Early diagnosis and treatment of refractory and recurrent classical Hodgkin's lymphoma

Praca poglądowa/Review

Wczesna diagnostyka i leczenie postaci opornych i nawrotowych klasycznego ch łoniaka Hodgkina

Early diagnosis and treatment of refractory and recurrent classical Hodgkin's lymphoma

Jan Maciej Zaucha

*, Andrzej Deptała

, Renata Zaucha

1ZakładPropedeutykiOnkologiiGdańskiegoUniwersytetuMedycznego,kierownik:

prof.drhab.WiesławJ.Kruszewski,Gdańsk,Polska

2OddziałRadioterapiiiOnkologiiKlinicznej,GdyńskieCentrumOnkologii,kierownik:

drn.med.KrzysztofLeśniewski-Kmak,Gdynia,Polska

3OddziałOnkologiiiHematologiiCentralnegoSzpitalaKlinicznegoMSW,kierownik:

prof.drhab.AndrzejDeptała,Warszawa,Polska

4ZakładPrewencjiNowotworówWarszawskiegoUniwersytetuMedycznego,kierownik:

prof.drhab.AndrzejDeptała,Warszawa,Polska

5KlinikaOnkologiiiRadioterapiiGdańskiegoUniwersytetuMedycznego,kierownik:

prof.drhab.JacekJassem,Gdańsk,Polska

informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:29.09.2015 Zaakceptowano:18.12.2015 Dostępneonline:30.12.2015

Słowakluczowe:

 chłoniakHodgkina

 chemiooporność

 wznowa

 leczenieIIlinii

 brentuksymabwedotinu

Keywords:

 Hodgkin'slymphoma

 Chemoresistance

 Relapse

abstract

Although the prognosis of Hodgkin's lymphoma (HL) is relatively good, about 10% of patients with early and up to 30% with advancedstages do not respond to firstline treatment(ABVD)orrelapse.Thechemoresistanceisdefinedas:theprogressionofthe diseaseduringtreatment,lackofcompletemetabolicresponseduringoraftertreatment, ortheveryearly<3months)relapse.Atthetimeofrelapsepatientscanbeassignedto threeriskgroups:high,intermediateandstandard.Thepurposeofsecondlinetherapyis toachievethecompletemetabolicresponseconsolidatedbythehighdosechemotherapy andautologoushematopoietictransplantation(auto-HCT).Severaldifferentchemotherapy regimens(ICE,DHAP,IGEV,GDP)couldbeusedinthesecondline.Theyhaveahighpoten- tialformobilizationofhematopoieticcellsandasatisfactoryefficacy(50–65%).Theoptimal numberofcyclesbeforethescheduledauto-HCTis2–4.Afterthesecondcycle,theres- ponseshouldbeevaluated.Iftheadequateresponseisnotachieved,chemotherapyshould bechangedtoanothernon-crossresistantschema.Ifnoresponseisachieved,thetreat- mentofchoiceremainsbrentuximabvedotin,whichinPolandisnotrefundedyet.Alterna- tively,bendamustinetreatmentwithgemcitabinemightbeattempted,whichistempora- rilyeffectiveinsomepatients.Sincetheprognosisaftertherelapseafterauto-HCTispoor,

*Adresdokorespondencji:OddziałRadioterapiiiOnkologiiKlinicznej,GdyńskieCentrumOnkologii,ul.PowstaniaStyczniowego1, 81-519Gdynia,Polska.Tel.:+48509219986.

Adresemail:jzaucha@gumed.edu.pl(J.M.Zaucha).

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2015.12.001

0001-5814/©2015PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.PublishedbyElsevierSp.

zo.o.Allrightsreserved.

Epidemiologia oporności na leczenie chłoniaka Hodgkina

Chłoniak Hodgkina należy dodobrze rokującychnowotwo- rów. Niemniej u części chorych: 10% z postacią wczesną i 25–30% chorych z postacią zaawansowaną, nie udaje się uzyskaćtrwałejcałkowitejremisji(completeremission;CR)po leczeniupierwszejlinii[1].Przyczynąniepowodzenianajczę- ściej są nawroty choroby, u około 5% chorych pierwotna chemiooporność. Częściej oporność na leczenie obserwuje się u ludzi starszych, z podtypem mieszanokomórkowym, zezmianami masywnymi(>7–10cm)iuosób płcimęskiej.

Można przyjąć, że przy zachorowalności rocznej na chło- niakaHodgkinaw Polsce wynoszącej około2300[2], u450– 500 chorych standardowe leczeniepierwszoliniowe kończy się niepowodzeniem. Około 60–70% z tych chorych jest kandydatami dochemioterapiiw wysokichdawkach wspo- maganejwłasnymikomórkamiukładukrwiotwórczego,czyli procedury autologicznej transplantacji komórek układu krwiotwórczego (autologous hematopoietic cell transplantation;

auto-HCT). Wprawdzie odsetek niepowodzeń zależy od intensywnościleczeniapierwszoliniowego–jestwiększypo stosowaniu standardowego leczenia z użyciem schematu ABVD (adriamycyna, bleomycyna, winblastyna, dakarba- zyna) niż po zastosowaniu znacznie intensywniejszego schematu BEACOPP (bleomycyna, etopozyd, adriamycyna, cyklofosfamid,winkrystyna,prokarbazyna,prednison)wdaw- kach eskalowanych – to jednak leczenie drugoliniowe jest znacznie skuteczniejsze u chorych z niepowodzeniem po standardowejchemioterapii ABVD niż po eskalowanejBEA- COPP[3].

Biologia oporności na leczenie chłoniaka Hodgkina

Podstawy oporności na leczeniechłoniaka Hodgkina pozo- stają nadal nieznane i są przedmiotem intensywnych badań.Opornośćmożewynikaćzwpływumikrośrodowiska na komórki nowotworowe lub zmian dotyczących samych komórek nowotworowych. W niedawno zakończonych ba- daniachobejmujących412 chorychwykazano, że ekspresja białka BCL-2 orz P-53 na komórkach nowotworowych lub zwiększona ekspresja FOXP3 i PD1 na komórkach mikro- śroodowiska istotnie statystycznie pogarsza rokowania co doprzeżyciawolnegoodprogresji(PFS)[4].

