SYMPOSIUM: LAMINOPATIE. Rodzinna ogniskowa lipodystrofia

(1)

32 AKTUALN NEUROL 2006, 6 (1), p. 32-34

Rodzinna ogniskowa lipodystrofia

Familial partial lipodystrophy

Adres do korespondencji: Zespó³ Chorób Nerwowo-Miêœniowych, Instytut Medycyny Doœwiadczalnej i Klinicznej PAN, ul. Pawiñskiego 5, 02-106 Warszawa, tel. 022 608 65 06, e-mail: amadej@amwaw.edu.pl

Praca finansowana ze œrodków w³asnych

A

Aggn

niieesszzkkaa M

Maad

deejj--P

Piillaarrcczzyykk

R

odzinna ogniskowa lipodystrofia typu

Dunni-gana (ang. familial partial lipodystrophy, type 2,

FPLD 2) jest jedn¹ z postaci laminopatii.

Cha-rakteryzuje siê zanikiem tkanki t³uszczowej, czemu

czê-sto towarzysz¹ insulinooporna cukrzyca i

dyslipide-mia

(1)

_{. Pierwsze opisy chorych z ogniskow¹}

lipody-strofi¹, u których wystêpowa³ zanik tkanki

t³uszczo-wej na koñczynach i tu³owiu wraz z jej gromadzeniem

na twarzy, pochodz¹ z pierwszej po³owy lat

siedem-dziesi¹tych, jednak dopiero w 1998 roku stwierdzono,

¿e zale¿y ona od mutacji w genie LMNA koduj¹cym

bia³ko – laminê A/C

(2)

_.

R Reecceeiivveedd:: 14.02.2006 A Acccceepptteedd:: 06.03.2006 P Puubblliisshheedd:: 31.03.2006 © Aktualn Neurol 2006, 6 (1), p. 32-34

S

Sttrreesszzcczzeen

niiee

Rodzinna ogniskowa lipodystrofia (typu Dunnigana) jest jedn¹ z postaci laminopatii. Charakteryzuje siê utrat¹ podskórnej tkanki t³uszczowej na koñczynach i tu³owiu z przesuniêciem jej na twarz i szyjê oraz zaburzeniami metabolicznymi w postaci insulinoopornej cukrzycy i dyslipidemii. Zespó³ metaboliczny sprzyja rozwojowi mia¿d¿ycy, co predysponuje do ujawnienia siê choroby wieñcowej w m³odym wieku. U niektórych chorych obserwuje siê zaburzenia endokrynologiczne pod postaci¹ wielotorbielowatoœci jajników i cech akromegalo-idalnych. W badaniach laboratoryjnych stwierdza siê opornoœæ na insulinê, hiperinsulinemiê, hiperglikemiê, hipertriglicerydemiê oraz niskie stê¿enie cholesterolu HDL. Œrednie stê¿enie wolnych kwasów t³uszczowych jest u chorych na lipodystrofiê typu Dunnigana wy¿sze, zaœ stê¿enie leptyny i adiponektyny ni¿sze ni¿ u osób zdrowych. Na lipodystrofiê typu Dunnigana czêœciej choruj¹ kobiety. Choroba dziedziczy siê w sposób auto-somalny dominuj¹cy. Najczêœciej obserwowan¹ mutacj¹ jest R482W w eksonie 8. genu LMNA, niemniej znane s¹ tak¿e mutacje zlokalizowane w eksonie 11., dotycz¹ce wy³¹cznie laminy A. Obserwuje siê du¿¹ wewn¹trz-rodzinn¹ zmiennoœæ fenotypow¹. Najwa¿niejszym celem w leczeniu lipodystrofii jest terapia zaburzeñ lipi-dowych oraz cukrzycy (dietetyczna i farmakologiczna).

