Fibronektyna osoczowa w cià˝y
powik∏anej cukrzycà i preeklampsjà
Plasma fibronectin in pregnancy complicated by diabetes mellitus and preeclampsia
Celewicz Zbigniew
1, Miazgowski Tomasz
21Studium Kszta∏cenia Podyplomowego Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie
2Klinika Hipertensjologii i Chorób Wewn´trznych Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie
Streszczenie
Cel pracy: Celem pracy by∏a ocena st´˝enia fibronektyny osoczowej (FN) w przebiegu cià˝y powik∏anej preeklamp- sjà z towarzyszàcà cukrzycà oraz jej zale˝noÊci od stopnia wyrównania gospodarki w´glowodanowej.
Materia∏ i metody: Badania przeprowadzono w dwóch grupach: grupie K, którà stanowi∏o 35 zdrowych ci´˝arnych o niepowik∏anym przebiegu cià˝y oraz grupie G, którà stanowi∏o 12 ci´˝arnych, w tym 4 z cukrzycà cià˝owà i 8 z cukrzycà przedcià˝owà, u których w czasie prowadzonych badaƒ dosz∏o do rozwini´cia si´ preeklamp- sji po 37 tygodniu cià˝y.
W celu oceny stopnia wyrównania gospodarki w´glowodanowej, badano st´˝enie FN oraz st´˝enie fruktozaminy (Fm) w trzech przedzia∏ach czasowych cià˝y: przed 33 tygodniem cià˝y, mi´dzy 33 a 37 tygodniem cià˝y oraz po 37 tygodniu cià˝y.
Wyniki: Nie stwierdzono istotnej korelacji mi´dzy st´˝eniem FN a czasem trwania cià˝y w grupie K. Ârednie st´˝enia FN w kolejnych okresach cià˝y w grupie K by∏y zbli˝one i nie ró˝ni∏y si´ istotnie statystycznie mi´dzy sobà.
W grupie G stwierdzono statystycznie istotne narastanie st´˝enia FN wraz ze wzrostem wieku cià˝owego (r=0,3860, p<0,01). Nie stwierdzono istnienia znamiennej zale˝noÊci mi´dzy st´˝eniem FN, a st´˝eniem Fm w ˝adnej z bada- nych grup.
Wnioski: W cià˝y powik∏anej cukrzycà uszkodzenie Êródb∏onka naczyniowego wyra˝ajàce si´ wzrostem st´˝enia FN jest stanem wyprzedzajàcym wystàpienie objawów klinicznych preeklampsji, nie towarzyszàcym cià˝y niepowik∏anej.
St´˝enie FN w krà˝eniu matczynym nie jest zale˝ne od stopnia wyrównania gospodarki w´glowodanowej okreÊlanego za pomocà st´˝enia fruktozaminy.
S∏owa kluczowe:fibronektyna/fruktozamina/cià˝a/preeklampsja/cukrzyca/
P R A C E O R Y G I N A L N E
p o ∏ o ˝ n i c t w o
Wst´p
W cià˝y powik∏anej preeklampsjà opisywany jest wzrost st´˝enia fibronektyny osoczowej (FN) w porównaniu z jej st´-
˝eniem u kobiet z cià˝à niepowik∏anà [1, 2, 3, 4]. Wzrost st´˝e- nia FN w krà˝eniu wià˝e si´ z uszkodzeniem komórek Êród- b∏onka i ods∏oni´ciem b∏ony podstawowej Êciany naczyƒ krwionoÊnych. Przyjmuje si´, ˝e wzrost st´˝enia FN jest czu-
∏ym wskaênikiem uszkodzenia Êródb∏onka i wyprzedza wystà- pienie objawów klinicznych preeklampsji [5, 6, 7, 8] Êrednio o 4 tygodnie [5, 6, 8].