Czynniki prognostyczne

Zidentyfikowanoszeregniekorzystnychczynnikówrokowni- czych wznowychoroby. Do najważniejszychi powszechnie

akceptowalnych niekorzystnychczynników w analizie wie- loczynnikowej zaliczono czas wznowy choroby(do 12 mie- sięcy wobecpowyżej 12 miesięcy), stopień zaawansowania w momencie wznowy oraz obecność przy wznowie niedo- krwistości [5]. Panel francuskich ekspertów z grupy LYSA (The LymphomaStudy Association) rekomenduje podział cho- rych na 3 grupy ryzyka (Tab. I). Grupa wysokiego ryzyka obejmuje chorych z pierwotną chemio-opornością lub wznową z dwoma czynnikami ryzyka: (wznowa pomiędzy 3. a 12. miesiącem i wznowa w stopniu III i IV), grupa opośrednimryzyku–chorzyzewznową,aletylkozjednym czynnikiem ryzyka, grupa o ryzyku standardowym – wznowabezczynnikówryzyka.

Jak definiuje się chorych z postacią oporną i nawrotową chłoniaka Hodgkina?

W definiowaniu ocen odpowiedzi na leczenie chłoniaka Hodgkina (HL)kryteriaz Luganorekomendują użyciebada- nia tomografii komputerowej w skojarzeniu z pozytonową tomografią emisyjną (PET/TK), dlatego w pracy uwzględ- niano definicje oparte na wyniku PET/TK, nie omawiając definicji opartych na klasycznym badaniu TK [6]. Ocenę odpowiedzi naleczenieza pomocąPET/TK należywykony- waćw trakcieleczenia(tzw. wczesnebadanie PET/TK)i po jego zakończeniu (badanie końcowe PET/TK). Kryteria z Lugano wyróżniają całkowitą remisji metaboliczną (com- plete metabolic response; CRM), częściową remisję metabo- liczną (partial metabolic response; PMR) oraz stabilizację lub progresjęmetaboliczną(Ryc.1).Wocenieodpowiedzimeta- bolicznejwykorzystywanajestskalazDeauville(Tab.II).

Z punktu widzenia klinicysty można wyróżnić trzy rodzaje rozwoju oporności na leczenie: Pierwsza – to pier- wotna oporność. Druga – to nawrót wczesny choroby po osiągnieciu CMR.Trzecia– tonawrótpóźny[1]. Podziałten manie tylkoznaczenie akademickie,ale również kliniczne,

 Secondlinetreatment

 Brentuximabvedotin

allogeneicHCTisindicatedinsuchpatients.Thosewhoarenotcandidatesforauto/allo- HCTshouldbeofferedsymptomatictreatmentorparticipationinclinicaltrials.

©2015PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologii iTransfuzjologii.PublishedbyElsevierSp.zo.o.Allrightsreserved.

TabelaI–Klasyfikacjachorychzopornyminawrotowym chłodnikiemHodgkinawedługgrupyLYSA[1]

TableI–Riskgroupsofpatientswithchemoresistantor recurrentHodgkin'slymphomaaccordingtoLYSA[1]

Podgrupyryzyka Czynnikiprognostyczne wysokiego chorzypierwotniechemioopornilub

chorzyzewznowąi2czynnikamiryzyka^* pośredniego chorzyzewznowąztylko1czynnikiem

ryzyka

standardowego chorzyzewznowąbezczynnikówryzyka

*czynnikiryzyka:wznowawczesnapomiędzy3.i12.miesiącem;

wznowawstopniuIIIiIV.

bowiem rokowanie chorych z pierwotną opornością jest gorsze niż z wczesnym nawrotem (3–12 miesięcy), a to zkoleijestgorszew porównaniuz nawrotempóźnym(>12 miesięcy). W badaniu niemieckiej grupy badawczej chło- niakaHodgkina(GermanHodgkinStudyGroup;GHSG)prawdo- podobieństwo pięcioletniego przeżycia (OS) wynosiło dla powyższychgrupodpowiednio26%,46%i71%[7].

Pierwotnaoporność

Zwyczajowo przyjęta definicja pierwotnej oporności na leczenie obejmuje trzy sytuacje: 1) chorobę metabolicznie progresywną lub stabilną w trakcie leczenia pierwszej linii

lub 2) nieuzyskanie CMR na zakończenie leczenia, lub 3) wznowę metaboliczną w ciągu 3 miesięcy od zakończenia leczenia [1]. Dodatkowo od niedawna za pierwotnie opor- nych uważa się również chorych, którzy uzyskali jedynie PMR we wczesnym badaniu PET/TK [1] – choć, o czym będzieniżej,niejesttojeszczeujętewkryteriachzLugano.

Chorobęprogresywną(progessivedisease;PD)definiujesię zgodnie z kryteriami z Luganojako progresjęmetaboliczną, czyli pojawienie się w badaniu PET/TK w trakcie lub po zakończeniuleczenianowychogniskprzyutrzymywaniusię znacznego wychwytu (punktacjaz Deauville równa4lub 5) w zmianach wyjściowo zajętych lub zwiększenie się wychwytuznacznikawporównaniuzwyjściowymbadaniem Ryc.1–PrzykładymożliwychodpowiedzimetabolicznychwleczeniuchłoniakaHodgkinanazakończenieleczenia.PanelA– progresjametaboliczna,PanelB–częściowametabolicznaodpowiedź(PMR),PanelC–całkowitametabolicznaodpowiedź (CMR)

Fig.1–PatternofpossiblemetabolicresponsesattheendoftreatmentinpatientswithHodgkin'slymphoma.PanelA–metabolic progression,PanelB–partialmetabolicresponse(PMR),andPanelC–completemetabolicresponse(CMR)

TabelaII–PięciostopniowaskalazDeauvillestosowanawoceniabadaniaPET/TK TableII–FivepointDeauvillescaleusedinPET/CTevaluation

Stopień Wychwytznacznika Interpretacja

1 brakwychwytu badanienegatywne

2 wychwytśródpiersie badanienegatywne

3 wychwyt>śródpiersiewątroba badanieniepewne^*

4 wychwytnieznaczniewiększyniżwychwytwątroby,wdowolnejlokalizacji badaniedodatnie 5 znaczącywzrostwychwytuwdowolnejlokalizacjii/lubnowalokalizacjawychwytu badaniedodatnie

* uchorychzpostaciązaawansowanąstopień3.nieupoważniadoeskalacjileczenia,uchorychzpostaciąwczesnąupoważnia.