S

S££OOWWAA KKLLUUCCZZOOWWEE:: lliippooddyyssttrrooffiiaa,, llaammiinnaa AA//CC,, LLMMNNAA,, llaammiinnooppaattiiaa,, iinnssuulliinnooooppoorrnnooœœææ

S

Su

um

mm

maarryy

Familial partial lipodystrophy (Dunnigan type) belongs to group of laminopathies. The main features of the disease include loss of subcutaneous adipose tissue from limbs and trunk, sparring the face and neck, asso-ciated with insulin resistant diabetes mellitus and dyslipidemia. Metabolic syndrome is responsible for ather-osclerosis which predisposes to coronary heart disease in young people. Hormonal disorders, i.e. polycystic ovarian syndrome and acromegaloid features are found in some patients. Laboratory tests reveal insulin resistance, hyperinsulinemia, hyperglycemia, hypertriglyceridemia and low HDL-cholesterol. Mean FFA level is higher and leptin and adiponectin levels are lower in patients with lipodystrophy type Dunnigan in com-parison to healthy people. Women predominance and intrafamilial variability are observed. The disease is characterized by autosomal dominant inheritance. The most frequent mutation is R482W in exon 8, but mutations in exon 11, affecting only lamin A, are also known. Treatment of dyslipidemia and diabetes (diet and pharmacotherapy) are main purposes of therapy.

K

(2)

33 SYMPOZJUM – LAMINOPATIE

AKTUALN NEUROL 2006, 6 (1), p. 32-34

Ten typ lipodystrofii ujawnia siê klinicznie w okresie

po-kwitania. Zanik podskórnej tkanki t³uszczowej

obejmu-je pocz¹tkowo koñczyny górne i poœladki, a nastêpnie

brzuch i przedni¹ stronê klatki piersiowej, czemu

to-warzyszy gromadzenie siê tkanki t³uszczowej na twarzy

i szyi, na plecach, w do³ach pachowych, w obrêbie warg

sromowych wiêkszych oraz w przestrzeni

wewn¹trz-brzusznej. Po drugiej dekadzie ¿ycia czêsto rozwijaj¹

siê cukrzyca oraz mia¿d¿yca, co wraz z nadciœnieniem

têtniczym predysponuje do wczeœniejszego rozwoju

cho-roby wieñcowej, czêsto ujawniaj¹cej siê przed 55.

ro-kiem ¿ycia

(3,4)

_{. Mog¹ wyst¹piæ ostre zapalenie trzustki}

oraz st³uszczenie w¹troby. U niektórych chorych z

lipo-dystrofi¹ obserwuje siê rogowacenie ciemne (acanthosis

nigricans) oraz zaburzenia endokrynologiczne pod

posta-ci¹ wielotorbielowatoœci jajników i cech

akromegaloidal-nych. Choroba czêœciej dotyczy kobiet, a towarzysz¹ce

zaburzenia metaboliczne maj¹ u nich ciê¿szy przebieg

ni¿ u mê¿czyzn, u których rozpoznanie lipodystrofii

niejednokrotnie sprawia trudnoœci. W grupie chorych

z lipodystrofi¹ obserwuje siê du¿¹ wewn¹trzrodzinn¹

zmiennoœæ fenotypow¹.

W badaniach laboratoryjnych stwierdza siê opornoœæ na

insulinê, hiperinsulinemiê, hiperglikemiê,

hipertriglicery-demiê oraz niskie stê¿enie cholesterolu HDL.

Najwczeœ-niej w przebiegu choroby pojawia siê hiperinsulinemia,

która pocz¹tkowo mo¿e kompensowaæ

insulinoopor-noœæ. Stê¿enie insuliny na czczo jest porównywalne u

ko-biet i mê¿czyzn, niemniej u koko-biet metaboliczne

powi-k³ania hiperinsulinemii s¹ ciê¿sze. Hipertriglicerydemia

jest bardziej nasilona u kobiet z wiêksz¹

insulinoopor-noœci¹. Dyslipidemia poprzedza rozwój zaburzeñ

go-spodarki wêglowodanowej

(5)

_{. U chorych z lipodystrofi¹}

œrednie stê¿enie wolnych kwasów t³uszczowych jest

wy¿-sze, zaœ stê¿enie leptyny i adiponektyny ni¿sze ni¿ u osób

zdrowych

(6)

_{. Poziom adiponektyny jest odwrotnie}

pro-porcjonalny do insulinoopornoœci, niezale¿nie od masy

cia³a

(7)

_{. Niedobór leptyny mo¿e byæ wynikiem}

zmniejsze-nia masy tkanki t³uszczowej wskutek apoptozy i

degene-racji adipocytów, jak równie¿ odzwierciedlaæ

upoœledzo-n¹ interakcjê zmutowanych lamin z innymi bia³kami oraz

ich wp³yw na modyfikacje potranslacyjne

(8)