Z licznych badaƒ wynika, ˝e do rozwoju preeklampsji cz´- Êciej dochodzi w przebiegu cià˝y powik∏anej cukrzycà ni˝
u ci´˝arnych nieobcià˝onych cukrzycà [9, 10, 11]. Doniesienia na temat st´˝enia FN w cià˝y powik∏anej cukrzycà sà nielicz- ne. Fraidakis i wsp. [12] podobnie jak i Otr´bska i wsp. [13] za- uwa˝yli, ˝e st´˝enie FN w cià˝y powik∏anej cukrzycà by∏o zbli-
˝one do uzyskanych jej wartoÊci w cià˝y niepowik∏anej. Nie ma zgodnoÊci co do wartoÊci st´˝enia FN w ∏o˝ysku naczynio- wym w przypadku cukrzycy poza cià˝à w porównaniu z jej st´˝eniem u zdrowych osób.
Z jednej strony wykazano wy˝sze st´˝enia FN w przypad- kach cukrzycy powik∏anej retinopatià [14] oraz nefropatià [15, 16]; z drugiej zaÊ strony st´˝enie FN u osób zdrowych nie ró˝- ni∏o si´ od jej st´˝enia u chorych na cukrzyc´ insulinozale˝nà [17].
Cel pracy
Celem pracy by∏a ocena st´˝enia FN w przebiegu cià˝y po- wik∏anej preeklampsjà z towarzyszàcà cukrzycà oraz jej zale˝- noÊci od stopnia wyrównania gospodarki w´glowodanowej.
Materia∏ i metody
Badaniami obj´to 47 ci´˝arnych kobiet, po uzyskaniu wczeÊniejszej zgody Komisji Etycznej PAM w Szczecinie, w dwóch grupach: grupie K , którà stanowi∏o 35 zdrowych ci´˝arnych o niepowik∏anym przebiegu cià˝y oraz grupie G, którà stanowi∏o 12 ci´˝arnych, w tym 4 z cukrzycà cià˝owà i 8 z cukrzycà przedcià˝owà bez powik∏aƒ naczyniowych, u któ- rych w czasie prowadzonych badaƒ dosz∏o do rozwini´cia si´
preeklampsji po 37 tygodniu cià˝y. (Tabela I).
Abstract
Objectives: The aim of this study was to evaluate concentration of plasma fibronectin (FN) in course of pregnan- cy complicated by preeclampsia accompannied by diabetes mellitus and to assess whether the concentration of FN depends on the state of carbohydrate metabolism .
Material and methods: The study was carried out in 2 groups: group K – consisting of 35 healthy pregnant women without complications, and group G – consisting of 12 pregnant women, 4 with gestational diabetes mel- litus and 8 with pregestational diabetes mellitus, who developed preeclampsia, in course of reaserch, after 37thweek of pregnancy.
Concentration of FN and Fm – in order to the state of carbohydrate metabolism – was marked in the following:
before 33rdweek of pregnancy, between 33rdand 37thweek of pregnancy and after 37thweek of pregnancy.
Results: No correlation between concentration of FN and duration of pregnancy in group K was found. Average concentration of FN in the subsequent periods of the pregnancy in group K were simillar and have not shown vital, statistical differences.
In group G crucial statistical increase in FN concentration along with increase of pregnancy duration was found (r=0,3860, p<0,01). No correlation between concentration of FN nor Fm was found in both groups.
Conclusions: The results obtained demonstrate that vascular endothelial damage, as expressed by increase in plas- ma fibronectin levels, is a condition specific for preeclampsia, preceding its clinical manifestation.
Maternal blood concentrations of FN do not depend on the state of carbohydrate metabolism estemeted by con- cenatration of Fm.
Key words:fibronectin /fructosamine /pregnancy /preeclampsia /diabetes mellitus /
Tabela I. Materia∏ – dane ogólne.
Wychodzàc z za∏o˝enia, ˝e wzrost st´˝enia FN – jako wy- k∏adnika uszkodzenia Êródb∏onka, mo˝e wyprzedzaç wystà- pienie preeklampsji nawet o cztery tygodnie, analizie staty- stycznej poddano wartoÊci badanych wskaêników w trzech przedzia∏ach czasowych cià˝y: przed 33 tygodniem cià˝y, mi´- dzy 33 a 37 tygodniem cià˝y oraz po 37 tygodniu cià˝y. Wiek cià˝owy, w którym wykonywano badania w trzech wybranych okresach cià˝y, nie ró˝ni∏ si´ istotnie statystycznie mi´dzy gru- pà K a grupà G.
