝uchwy, ∏opatki i koÊci d∏ugich), guzy tkanki ∏àcz- nej. Rzadziej obserwuje si´ zaburzenia budowy z´bów i wspó∏wyst´powanie raków dwunastnicy i tarczycy. Ryzy- ko rozwoju nowotworu jelita grubego jest analogiczne jak w przypadku chorych z FAP. Szersze spektrum obja- wów obserwowane w zespole Gardnera zwiàzane jest z najprawdopodobniej z wi´kszà penetracjà wspólnej mu- tacji genetycznej. Cz´Êç badaczy uwa˝a, i˝ FAP i zespó∏
Gardnera sà dwoma formami tego samego schorzenia, ze wzgl´du jednak na obecnoÊç zmian patologicznych po- za jelitem grubym zespó∏ Gardnera klasyfikowany jest zazwyczaj jako osobny zespó∏ polipowatoÊci [27].
ObecnoÊç guzów centralnego uk∏adu nerwowego w koincydencji z rakiem jelita grubego powsta∏ym na pod-
∏o˝u polipowatoÊci (najcz´Êciej medulloblastoma cereberal- lis) bàdê HNPCC (najcz´Êciej glioblastoma multiforme) pozwala na rozpoznanie zespo∏u Turcota [28].
Diagnostyka molekularna dziedzicznych chorób no- wotworowych jelita grubego
W przypadku dziedzicznie warunkowanych nowotworów istnieje mo˝liwoÊç przedobjawowego rozpoznania nosi- cieli zmutowanego genu na podstawie badaƒ DNA.
W przypadku genów, w których wyst´pujà hot-spots, mo˝na prowadziç analiz´ bezpoÊrednià, a w przypadku du˝ych genów, gdzie mutacje majà charakter heterogen- ny, wykonuje si´ wst´pne badanie przesiewowe. W ba- daniach przesiewowych najcz´Êciej stosowane sà metody badania zamplifikowanego przez PCR fragmentu genu z zastosowaniem analizy polimorfizmu konformacji jedno- niciowego DNA (SSCP ang. Single strand conformatio- nal polymorphism) oraz analizy heterodupleksów (HD ang. Heteroduplex analysis) [28]. Stosowany jest równie˝
test przedwczesnej terminacji translacji PTT (ang. protein truncation test) polegajàcy na traskrypcji i traslacji in vitro genu lub jego fragmentu [29]. Zastosowanie tych metod pozwala okreÊliç region wystàpienia mutacji z bardzo du-
˝à dok∏adnoÊcià i ten region poddawany jest analizie se- kwencji. W przypadku gdy nie wykryto mutacji lub w przy- padku bardzo du˝ych genów stosuje si´ analiz´ typu po- Êredniego, badajàc wspó∏dziedziczenie markerów sprz´˝onych. Markerami dla takich analiz sà wysoce poli- morficzne loci zawierajàce krótkie sekwencje powtórzone np. (CA)n[30].
W rodzinach obcià˝onych dziedzicznym niepolipowa- tym rakiem jelita grubego w pierwszej kolejnoÊci prze- prowadza si´ analiz´ rodowodu i na tej podstawie rodzina kwalifikowana jest do badaƒ DNA. Diagnostyka mole- kularna obejmuje rodziny spe∏niajàce kryteria Amster- damskie bàdê chorych z wczesnym wiekiem zachorowania (poni˝ej 40 roku ˝ycia), ale mo˝e byç równie˝ zastoso- wana do rodzin zakwalifikowanych jako podejrzane o HNPCC. Badania obejmujà poszukiwanie mutacji w pierwszej kolejnoÊci w genach MSH2 i MLH1, ponie- wa˝ mutacje w tych dwóch powodujà wystàpienie wi´kszo- Êci HNPCC. Pozosta∏e geny majà procentowo niski udzia∏
w warunkowaniu wyst´powania choroby. W poszukiwaniu mutacji stosuje si´ wst´pne przeszukiwanie genów meto- dami poÊrednimi SSCP (Single strand conformation poly- morphism), HD (heteroduplex analysis), w przypadku zaob- serwowania zmian w badanych fragmentach poddaje si´ je sekwencjonowaniu dla okreÊlenia zmiany w sekwencji DNA. Kolejnà metodà stosowanà w badania rodzinnych jest analiza wspó∏dziedziczenia alleli w polimorficznych lo- cii sprz´˝onych z genami warunkujàcymi chorob´.
Diagnostyka kliniczna dziedzicznych chorób nowo- tworowych jelita grubego
Istotà badaƒ klinicznych w grupie chorych z podwy˝szo- nym ryzykiem wystàpienia choroby nowotworowej jelita grubego (FAP bàdê HNPCC) jest wychwycenie wczesne- go stadium ewentualnego nowotworu z∏oÊliwego i prze- prowadzenie operacji radykalnej. Badaniem o najwi´k- szej czu∏oÊci i swoistoÊci jest badanie endoskopowe. Jego niewàtpliwà zaletà jest mo˝liwoÊç pobrania wycinka do badaƒ histopatologicznych oraz usuni´cia drobnych poli- pów.