PET/TK [6]. Z kolei choroba stabilna (stable disease; SD) definiowana jest przy utrzymywaniu się w badaniu PET/TK w trakcie lub po zakończeniu leczenia ognisk o podobnej intensywnościwychwytu znacznika w zmianach wyjściowo zajętych,jakwbadaniuwyjściowym.

Częściowa metaboliczna odpowiedź występuje przy utrzymywaniusięaktywnościmetabolicznejwprzetrwałych zmianach powyżej aktywności metabolicznej wątroby (punktacja z Deauville równa 4 lub 5), ale jednocześnie spadku wychwytu znacznika w stosunku do badania wyj- ściowego.Wielkośćocenianychprzetrwałychzmiannie ma znaczenia.

Wznowę metaboliczną choroby definiuje się jako ponowne pojawienie się wychwytuo punktacji z Deauville 4 lub 5 w wyjściowo zajętych zmianach po zakończeniu leczenia, po którym uzyskano całkowitej remisję metabo- liczną (complete metabolic response; CMR, punktacja zDeauville1–3).

Powyższe definicje mogą nastręczać pewne trudności interpretacyjne w codziennej praktyce klinicznej. Pierwsza trudnośćdotyczychorych,uktórychwewczesnymbadaniu PET/TK, czyli badaniu wykonywanym w trakcie leczenia (zwykle po drugim cyklu chemioterapii) uzyskano jedynie PMR, natomiast na zakończenie leczenia CMR. Kryteria z Lugano opublikowane w 2014 roku konserwatywniedefi- niujątychchorychjakochorychodpowiadającychnalecze- nie.Szeregnajnowszychdoniesieńprzedstawianychmiędzy innymi na konferencji w Lugano w 2015 roku dowodzi, że w przypadku zastosowania schematu ABVD są to chorzy wwiększościpierwotnieoporninatoleczenie.Stądzasadna jestunichzmianaleczenia[8,9].

Druga trudność dotyczy chorych, uktórych stwierdzono CMRw niemalwszystkichwyjściowozmianachpozajedną, zwykle zlokalizowaną w przetrwałej masie w śródpiersiu.

Formalnie chorzy ci zakończyli leczenie, osiągając tylko PMR.Zgodniez kryteriamiz Luganochorzy cisąklasyfiko- wani jako chorzy z oporną postacią choroby [6]. Należy jednak pamiętać, że nie każda aktywnie metabolicznie zmianadowodziobecnościaktywnejchoroby.Ryzykoobec- nościaktywnejchorobywtakichprzypadkachoceniasięna 50% [10]. Najlepszym sposobem weryfikacji jest badanie histopatologiczne. Negatywne badanie histopatologiczne pozwala chorym oszczędzić dalszegoniepotrzebnego lecze- nia,w tym nawet można rozważyć pominięcie radioterapii uzupełniającej, co ma szczególne znaczenie u młodszych chorych.Należymimowszystkopamiętać,żetakaweryfika- cjaobciążona jestpewnym ryzykiem nawet ciężkichpowi- kłań,dlategopowinnabyćrozważanawramachinterdyscy- plinarnego działania z ośrodkiem torakochirurgicznym mającymdoświadczeniewtego typuprocedurach.Alterna- tywniewtakiejsytuacjimożnaponowniewykonaćbadanie PET/TK za 4 tygodnie [11]. Nie zawsze jednak to kolejne badanie jest rozstrzygające i ułatwia podjęcie decyzji, aminusemjestskrócenieterapeutycznego12-tygodniowego okna, w którym powinna być zastosowana radioterapia po zakończeniuchemioterapii.

Trzeciatrudność dotyczy chorych,uktórychpojawiła się nowaaktywniemetabolicznazmiana(Deauville4lub5)przy utrzymywaniu się CMR w zmianach wyjściowo zajętych.

Najczęściej zdarza się to w przypadku wykonywania

kolejnego badania PET/TK w ramach wczesnej rutynowej obserwacjipozakończeniuleczenia.Należyw takiejsytuacji być bardzo ostrożnym w rozpoznawaniu wczesnej progresji choroby, gdyż wzmożony wychwyt znacznika może być spowodowany przyczynaminiezwiązanymiz samąchorobą.

Chorytakiwymagaocenykonsyliarnej.Należypodkreślić,że po uzyskaniu CMR na końcu leczenia nie rekomenduje się wykonywania rutynowych badań PET/TK w toku dalszej obserwacji, między innymi, aby uniknąć tego typu sytuacji [12,13].

Wczesnynawrótchoroby

Definiowanyjestjakopojawieniesięaktywnościmetabolicz- nej (punktacja z Deauville 4 i 5) w zmianach wyjściowo zajętych w okresie >3 miesiące, ale <12 miesięcy od zakończenialeczeniapotwierdzonegouzyskaniemCMR[6].

Późnynawrótchoroby

Definiowanyjestjakopojawieniesięaktywnościmetabolicz- nej (punktacja z Deauville 4 i 5) w zmianach wyjściowo zajętych w okresie >12 miesięcy od zakończenia leczenia potwierdzonegouzyskaniemCMR[6,11].

Diagnostyka postaci opornych chłoniaka Hodgkina

Uważasię,choć wprzypadku chłoniakaHodgkinanigdyto nie zostało potwierdzone, że im szybciej zidentyfikuje się chorych nieodpowiadających na leczenie, tym większa są szansenaprzełamanieoporności.Rekomendowanymbada- niem stosowanymdowczesnejidentyfikacjitakichchorych jest badanie PET/TK wykonywane w trakcie leczenia tzw.

wczesnebadaniePET/TK.OptymalniewczesnebadaniaPET/

TKpowinnobyćwykonanena1–3dniprzedtrzecimcyklem chemioterapii [14]. Wykonanietegobadaniapozarekomen- dowanym „oknem” czasowym mija się z celem, ponieważ nie pozwala na prawidłową interpretację wyniku. Dodatni wynik wczesnego badania PET/TK (punktacja z Deauville 4 lub 5), nawet mimo uzyskania częściowej metabolicznej odpowiedzi, wskazuje na 80–90% ryzyko niepowodzenia leczenia u chorych z postacią zaawansowaną [14, 15].