_{. Chorzy z}

li-podystrofi¹ maj¹ ni¿szy poziom IGFBP-1 (insulin-like

growth factor binding protein – bia³ko wi¹¿¹ce

insuli-nopodobny czynnik wzrostu), a wy¿szy wspó³czynnik

IGF-1/IGFBP-1, co mo¿e odzwierciedlaæ wy¿sz¹

bio-dostêpnoœæ IGF-1 (insulin-like growth factor –

insulino-podobny czynnik wzrostu). Sugeruje siê, ¿e

rogowa-cenie ciemne, wielotorbielowatoœæ jajników oraz cechy

akromegaloidalne mog¹ zale¿eæ od bezpoœredniego

dzia-³ania IGF-1 na receptor IGF-1

(9)

_.

Ogniskowa rodzinna lipodystrofia dziedziczy siê w

spo-sób autosomalnie dominuj¹cy. Mutacje LMNA

obejmu-j¹ g³ównie koniec karboksylowy LMNA i dotycz¹ przede

wszystkim eksonu 8.

(10)

_{Najczêœciej wystêpuje mutacja}

R482W. W jej przypadku lipodystrofii mog¹ towarzyszyæ

miopatia i patologia miêœnia sercowego (przerost

prze-grody, zmiany mia¿d¿ycowe, zaburzenia

przewodnic-twa)

(11)

_{. Wokó³ aminokwasu R482W zlokalizowany jest}

du¿y, dodatnio na³adowany region laminy,

odpowie-dzialny za wi¹zanie DNA. Mutacja punktowa w

po-zycji 482. zmniejsza powinowactwo laminy do DNA

(12)

i prawdopodobnie upoœledza zdolnoœæ laminy A/C do

formowania blaszki j¹drowej oraz interakcji laminy A/C

z bia³kiem b³ony j¹drowej – emeryn¹

(13)

_{. Inna mutacja}

punktowa stwierdzana u chorych na ogniskow¹

lipo-dystrofiê, R584H, jest zlokalizowana w eksonie 11. i

do-tyczy wy³¹cznie laminy A

(14)

_{. Domena koñcowa}

prawid³o-wej laminy A wi¹¿e czynnik transkrypcyjny SREBP-1c

(sterol regulatory element-binding protein-1c)

(15)

_{, obecny}

w adipocytach, w¹trobie i miêœniach, wp³ywaj¹cy na

ekspresjê bia³ek zaanga¿owanych w szlaki

metabolicz-ne zale¿metabolicz-ne od insuliny, np. heksokinazy II

(16)

_{. Mutacje}

w genie LMNA stwierdzane w lipodystrofii zaburzaj¹

wi¹zanie laminy A ze SREBP-1c. Znana jest równie¿

trzecia lokalizacja mutacji w lipodystrofii – w eksonie 1.

U chorych z tej grupy lipodystrofii towarzyszy

kardio-miopatia rozstrzeniowa

(17)

_.

Najwa¿niejszym celem w leczeniu lipodystrofii jest terapia

zaburzeñ lipidowych oraz cukrzycy. Obejmuje ona

stoso-wanie diety niskot³uszczowej, bogatej w

wielonienasyco-ne t³uszcze oraz regularny wysi³ek fizyczny. W ciê¿szych

przypadkach stosowane s¹ fibraty. Pacjenci z cukrzyc¹

niejednokrotnie wymagaj¹ podawania du¿ych dawek

insuliny z powodu insulinoopornoœci. W celu poprawy

wra¿liwoœci na insulinê stosowane s¹ metformina – lek

z grupy biguanidów oraz rosiglitazon – pochodna

tiazo-lidynodionów; podejmuje siê tak¿e próby podawania

lep-tyny

(18,19)

_{. Chorym z du¿ym zanikiem podskórnej tkanki}

t³uszczowej z pomoc¹ przychodzi chirurgia plastyczna.

PIŒMIENNICTWO: 1

1.. Garg A.: Acquired and inherited lipodystrophies. N. Engl. J. Med. 2004; 350: 1220-1234.