Od badanych kobiet mi´dzy godzinà 8 a 10 z ˝y∏y ∏okcio- wej, pobierano od trzech do czterech razy krew obwodowà w celu jednoczasowego oznaczenia st´˝enia: FN i fruktozami- ny (Fm). W celu oznaczenia st´˝enia FN pobierano 4ml krwi do probówki zawierajàcej EDTA. Nast´pnie odwirowywano jà przy 1600g przez 10min. Uzyskane osocze zamra˝ano i przechowywano do chwili wykonania oznaczeƒ, w tempera- turze poni˝ej -50°C. FN oznaczano metodà immunoelektrofo- rezy rakietkowej podanej przez Laurella [18].
W celu oceny stopnia wyrównania gospodarki w´glowo- danowej w ostatnich dwóch tygodniach poprzedzajàcych po- branie krwi, pobierano 2ml krwi do probówki zawierajàcej EDTA celem okreÊlenia st´˝enia Fm, której oznaczenia doko- nywano przy u˝yciu Roche-Fructosamine-test aparatem Co- bas-Mira.
Wyniki przedstawiono w postaci Êrednich arytmetycznych (--χ), a oceniajàc ich rozproszenie pos∏u˝ono si´ b∏´dem stan- dardowym (SE). W zwiàzku z rozk∏adem uzyskanych wyni- ków, odbiegajàcym od normalnego, wartoÊci Êrednie poszcze- gólnych parametrów porównano testem U-Manna-Whitneya.
Analiz´ zmiennych ciàg∏ych i ich ewentualnej zale˝noÊci prze- prowadzono metodà analizy korelacji. Za istotne statystycz- nie, przyj´to wartoÊci na poziomie istotnoÊci p< lub =0,05.
Wyniki
W celu okreÊlenia zale˝noÊci mi´dzy st´˝eniem FN a tygo- dniem cià˝y, w którym jà oznaczano, przeprowadzono analiz´
korelacji obu zmiennych w badanych grupach. Nie stwierdzo- no istotnej korelacji mi´dzy st´˝eniem FN a czasem trwania cià˝y w grupie K.
Równie˝ Êrednie st´˝enia FN w kolejnych okresach cià˝y w grupie K by∏y zbli˝one i nie ró˝ni∏y si´ istotnie statystycznie mi´dzy sobà. (Tabela II).
W wyniku przeprowadzonej analizy regresji mi´dzy st´˝e- niem FN a czasem trwania cià˝y w grupie G, stwierdzono statystycznie istotne narastanie st´˝enia FN wraz ze wzrostem wieku cià˝owego (r=0,3860; p<0,01). (Rycina 1).
W celu okreÊlenia, jak kszta∏towa∏y si´ Êrednie wartoÊci st´˝enia FN w okresie przed i po wystàpieniu preeklampsji w grupie G, obliczono i porównano ze sobà Êrednie wartoÊci st´˝enia FN w trzech wybranych okresach cià˝y. (Tabela III).
W grupie G Êrednie st´˝enie FN w I okresie cià˝y by∏o naj- ni˝sze i nie ró˝ni∏o si´ istotnie statystycznie w porównaniu do jej Êredniego st´˝enia w tym okresie w grupie K. Mi´dzy 33 a 37 tygodniem cià˝y (II okres), a wi´c przed pojawieniem si´
objawów klinicznych preeklampsji by∏o istotnie statystycznie (p<0,05) wy˝sze w porównaniu do jej Êredniej wartoÊci w I okresie w grupie G oraz istotnie statystycznie (p<0,05) wy˝sze w porównaniu do jej Êredniej wartoÊci w II okresie w grupie K. Ârednie st´˝enie FN w III okresie cià˝y w grupie G by∏o najwy˝sze i istotnie statystycznie wy˝sze ni˝ w obu wczeÊniejszych okresach cià˝y w tej grupie, by∏o ono równie˝
istotnie statystycznie (p<0,005) wy˝sze w porównaniu do Êred- niego st´˝enia FN w III okresie cià˝y w grupie K.
Nie stwierdzono istotnej statystycznie zale˝noÊci mi´dzy st´˝eniem Fm, a czasem trwania cià˝y w grupie K. Równie˝
Êrednie st´˝enia Fm w kolejnych okresach cià˝y w grupie K by∏y zbli˝one i nie ró˝ni∏y si´ istotnie statystycznie mi´dzy sobà. (Tabela II).