Wczesna zmiana leczenia pozwala u około 60% chorych uzyskaćtrwałąodpowiedźmetaboliczną[8,9,16].Uchorych z postaciąwczesnądodatni wynikwczesnegobadaniaPET/

TK jest również sygnałem ostrzegawczym dla lekarza pro- wadzącego. Doświadczenia jednak dotyczące wczesnej zmianyleczeniasąznacznieskromniejszeniżwprzypadku chorych z postacią zaawansowaną. Niemniej, w jedynym opublikowanym badaniuH10 grupyEORTC/LYSA/FIL wyka- zano, że chorzy z postacią wczesną choroby, u których stwierdzono dodatni wynik wczesnego badanie PET/TK po 2cyklachABVDizintensyfikowanoleczeniedwomacyklami BECOPPesk, mieli istotnie lepsze pięcioletnie przeżycie wolne od progresji (91% vs 77%) oraz całkowite przeżycie (96% vs 80%) w porównaniu z chorymi, u których takiej intensyfikacjiniedokonano[17].

Badanie PET/TK wykonywane na zakończenie leczenia pozwala również na szybką identyfikację pierwotnej

chemiooporności. U chorych z postacią zaawansowaną ryzykoniepowodzenia jestbliskie90% w przypadkudodat- niego wyniku badania PET/TK po zakończeniu leczenia.

Zazwyczajnie rekomendujesięponownego pobraniawęzła chłonnego celem weryfikacji obecności aktywnej choroby.

W przypadku jednakjakiejkolwiek wątpliwości co do pier- wotnego rozpoznania lub wątpliwości co do obecności aktywnej choroby taką weryfikację należy przeprowadzić przedskierowaniemchoregodoleczeniaIIlinii[11].

Niewielkiodsetekz grupypierwotnieopornychstanowią chorzy, którzy mimo uzyskania CMR doświadczają bardzo wczesnej (<3 miesiące) wznowy choroby objawiającej się nawrotem objawów klinicznych lub typowych zmian w badaniachlaboratoryjnych.Utychchorych badaniePET/

TK ma jedynie potwierdzić podejrzenie wznowy choroby.

Jak już wspominano wcześniej, rutynowe wykonywanie badań PET/TK pozakończeniu leczenia uchorych bezobja- wowychniejestzalecane[12,13,18].

Diagnostyka postaci nawrotowych chłoniaka Hodgkina

Zasadypostępowaniaprzynawrociechorobydo12miesięcy sąpodobnejakprzynawrociebardzowczesnym.Weryfikacja histopatologiczna nawrotu nie jest zalecana we wszystkich

przypadkach,raczejtylkoprzywątpliwościachklinicznych[1, 11].Wprzypadku jednaknawrotuchorobypo12miesiącach badanie histopatologiczne zmiany podejrzanej o wznowę chorobyjestobowiązkowe[1,11].Zdarzająsiębowiemsytua- cje zmiany podtypu chłoniaka Hodgkina, np. zmiana z podtypu stwardnienia guzkowego (NS) na dużo gorzej rokującypodtypzdeplecjąlimfocytów(LD)lubwręczzmiany rozpoznania na chłoniaka nieziarniczego. W przypadku np.

nawrotupodpostaciąchłoniakazdużychkomórekB(DLBCL) może to wynikać z obecności chłoniaka złożonego (tzw.

compositelymphoma).

Rekomendacje dotyczące postępowania w przypadku wczesnej identyfikacji opornej postaci chłoniaka Hodgkina – wczesna interwencja

Należy pamiętać, że wczesna identyfikacja opornych cho- rych ma przede wszystkim sens w trakcie standardowego leczenia ABVD. Wprzypadku zastosowaniaschematuBEA- COPP doświadczeń z interpretacją wczesnego badania PET jest znaczniemniej. Wiadomo, że badaniate sąobarczone znacznym odsetkiem wyników fałszywie dodatnich. Nie ma jeszcze powszechnie rekomendowanego postępowania w przypadku stwierdzenia dodatniego wyniku badania wczesnegoPET/TK wtrakcie standardowegoleczeniaABVD.

Chłoniak Hodgkina st opień III-IV leczeni ABVD z ocena wczesną badani em PE T/TK

ABVD x 2 cykle

Postępowanie jak w opornym chłoniaku

Hodgkina Negatywna

Obserwacja co 3 miesiące w pierwszym roku, co 4

miesiące w 2 roku, po tym co 6 miesięcy Deauville 1-2-3

Ocena odpowiedzi PET/TK

Negatywna Deauville4

Biopsja

Pozytywna Obserwacja co 3 miesiące

w pierwszym roku, co 4 miesiące w 2 roku, po

tym co 6 miesięcy Deauville 1-2-3

Deauville4-5

Deauville5

Ocena w PET/TK

BEACOPPeskx 6 cykli

Biopsja ABVD x 4cykle

ABVD x 4-6 cykli

Ocena w PET/TK

Deauville4-5

Deauville 1-2-3

Ryc.2–ProponowanyprzezautorówpracysposóbpostepowaniauchorychzchłoniakiemHodgkinazaawansowanym (stopieńIIIiIV)leczonychschematemABVDzocenąwczesnązapomocąbadaniaPET/TK

Fig.2–ProposedbyauthorsABVDtreatmentwithinterimPETadaptedstrategyinpatientswithadvanceddisease

Większośćdotychczasopublikowanychbadańwykorzystywał a leczenie schematem BEACOPP w wersji eskalowanej (4do6cykli)celemprzełamaniaoporności(Ryc.2)[9].Utak leczonych chorych prawdopodobieństwa przeżycia wolnego odprogresjiprzez3latawynosiokoło60–70%[9].

Rekomendacje dotyczące postępowania w przypadku oporności stwierdzonej po zakończeniu leczenia lub nawrotu choroby

Postępowaniew takich sytuacjachpolegana próbieprzeła- mania oporności poprzez podanie leczenia II linii z na- stępową auto-HCT (Ryc. 3). Celem leczenia II linii jest uzyskanie CMR lub przynajmniej PMR. Mimo że opubliko- wano szereg badań II fazy dotyczących leczenia ratunko- wegowopornym/nawrotowymHL,nieistniejepowszechnie aprobowanyzłotystandardleczenia.IdealneleczenieIIlinii powinnobyćefektywne,ajednocześnieniepowinnoograni- czyćmożliwościzebraniakomórekkrwiotwórczychdoprze- szczepu.Wpraktyceklinicznejstosujesięnajczęściej4sche- maty: DHAP (deksametazon, arabinozyd cytozyny, cispla- tyna) [19], ICE (ifosfamid, karboplatyna, etopozyd) [20]oraz ICE w wersji wzmocnionej (augmented; aICE) [21], GDP (gemcytabina, deksametazon, cisplatyna)[22] oraz ostatnio IGEV (ifosfamid, gemcytabiba etopozyd i winolerbina) [23].