W przypadku rodzin HNPCC zalecane jest wykony- wanie badania kolonoskopowego w odst´pach co rok lub dwa lata. Wiek chorego, w którym powinno rozpoczàç si´ badania, to 25 rok ˝ycia, chyba ˝e u któregoÊ z cz∏on- ków rodziny stwierdzono nowotwór w m∏odszym wieku.
Istotne jest, aby kolonoskopia by∏a wykonana do zastaw- ki Bauhina, poniewa˝ dziedzicznie uwarunkowane nowo- twory jelita grubego cz´Êciej umiejscowione sà w prawej cz´Êci okr´˝nicy. Wed∏ug doniesieƒ lokalizacja ta wyst´pu- je w oko∏o 70% przypadków [3].
W rodzinach obcià˝onych polipowatoÊcià rodzinnà zalecanym badaniem jest rektosigmoidoskopia, którà po- winno si´ wykonywaç raz w roku, rozpoczynajàc badania w wieku 10-15 lat. W przypadku niestwierdzenia polipów w badaniach endoskopowych do 45-50 roku ˝ycia sugeru- je si´ odstàpienie od sigmoidoskopii kontrolnych, cho- cia˝ granica wieku nie zosta∏a jednoznacznie ustalona.
Przydatnym i relatywnie tanim badaniem jest wlew kontrastowy, szczególnie istotny, kiedy niemo˝liwe jest wykonanie pe∏nej kolonoskopii.
Najprostsze w przeprowadzeniu i jednoczeÊnie naj- szerzej dost´pne jest badanie na krew utajonà w stolcu.
Randomizowane badania populacyjne z ostatnich lat wy- kazujà spadek ÊmiertelnoÊci z powodu raka jelita grubego w grupach, w których przeprowadzane by∏y systematyczne badania z u˝yciem testów na krew utajonà. Meta-analiza danych z badaƒ randomizowanych przeprowadzonych w Nottingham (Wielka Brytania) i Funen (Dania) wyka- zuje zmniejszenie ÊmiertelnoÊci z powodu raka jelita gru- bego u ok. 16% u chorych poddanych badaniom pozwala- jàcym wykryç krew utajonà w stolcu [31, 32]. Nale˝y jed- nak pami´taç, i˝ stosowany w badaniach Haemoccult charakteryzuje si´ stosunkowo ma∏à czu∏oÊcià i swoisto- Êcià. Przy pomocy tego testu mo˝na stwierdziç utrat´ krwi w iloÊci powy˝ej 10 ml na dob´ u 67% badanych [33]. Te- sty immunologiczne, wykrywajàce w sposób specyficzny ludzkà hemoglobin´ (co wyklucza wp∏yw diety na wyniki fa∏szywie dodatnie), sà bardziej czu∏e od Haemoccultu [34], lecz niestety zdecydowanie, jak na razie dro˝sze.
PrzydatnoÊç stosowania testów na krew utajonà wymaga z pewnoÊcià dalszych, d∏ugofalowych badaƒ. Metoda ta mo˝e stanowiç uzupe∏nienie skriningu, zw∏aszcza u zdyscy- plinowanych, wspó∏pracujàcych pacjentów. Badanie to mog∏oby byç wykonywane mi´dzy kolejnymi badaniami endoskopowymi (lecz nigdy zamiast nich!).
Nale˝y podkreÊliç potrzeb´ przeprowadzania syste- matycznych badaƒ kontrolnych, majàcych na celu wykry-
cie innych pozajelitowych nowotworów we wczesnym sta- dium zaawansowania klinicznego. W rodzinach z HNPCC nale˝y zwróciç szczególnà uwag´ na mo˝liwoÊç wystàpie- nia raka endometrium, jajnika, ˝o∏àdka, prostaty, trzustki i uk∏adu moczowego. W przypadku FAP wyst´puje ko- incydencja z nowotworami górnego odcinka przewodu pokarmowego. Koincydencje w pozosta∏ych zespo∏ach zwiàzanymi z polipowatoÊcià podano powy˝ej.
Podsumowanie
Pomimo znacznego post´pu w dziedzinie badaƒ gene- tycznych podstawà wyselekcjonowania grupy podwy˝szo- nego ryzyka wystàpienia nowotworu jelita grubego jest starannie zebrany wywiad rodzinny. Czu∏oÊç metod ge- netycznych, umo˝liwiajàcych wykrycie mutacji, si´gajàca 60-80% i wysokie, jak na razie, koszty tych badaƒ sprawia- jà, ˝e wykorzystuje si´ je tylko w ÊciÊle okreÊlonej grupie pacjentów.