2

2.. Peters J.M., Barnes R., Bennett L. i wsp.: Localization of the gene for familial partial lipodystrophy (Dunnigan variety) to chromosome 1q21-22. Nat. Genet. 1998; 18: 292-295.

3

3.. Haque W.A., Oral E.A., Dietz K. i wsp.: Risk factors for diabetes in familial partial lipodystrophy, Dunnigan vari-ety. Diabetes Care 2003; 26: 1350-1355.

4

4.. Hegele R.A.: Premature atherosclerosis associated with monogenic insulin resistance. Circulation 2001; 103: 2225-2229.

5

5.. Hegele R.A.: Familial partial lipodystrophy: a monogenic form of the insulin resistance syndrome. Mol. Genet. Metab. 2000; 71: 539-544.

6

6.. Hegele R.A., Kraw M.E., Ban M.R. i wsp.: Elevated serum C-reactive protein and free fatty acids among nondiabetic carriers of missense mutations in the gene encoding lamin A/C (LMNA) with partial lipodystrophy. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003; 23: 111-116.

(3)

34 SYMPOZJUM – LAMINOPATIE

AKTUALN NEUROL 2006, 6 (1), p. 32-34

7

7.. Weyer C., Funahashi T., Tanaka S. i wsp.: Hypoadiponec-tinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia. J. Clin. Endo-crinol. Metab. 2001; 86: 1930-1935.

8

8.. Garg A., Vinaitheerthan M., Weatherall P.T., Bowcock A.M.: Phenotypic heterogeneity in patients with familial partial lipodystrophy (Dunnigan variety) related to the site of mis-sense mutations in lamin A/C gene. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 59-65.

9

9.. Janssen J.A., Hoogerbrugge N., van Neck J.W. i wsp.: The IGF-I/IGFBP system in congenital partial lipodystro-phy. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 1998; 49: 465-473. 1

100.. Cao H., Hegele R.A.: Nuclear lamin A/C R482Q mutation in Canadian kindreds with Dunnigan-type familial partial lipodystrophy. Hum. Mol. Genet. 2000; 9: 109-112. 1

111.. Vantyghem M.C., Pigny P., Maurage C.A. i wsp.: Patients with familial partial lipodystrophy of the Dunnigan type due to a LMNA R482W mutation show muscular and car-diac abnormalities. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89: 5337-5346.

1

122.. Stierle V., Couprie J., Ostlund C. i wsp.: The carboxyl-ter-minal region common to lamins A and C contains a DNA binding domain. Biochemistry 2003; 42: 4819-4828. 1

133.. Holt I., Clements L., Manilal S. i wsp.: The R482Q lamin A/C mutation that causes lipodystrophy does not prevent nuclear targeting of lamin A in adipocytes or its interac-tion with emerin. Eur. J. Hum. Genet. 2001; 9: 204-208.

1

144.. Hegele R.A., Cao H., Anderson C.M., Hramiak I.M.: Het-erogeneity of nuclear lamin A mutations in Dunnigan-type familial partial lipodystrophy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85: 3431-3435.

1

155.. Lloyd D.J., Trembath R.C., Shackleton S.: A novel inter-action between lamin A and SREBP1: implications for partial lipodystrophy and other laminopathies. Hum. Mol. Genet. 2002; 11: 769-777.

1

166.. Gosmain Y., Lefai E., Ryser S. i wsp.: Sterol regulatory element-binding protein-1 mediates the effect of insulin on hexokinase II gene expression in human muscle cells. Diabetes 2004; 53: 321-329.

1

177.. Garg A., Speckman R.A., Bowcock A.M.: Multisystem dystrophy syndrome due to novel missense mutations in the amino-terminal head and alpha-helical rod domains of the lamin A/C gene. Am. J. Med. 2002; 112: 549-555. 1

188.. Simha V., Szczepaniak L.S., Wagner A.J. i wsp.: Effect of leptin replacement on intrahepatic and intramyocellular lipid content in patients with generalized lipodystrophy. Diabetes Care 2003; 26: 30-35.

1

199.. Ludtke A., Heck K., Genschel J. i wsp.: Long-term treat-ment experience in a subject with Dunnigan-type familial partial lipodystrophy: efficacy of rosiglitazone. Diabet. Med. 2005; 22: 1611-1613.