Cykle chemioterapii powinny być podawane najpóźniej co 21 dni. Jednaktam, gdziejest tomożliwe, wartoutrzymać rytmpodawania chemioterapiico 15dni(np. dlaDHAPlub ICE), pod warunkiem uzyskania przynajmniej częściowej regeneracji hematologicznej: liczba neutrocytów obojętno- chłonnychjest>0,8 G/L,aliczbapłytek>80 G/L.Wreszcie, niektórzyrekomendująBEACOPPwwersjieskalowanej,oile

chory nie wyczerpałżyciowej dawki antracyklin – 2 cykle.

Nie ma żadnego opublikowanego prospektywnego badania porównującego skuteczność różnych schematów leczenia wleczeniuwznowyHL.Istniejetylkojednorandomizowane badanie porównująceskuteczność dwóch różnych schema- tów II linii, ale dotyczyło to chorych na chłoniaka DLBCL.

PorównanoschematyICEiDHAPwpołączeniuzrytuksyma- bem [24]. W badaniu tym nie wykazano żadnej różnicy międzynimi,jeślichodzioodsetekodpowiedzi(R-ICE:63,5%

vs R-DHAP 62,8%). Retrospektywne i stosunkowo mało liczne badanie porównujące skuteczność ICE wobec DHAP uwzgledniające chorych z HL również nie wykazało staty- stycznie istotnej różnicy w odsetku wszystkich odpowiedzi pomiędzy ICE (57%) i DHAP (48%) [25]. Odsetek wszystkich odpowiedzi po schemacie IGEV wynosi 81,3%, z czego CR 27,5%[23].

W praktyce klinicznej wybór terapii drugiej linii zależy więc od doświadczenia i preferencji ośrodka leczącego. Po rozpoznaniuwznowy,oilechorywymagaleczeniasystemo- wego i nie jest kandydatem do radioterapii ratunkowej, należypodaćdwacyklewybranegoschematuchemioterapii i wykonać na kilka dni przed trzecim cyklem kontrolne badanie PET/TK. Należy pamiętać, że nie zawsze dodatnie badanie PET/TK wskazuje na brak odpowiedzi. Wychwyt znacznika w innych lokalizacjach niż wznowa choroby, szczególnie jeśliw miejscachzajętychuzyskanoodpowiedź metaboliczną, nie powinien być podstawą do uznania dotychczasowegoleczeniajakoniepowodzenieijegozmiany na inne [1]. Wprzypadku uzyskaniaCMR kolejne1–2cykli chemioterapii powinno się połączyć ze zbiórką komórek macierzystych do przeczepienia.Należy więc wybrać sche- mat o dużym prawdopodobieństwie skutecznej mobilizacji, taki jakICE,IGEVlub DHAP(Ryc.3).Wprzypadkuleczenia

Chłoniak Hodgkin a klasycz ny po stać naw rotowa i oporna

Oporna lub nawrotowa postać chłoniaka Hodgkinanajlepiej potwierdzone biopsją

ASCT +RT lub

Obserwacja +RT o ile ASCT niemożliwy do wykonania Deauville1-3

Ocena odpowiedzi PET/TK

Deauville5 Chemio-

terapia II linii*

2-4 cykle

* Chemioterapia IGEV, DHAP, ICE, ICE wzmocniony

Deauville4 ^{ASCT +RT} lub RT

lub Chemioterapia ratunkowa lub Brentuximabvedono ile będzie refundowany

Deauville 1-4

Deauville5

RT o ile możliwa lub

Chemioterapia ratunkowa+ RT lub

Brentuximabvedono ile będzie refundowany

Deauville 1-4

Deauville5

ASCT +RT lub

Obserwacja +RT o ile ASCT niemożliwy do wykonania

ASCT +RT lub

Obserwacja +RT o ile ASCT niemożliwy do wykonania

Ryc.3–ProponowanyprzezautorówpracysposóbpostępowaniawpostaciopornejinawrotowejchłoniakaHodgkina Fig.3–ProposedbyauthorstreatmentalgorithminrecurrentandresistantHodgkin'slymphoma

pierwszoliniowegoschematemBEACOPPwwersjieskalowa- nej zbiórkę komórek macierzystych należy rozważyć nawet jużpopierwszymcykluchemioterapiiIIlinii,zewzględuna niebezpieczeństwo niepowodzenia mobilizacji [1]. Auto-HCT powinnobyćwykonanewciągu2–3miesięcyodzakończenia leczeniaIIlinii.Wprzypadkubrakuodpowiedzilubuzyskania jedyniePMRpo2cyklachnależyzmienićschematleczeniana inny, co do którego nie wykazano krzyżowej oporności zuprzedniostosowanymleczeniemiponowniepo2cyklach ocenić odpowiedź. Nie ma sensu kontynuowanie leczenia dłużejniż 4cykle –zwiększa siętylko liczbapowikłań [26].

Dlategoauto-HCTwartowykonaćnawetwprzypadkuuzyska- nia jedynieczęściowej odpowiedzi.U tych chorychnajlepiej przedtransplantacjąnależyprzeprowadzićradioterapięprze- trwałych zmian aktywnych metabolicznie, o ile tylko taka procedurabyłabymożliwa.Choćauto-HCTwprzypadkuczę- ściowej odpowiedzi jest skuteczna jedynie w 30% przypad- ków, to jednak pozwala ona na zahamowanie przebiegu chorobyizyskanieczasuuchorychbeztrwałejodpowiedzina rozpoczęcieposzukiwańalogenicznegodawcyszpiku.Wprzy- padkubrakuwpełnizgodnegodawcyrodzinnegolubniespo- krewnionego należy rozważyć coraz skuteczniejszą opcję transplantacji haploidentycznych, które zaczęto z powodze- niem wykonywać także w Polsce w wiodących ośrodkach transplantacyjnych.