Najistotniejsza jest okresowa kontrola pacjentów z grupy podwy˝szonego ryzyka, majàca na celu stwier- dzenie ewentualnego nowotworu w jak najwczeÊniejszym stadium zaawansowania.
Sta∏e badania okresowe rodzin z HNPCC pozwalajà na zmniejszenie wystàpienia pe∏noobjawowych raków je- lita grubego o 62% [35]. Równie˝ wczesne rozpoznanie polipowatoÊci rodzinnej i wykonanie zabiegu chirurgiczne- go chroni chorego przed przemianà z∏oÊliwà polipów gru- czolakowatych jelita grubego.
Nale˝y podkreÊliç potrzeb´ prowadzenia systema- tycznych badaƒ kontrolnych w celu wykrycia nowotwo- rów o lokalizacji pozajelitowej. W opisanych powy˝ej ze- spo∏ach ich koincydencja jest cz´sta. Wyst´powaç mogà one niezale˝nie od stwierdzanych patologii w obr´bie je- lita grubego.
W III Katedrze i Klinice Chirurgii (kierownik Prof.
dr hab. Micha∏ Drews) prowadzony jest rejestr polipo- watoÊci rodzinnej i niepolipowatego dziedzicznego raka jelita grubego. U chorych tych, oraz u cz∏onków ich ro- dzin, prowadzone sà okresowe badania kontrolne. W ro- dzinach obcià˝onych wyst´powaniem polipowatoÊci gru- czolakowatej rodzinnej wykonywana jest analiza genotypu w Zak∏adzie Genetyki Cz∏owieka PAN (kierownik Prof. dr hab. Ryszard S∏omski). Badania genetyczne i kliniczne u chorych z HNPCC i ich rodzin przeprowadza Zak∏ad Genetyki i Patomorfologii PAM w Szczecinie (Prof. dr hab. Jan Lubiƒski).
Poradnia Motoryki Przewodu Pokarmowego III Ka- tedry i Kliniki Chirurgii, w której prowadzony jest rejestr nowotworów jelita grubego uwarunkowanych genetycznie, oferuje pomoc w przypadkach trudnoÊci diagnostycznych bàdê potrzeby wykonania badaƒ genetycznych.
Prof. dr hab. med. Micha∏ Drews III Katedra i Klinika Chirurgii AM ul. Przybyszewskiego 49
60-355 Poznaƒ
PiÊmiennictwo
1. Nowacki MP. Komentarz do: „Badanie przesiewowe oraz badania kontro- lne u osób obcià˝onych przeci´tnym i zwi´kszonym ryzykiem zachoro- wania na raka jelita grubego. Zalecenia American Gastroenterology As- sociation”. Med Praktyczna 1998; 4: 129-131.
2. Burt RW. Familial risk and colorectal cancer. Gastroenterol Clin North Am 1996; 25:793-803.
3. Fitzgibbons RJ Jr, Lynch HT, Stanislav GV i wsp. Recognition and treat- ment of patients with hereditary nonpolyposis colon cancer (Lynch syndro- mes I and II). Ann Surg 1987; 206: 289-295.
4. Shackert HK. Molekularbiologie des kolorektalen Karzinoms: Konse- quenz fur molekulare Diagnostik und Gentherapie. W: Buchler MW, He- ald RJ, Maurer CA i wsp (red.) Rektumkarzinom: Das Konzept der Tota- len Mesorektalen Exzision. Basel: Karger; 1998, 17-26.
5. Wijnen JT, Vasen HFA, Khan PM i wsp. Clinical findings with implications for genetic testing in families with clustering of colorectal cancer. N Eng J Med 1998; 339: 511-518.
6. Pawlak AL. Drews M. Genetycznie uwarunkowana podatnoÊç na raka jelita grubego 1. Silne dziedziczne predyspozycje do rozwoju raka jelita grubego. Pol Przegl Chir 1997; 69: 1228-1234.
7. Aaltonen LA, Salovaara R, Kristo P i wsp. Incidence of Hereditary Non- polyposis Colorectal Cancer and the feasibility of molecular screening for the disease. New Engl J Med 1998; 338: 1481-1487.
8. Vasen HFA, Wijnen JT, Menko FH. Cancer risk in families with heredita- ry nonpolyposis colorectal cancer diagnosed by mutation analysis. Gastro- enterology 1996; 110: 1020-1027.
9. Aaltonen LA, Peltomaki P, Mecklin JP. Replication errors in benign and malignant tumors from hereditary nonpolyposis colorectal cancer pa- tients. Cancer Res 1994; 54: 1645-8.