Czy leczenie drugiej linii powinno zależeć od grupy ryzyka?Ideapodziału chorychze wznowąnagrupyryzyka wynika z faktu chęci modulacji intensywności leczenia II linii. Uchorych z grupy najwyższego ryzyka należy podjąć próbę leczenia możliwie najbardziej intensywnego (np.

wzmocnionyICE)[21]znastępcząpodwójnątransplantacją, w tym drugą z udziałem w kondycjonowania całkowitego napromienianiaciała (total bodyirradiation; TBI). U chorych mających dawcę druga transplantacja może zastąpiona allo-HCTpozredukowanympostępowaniu.Uchemiowrażli- wychchorychz grupypośredniegoryzykajednaautotrans- plantacjajestwystarczająca,nie mateżwskazańdoużycia TBIwkondycjonowaniu,natomiastnależypamiętaćoradio- terapiiprzedauto-HCTuwybranychchorych.Postępowanie u chorych z grupy standardowego ryzyka nie różni się w sposób istotny od chorych z grupy ryzyka pośredniego, wszczególnościjeśli wznowajestmasywna,towarzysząjej objawyBlub dotyczylokalizacjiuprzednio napromienionej.

Jedynym wyjątkiem mogą być chorzy z bardzo późną wznową(>3latwedługBrusamolinoiwsp.[27]i>5latwg.

Kuruvillaiwsp.[11]),uktórychmożnazastosowaćkonwen- cjonalnąchemioterapiępodwarunkiem,żewznowaniejest masywnainiedotyczymiejscauprzednionapromienianego.

Zpunktuwidzeniapraktykiklinicznejwydajesię,żenajlep- szymodzwierciedleniemryzykachoroby jestodpowiedź na

pierwszedwacyklechemioterapiidrugiejlinii.Wprzypadku uzyskania CMR rokowanie wydaje się dobre, w przypadku uzyskania jedynie PMR rokowanie jest pośrednie. Brak jakiejkolwiekodpowiedzimetabolicznej lubprogresjameta- bolicznaw trakcieleczenia IIliniirokuje bardzoźleisąto chorzyonajwyższymryzykuniepowodzenialeczenia.

Postępowanie w przypadku chorych opornych na leczenie/leczenie ratunkowe

W przypadku nieuzyskania CMR po co najmniej dwóch odmiennych,bezkrzyżowejopornościschematówleczeniaII linii,dalszeleczenieklasycznąchemioterapiąmaniewielkie szansepowodzenia.Dlategoleczeniemzwyborujestzastoso- wanielekubrentuksymabuwedotinuwstandardowejdawce 1,8mg/kg co 21 dni (co najmniej 8 cykli), (Ryc. 3) [28].

Wprawdzie to leczenie nie jest w momencie pisania tego artykułurefundowanewPolsce,jednakmożnamiećnadzieje, żewniedługimczasiebędzie.Umłodszychchorychcelowość zastosowania brentuksymabu wynika z faktu, że chorzy odpowiadającynatoleczeniesąkandydatamidowykonania procedury transplantacji alogenicznychkomórek krwiotwór- czychiwtedynależytotraktowaćjakoleczeniepomostowe.

JedyniejeszczeosiągalnewPolsceipotencjalnieskuteczne leczenia obejmuje bendamustynę w monoterapii w dawce 120mg/m² przez dwa dni lub z gemcytabiną i deksa- metazonemwdawce90mg/m²(Tab.III)[29,30].Leczenieto pozwala na uzyskanie odpowiedzi u około 40% chorych z pierwotną opornością, z czego u części (20–25%) można uzyskać nawet całkowitą odpowiedź. Mediana czasu odpo- wiedzijestjednakkrótkaiwynosiokoło5miesięcy[31].Przy podaniu 2 dawek gemcytabiny należy stosować czynniki wzrostuwprofilaktycepierwotnejuwszystkichchorych.

Istnieje też problem chorych z opornym HL i współ- istniejącą pancytopenią niebędących kandydatami doauto- HCT.Chorymtymmożnapróbowaćprzedłużyćżycieniekiedy nawet o wiele miesięcy skojarzeniem winblastyny z bleo- mycynąlubskojarzeniemtalidomiduzprednizonem.

Rola radioterapii ratunkowej u chorych opornych na chemioterapię

Nie należy zapominać o radioterapii ratunkowejw leczeniu opornych postaci HL, o ile tylko to możliwe. Decyzja o jej zastosowaniuwplanieleczeniapowinnabyćzindywidualizo- wana i powinnauwzględniać wcześniejsze napromienianie, odpowiedźnadotychczasoweleczenieratunkoweorazlokali- zację wznowy. Radioterapia jest bardzo skuteczna TabelaIII–Proponowanyschematpodawaniabendamustynyzgemcytabinąuchorychznawrotowymchłoniakiem HodgkinawIIIliniileczenia

TableIII–SuggestionofbendamustineandgemcytabinetreatmentinpatientswithHLwhofailedsecondlinetreatment

Lek Dawka Drogapodania Dnipodania

bendamustyna 90mg/m² i.v.60minut 1,2co28dni

gemcytabina 800mg/m² i.v.30minut 1,8lub4^*co28dni

deksametazon 40mg i.v.lubp.o. 1,2,3,4co28dni

* drugadawkęgemcytabinywdniu8.lub4.możnapominąćuchorychstarszychlubchorychowysokimryzykugorączkineutropenicznej.

wpostaciachwczesnychlubwprzypadkuchorobyzlokalizo- wanej [32] – w szczególności sytuacja ta dotyczy chorych zmasywnymzajęciemśródpiersia.Dlategonależyjąrozwa- żyćnastosunkowowczesnymetapieleczeniaIIlinii,dopóki nie dojdzie do zbyt masywnej progresji i zajęcia płuc.

Uchorychzpostaciązaawansowanąrolaradioterapiiratun- kowejniezostałapotwierdzona[32].Wydajesię,żeradiotera- pie ratunkową powinno się rozważyć, o ile wykaże się progresjemetabolicznąlub/ianatomicznąchorobypo2pierw- szychcyklachchemioterapii(Ryc.3)–wtakiejsytuacjiszansa bowiemuzyskaniaodpowiedzipozmianietypuchemioterapii jest niezwykle mała. Kontynuacja chemioterapii u chemio- opornego pacjenta prowadzi do dalszej progresji i utraty możliwościzastosowaniaradioterapiiratunkowej.Czasprze- prowadzenia radioterapii – przed czy po auto-HCT, był przedmiotemdyskusjinaspecjalnejsesjiradioterapeutycznej wczasieostatniejkonferencjiwLuganow2015roku,wktórej uczestniczyłjedenzautorówpracy(RZ).Badańprospektyw- nychpoświęconychtemutematowiniema,adotychczasowe opublikowanedoświadczeniasąbardzoskromne–opartena jednej dawno opublikowanej (16 lat temu) pracy, w której wykazano zwiększoną śmiertelność okołotransplantacyjną uchorychpoddanychradioterapiiśródpiersiawokresiedo50 dni przed auto-HCT lub jeśli pole napromieniania obejmo- wałodużeobszarypłuc[33].Wopiniiekspertównajważniej- szym argumentem za stosowaniem radioterapii przed auto-HCTjestznaczniewiększatoksycznośćhematologiczna radioterapiiprzy jejzastosowaniu poauto-HCToraz ryzyko rozwoju wtórnych nowotworów w szczególności zespołów mielodysplastycznych i białaczek. Dodatkowo podkreślono, żeradioterapiaprzedauto-HCTmadziałaniecytoredukcyjne, szczególnie przy braku pełnej odpowiedzi metabolicznej ianatomicznejpochemiotrapiiIIlinii,potrzeciepewnośćjej zastosowania przed transplantacja jest o wiele większa niż po transplantacji: w przypadku bowiem słabej regeneracji układukrwiotwórczegolubinnejtoksycznościnarządowejpo auto-HCTradioterapiaczęstoniejestmożliwadozastosowa- nia. Wreszcie podkreślano, że zastosowanie radioterapii przed auto-HCTjestbezpieczne–niezwiększa toksyczności proceduryauto-HCT–wymaganyminimalnyczasprzerwyod zakończenia radioterapii do czasu rozpoczęcia kondycjono- waniawynosizaledwie2–3tygodni.

Wznowa choroby po auto-HCT

W przypadku wznowy choroby po auto-HCT leczeniem z wyboru jest brentuksymab lub, jeśli nie była stosowana, bendamustyna.Wprzypadkuuzyskaniacałkowitejodpowie- dzinależy u potencjalnychkandydatów rozważyć wykona- nietransplantacji alogenicznej[11]. Tacychorzy sąrównież kandydatami do badań klinicznych, w szczególności do immunoterapiizużyciemprzeciwciałanty-PD1.

Podsumowanie

ChłoniakHodgkinajestchorobąwyleczalnąu85–90%chorych pod warunkiem dobrze zaplanowanego leczenia pierwszoli- niowego i szybkiej identyfikacji chorych opornych na

standardowe leczenie. Szybka intensyfikacja leczenia (poprzez BEACOPPesklub auto-HCT) uchorych nieodpowia- dających na chemioterapię ABVD może u części z nich przełamać chemiooporność. Nadal bardzo ważną rolę od- grywa radioterapia w przypadku wznowychoroby w szcze- gólności u chorych, uktórych dotąd radioterapii nie stoso- wano.Należystaraćsięjązastosowaćprzedplanowanąauto- HCT. U około 10% chorych tylko zastosowanie alternatyw- nychsposobów leczenia,takichjak brentuksymabwedotinu znastępczątransplantacjąalogenicznąmożepoprawićroko- wanie. Oile tomożliwe,opornychchorych należykierować do badań klinicznych z użyciem nowych cząstek. Nadal jednak u części chorych rozwija się oporność na wszelkie dostępnemetodyleczeniainiemożnaichuratować.

Wkład autorów/Authors’ contributions

JMZ – koncepcja pracy, zebranie i interpretacja danych, przygotowanie pracy, przygotowanie literatury. AD – kon- cepcja pracy, interpretacja danych, przygotowanie pracy, przygotowanieliteratury.RZ–zebraniedanych.

Konflikt interesu/Conflict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] VanDenNesteE,CasasnovasO,AndreM,etal.Classical Hodgkin'slymphoma:theLymphomaStudyAssociation guidelinesforrelapsedandrefractoryadultpatientseligible fortransplant.Haematologica2013;98:1185–1195.

[2] ŚliwczyńskiA,TkaczA,CharlińskiG,etal.Zachorowalność ichorobowośćnachłoniakaHodgkinawPolscena podstawieanalizydanychNarodowegoFunduszuZdrowia zlat2004–2010.NowotwJOncol2012;62:175–183.

[3] WannessonL,BargetziM,CairoliA,etal.Autotransplantfor HodgkinlymphomaafterfailureofupfrontBEACOPP escalated[bleomycin,etoposide,doxorubicin, cyclophosphamide,vincristine,procarbazineand prednisone].LeukLymphoma2013;54:36–40.

[4] AgostinelliC,GallaminiA,StracqualursiL,etal. Lancet Oncology2015.inpress.

[5] JostingA,FranklinJ,MayM,etal.Newprognosticscore basedontreatmentoutcomeofpatientswithrelapsed Hodgkin'slymphomaregisteredinthedatabaseofthe

GermanHodgkin'slymphomastudygroup.JClinOncol 2002;20:221–230.

[6] ChesonBD,FisherRI,BarringtonSF,etal.

Recommendationsforinitialevaluation,staging,and responseassessmentofHodgkinandnon-Hodgkin lymphoma:theLuganoclassification.JClinOncol 2014;32:3059–3068.

[7] JostingA,RuefferU,FranklinJ,etal.Prognosticfactorsand treatmentoutcomeinprimaryprogressiveHodgkin lymphoma:areportfromtheGermanHodgkinLymphoma StudyGroup.Blood2000;96:1280–1286.

[8] JohnsonPW,FedericoM,FossaA,etal.Response-adapted therapybasedonInterimFDG-PETscansinadvanced HODGKINLYMPHOMA:Firstanalysisofthesafetyofde- escalationadnefficacyofescalationintheinternational RATHLstudy[CRUK/07/033].HematologicalOncology 2015;33(SupplementS1):100–180.

[9] GallaminiA,RossiA,PattiC,etal.InterimPet-adapted chemotherapyinadvancedHodgkinLymphoma[HL]

ResultsofthesecondinterimanalysisoftheItalianGITIL/

FILDH0607TRIAL.HematologicalOncology2015;33 (SupplementS1):100–180.

[10] ZinzaniPL,TaniM,TrisoliniR,etal.Histological verificationofpositivepositronemissiontomography findingsinthefollow-upofpatientswithmediastinal lymphoma.Haematologica2007;92:771–777.

[11] KuruvillaJ,KeatingA,CrumpM.HowItreatrelapsedand refractoryHodgkinlymphoma.Blood2011;117:4208–4217.