10. Gryfe R., Swallow C, Bapat R i wsp. Molecular biology of colorectal can- cer. Curr Probl Cancer 1997; 21: 233-300.
11. Lynch HT, Smyrk TC. Identyfying Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer. New Engl J Med 1998; 338: 1537-8.
12. Groden J, Thliveris A, Samovitz W i wsp. Identidication and characteri- zation of the familial adenomatous polyposis coli gene. Cell 1991; 66:
589-600.
13. Miyoshi Y, Nagase H, Ando H i wsp. Somatic mutations of the APC gene in colorectal tumors: mutation cluster region in the APC gene. Hum Mo- lec Genet 1992; 1: 229-233.
14. Fishel R, Lescoe MK, Rao MRS i wsp. The human mutator gene ho- molog MSH2 and its association with hereditary nonpolyposis colon can- cer. Cell 1993; 75: 1027-1038.
15. Bronner CE, Baker SM, Morrison PT i wsp. Mutation in the DNA mi- smatch repair gene homoloque hMLH1 is associated with hereditary non- -polyposis colon cancer. Nature 1994; 368: 258-261.
16. Nicolaides NC, Papadopoulos N, Liu B i wsp. Mutations of two PMS homologues in hereditary nonpolyposis colon cancer. Nature 1994; 371:
75-80.
17. Vasen HFA, Mecklin JP, Meera Khan P i wsp. The International Collabo- rative Group on Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer (ICG- -HNPCC). Dis Colon Rectum 1991; 34: 424-425.
18. Ponz de Leon M, Sassatelli R, Benati P i wsp. Identyfication of Heredita- ry Nonpolyposis Colorectal Cancer in the general population. Cancer 1993; 71: 3493-3501.
19. Nagase H, Nakamura Y. Mutations of the APC (adenomatous polyposis coli) gene. Hum Mutat 1993; 2: 425-434.
20. Spirio L, Olschwang S, Groden J i wsp. Alleles of the APC gene: an atte- nuated form of familial polyposis. Cell 1993; 75: 951-957.
21. Olschwang S, Tiret A, Laurent-Puig P i wsp. Restriction of ocular fundus lesions to a specific subgroup of APC mutations in adenomatous polypo- sis coli patients. Cell 1993; 75: 959-68.
22. Davies DR, Armstrong JG, Thakker N i wsp. Severe Gardner syndrome in families with mutations restricted to a specific region of the APC gene.
Am J Hum Genet 1995; 57: 1151-1158.
23. Blaire NP, Trempe CL. Hypertrophy of the retinal epithelium associa- ted with Gardner's syndrome. Am J Ophtalmology 1980; 90: 661-665.
24. Lynch HT, Lynch JF. Genetics of colonic cancer. Digestion 1998; 59:
481-492
25. Salwa-˚urawska W. Aspekty kliniczno-morfologiczne polipów jelita gru- bego. Gastroenterol Pol 1997; 4: 201-204.
26. Spigelman AD. Cancer and the Peutz-Jeghers syndrome. Gut 1989; 30:
1588-1593.
27. Sternberg SS. Adenomatous polyposis Syndromes. W: Diagnostic Surgical Pathology. Third Edition New York. Lippincott Williams & Wilkins; 1999.
28. Friedl W, Mandl M, Sengteller M. Single-step screening method for the most common mutations in familial adenomatous polyposis. Hum Mol Ge- net 1993; 9: 1481-1482.
29. Roest P, Roberts RG, Sugino S i wsp. Protein truncation test (PTT) for ra- pid detection of translation-terminating mutations. Mol Genet 1993; 2:
1719.
30. Eckert W, Jung C, Wolff G. Presymptomatic diagnosis in families in fami- lies with adenomatous polyposis using highly polymorphic dinucleotide CA repeat markers flanking the APC gene. J Med Genet 1994; 31: 234-236.
31. Hardcastle JD, Chamberlain JO, Robinson MhE. Randomised controlled trial of faecal occult blood screening for colorectal cancer. Lancet 1996;
348: 1472-77.
32. Kronborg O, Fenger C, Olsen J. Randomised study of screening for colo- rectal cancer with faecal ocult blood test. Lancet 1996; 348: 1467-72.
33. Stroehlein JR, Fairbanks VF, McGill BD i wsp. Haemoccult detection of faecal occult blood quantitated by radioassay. Am J Dig Dis 1976; 21:
841-46.
34. Robinson MHE, Marks CG, Farrands PA. Population screening for colo- rectal cancer: comparison between a guaiac and immunological faecal occult blood test. Br J Surg 1994; 81: 448-54.
35. Jarvinen HJ, Mecklin JP, Sistonen P. Screening reduces colorectal cancer rate in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroen- terology 1995; 108: 1405-1411.
Otrzymano: 12 lipca 1999 r.
Przyj´to do druku: 20 stycznia 2000 r.