[12] GoldschmidtN,OrO,KleinM,SavitskyB,PaltielO.Therole ofroutineimagingproceduresinthedetectionofrelapseof patientswithHodgkinlymphomaandaggressive

non-Hodgkinlymphoma.Annalsofhematology 2011;90:165–171.

[13] CrocchioloR,FallancaF,GiovacchiniG,etal.Roleof18FDG- PET/CTindetectingrelapseduringfollow-upofpatients withHodgkin'slymphoma.Annalsofhematology 2009;88:1229–1236.

[14] GallaminiA,BarringtonSF,BiggiA,etal.Thepredictiverole ofinterimpositronemissiontomographyforHodgkin lymphomatreatmentoutcomeisconfirmedusingthe interpretationcriteriaoftheDeauvillefive-pointscale.

Haematologica2014;99:1107–1113.

[15] GallaminiA,HutchingsM,RigacciL,etal.EarlyInterim2- [18F]Fluoro-2-Deoxy-D-GlucosePositronEmission TomographyIsPrognosticallySuperiortoInternational PrognosticScoreinAdvanced-StageHodgkin'sLymphoma:

AReportFromaJointItalian-DanishStudy.JClinOncol 2007;25:3746–3752.

[16] DanielewiczI,MalkowskiB,ZauchaR,etal.Earlytreatment intensificationwithescalatedBEACOPPinpatientswith HodgkinslymphomanotrespondingtoABVDtherapy.Acta oncologica2014;53:286–288.

[17] RaemaekersJM,AndreMP,FedericoM,etal.Omitting radiotherapyinearlypositronemissiontomography- negativestageI/IIHodgkinlymphomaisassociatedwithan increasedriskofearlyrelapse:Clinicalresultsofthe preplannedinterimanalysisoftherandomizedEORTC/

LYSA/FILH10trial.JClinOncol2014;32:1188–1194.

[18] ZinzaniPL,StefoniV,TaniMF,etal.Roleof[18F]

fluorodeoxyglucosepositronemissiontomographyscanin thefollow-upoflymphoma.JClinOncol2009;27:1781–1787.

[19] JostingA,RudolphC,ReiserM,etal.Time-intensified dexamethasone/cisplatin/cytarabine:aneffectivesalvage therapywithlowtoxicityinpatientswithrelapsedand refractoryHodgkin'sdisease.Annalsofoncology:official journaloftheEuropeanSocietyforMedicalOncology /ESMO2002;13:1628–1635.

[20] RibragV,NasrF,BouhrisJH,etal.VIP(etoposide,ifosfamide andcisplatinum)asasalvageintensificationprogramin relapsedorrefractoryHodgkin'sdisease.Bonemarrow transplantation1998;21:969–974.

[21] MoskowitzAJ,SchoderH,YahalomJ,etal.PET-adapted sequentialsalvagetherapywithbrentuximabvedotin followedbyaugmentedifosamide,carboplatin,and etoposideforpatientswithrelapsedandrefractory Hodgkin'slymphoma:anon-randomised,open-label, single-centre,phase2study.LancetOncol2015;16:284–292.

[22] BaetzT,BelchA,CoubanSI,etal.Gemcitabine, dexamethasoneandcisplatinisanactiveandnon-toxic chemotherapyregimeninrelapsedorrefractoryHodgkin's disease:aphaseIIstudybytheNationalCancerInstituteof CanadaClinicalTrialsGroup.Annalsofoncology:official journaloftheEuropeanSocietyforMedicalOncology /ESMO2003;14:1762–1767.

[23] SantoroA,MagagnoliM,SpinaMP,etal.Ifosfamide, gemcitabine,andvinorelbine:anewinductionregimenfor refractoryandrelapsedHodgkin'slymphoma.

Haematologica2007;92:35–41.

[24] GisselbrechtC,GlassB,MounierN,etal.Salvageregimens withautologoustransplantationforrelapsedlarge B-celllymphomaintherituximabera.JClinOncol 2010;28:4184–4190.

[25] AbaliH,UrunY,OksuzogluB,etal.ComparisonofICE (ifosfamide-carboplatin-etoposide)versusDHAP(cytosine arabinoside-cisplatin-dexamethasone)assalvage chemotherapyinpatientswithrelapsedorrefractory lymphoma.Cancerinvestigation2008;26:401–406.

[26] JostingA,MullerH,BorchmannP,etal.Doseintensityof chemotherapyinpatientswithrelapsedHodgkin's lymphoma.JClinOncol2010;28:5074–5080.

[27] BrusamolinoE,BacigalupoA,BarosiG,etal.Classical Hodgkin'slymphomainadults:guidelinesoftheItalian SocietyofHematology,theItalianSocietyofExperimental Hematology,andtheItalianGroupforBoneMarrow Transplantationoninitialwork-up,management,and follow-up.Haematologica2009;10:550–565.

[28] GrafSA,GopalAK.TreatmentofrelapsedclassicalHodgkin lymphomainthebrentuximabvedotinera.Hematology /theEducationProgramoftheAmericanSocietyof HematologyAmericanSocietyofHematologyEducation Program2014;2014:151–157.

[29] AnastasiaA,Carlo-StellaC,CorradiniP,etal.

BendamustineforHodgkinlymphomapatientsfailing autologousorautologousandallogeneicstemcell transplantation:aretrospectivestudyoftheFondazione ItalianaLinfomi.BrJHaematol2014;166:140–142.

[30] KulikowskiW,CichockaE,Knopińska-PosłusznyW.

Zastosowaniebendamustynyzgemcytabinai

deksametazonemwleczeniupierwotnieopornejpostaci chłoniakaHodgkina-doświadczeniawłasneośrodka.Acta HaematolPol2013;44(Suppl1):108.

[31] MoskowitzAJ,HamlinJrPA,PeralesMA,etal.PhaseII studyofbendamustineinrelapsedandrefractoryHodgkin lymphoma.JClinOncol2013;31:456–460.

[32] ErogluC,KaynarL,OrhanO,etal.Contributionofinvolved- fieldradiotherapytosurvivalinpatientswithrelapsedor refractoryHodgkinlymphomaundergoingautologousstem celltransplantation.Americanjournalofclinicaloncology 2015;38:68–73.

[33] TsangRW,GospodarowiczMK,SutcliffeSB,etal.Thoracic radiationtherapybeforeautologousbonemarrow transplantationinrelapsedorrefractoryHodgkin'sdisease.

PMHLymphomaGroup,andtheTorontoAutologousBMT Group.Europeanjournalofcancer1999;35:73–78.