Po przeprowadzeniu analizy korelacji mi´dzy st´˝eniem Fm a czasem trwania cià˝y w grupie G, stwierdzono staty- stycznie istotne (r = -0,3524; p<0,05) zmniejszanie si´ st´˝enia Fm wraz ze wzrostem wieku cià˝owego. (Rycina 2).
Równie˝ Êrednie st´˝enie Fm w kolejnych okresach cià˝y w grupie G ulega∏o zmniejszeniu. Ró˝nice mi´dzy Êrednimi st´˝eniami Fm w poszczególnych okresach nie by∏y jednak istotne statystycznie. (Tabela III).
Ârednie wartoÊci Fm w poszczególnych okresach cià˝y uzyskane w grupie K i G nie wykazywa∏y ró˝nic istotnych sta- tystycznie.
Uzyskane wyniki wskazujà, ˝e u badanych ci´˝arnych z cukrzycà z grupy G gospodarka w´glowodanowa by∏a po- dobnie wyrównana zarówno przed, jak i po do∏àczeniu si´
u nich objawów preeklampsji.
Tabela II. Ârednie st´˝enia fibronektyny osoczowej (FN) i fruktozaminy (Fm) w wybranych okresach cià˝y w grupie K i wyniki obliczeƒ statystycznych.
Aby oceniç czy istnieje zwiàzek mi´dzy st´˝eniem FN, a stopniem wyrównania gospodarki w´glowodanowej okreÊla- nym st´˝eniem Fm, przeprowadzono analiz´ korelacji mi´dzy badanymi zmiennymi w obu grupach.
Nie stwierdzono istnienia znamiennej zale˝noÊci mi´dzy st´˝eniem FN, a st´˝eniem Fm w obu badanych grupach.
Dyskusja
Uzyskane wyniki dowodzà, ˝e st´˝enie FN w cià˝y niepo- wik∏anej jest niezale˝ne od wieku cià˝owego i nie zmienia si´
istotnie w przebiegu cià˝y, mimo i˝ jej Êrednie st´˝enia mia∏y tendencj´ wzrastajàcà wraz z czasem trwania cià˝y. Podobne wyniki Êwiadczàce o niezmieniajàcym si´ st´˝eniu FN w prze- biegu cià˝y niepowik∏anej uzyskali w licznych badaniach inni autorzy [5, 19, 20].
Równie˝ Tamás i wsp. [21] oraz Taylor i wsp. [22], którzy obserwowali tendencj´ wzrostowà st´˝enia FN w przebiegu cià˝y niepowik∏anej, nie stwierdzili istotnych statystycznie ró˝- nic w jej st´˝eniu mi´dzy pierwszym i trzecim trymestrem cià-
˝y. W przeciwieƒstwie do uzyskanych wyników, Otr´bska i wsp. [13] zaobserwowali u kobiet z cià˝à niepowik∏anà zna- mienny wzrost st´˝enia FN po 37 tygodniu cià˝y w porówna- niu z jej st´˝eniem przed 32 tygodniem cià˝y.
Tak˝e Pignot i Busine [23], porównujàc st´˝enie FN mi´dzy 22 a 30 tygodniem cià˝y oraz 30 a 38 tygodniem cià˝y niepowik∏anej stwierdzili jej stopniowe narastanie. Podobnie Fraidakis i wsp. [12] porównujàc st´˝enia FN w pierwszym, drugim i trzecim trymestrze cià˝y niepowik∏anej, donoszà o istotnym jego narastaniu.
W badaniach Chen i wsp. [24] stwierdzono natomiast ob- ni˝anie si´ st´˝enia FN wraz ze wzrostem wieku cià˝owego.
Uzyskane wyniki badaƒ w∏asnych wskazujà, ˝e pojawieniu si´
preeklampsji w cià˝y powik∏anej cukrzycà towarzyszy wzrost st´˝enia FN, który stwierdza si´ w okresie poprzedzajàcym wystàpienie objawów klinicznych preeklampsji.
Liczni autorzy podkreÊlajà znaczàcà rol´ wzrostu st´˝enia FN jako czu∏ego wyk∏adnika biochemicznego wyprzedzajàce- go pojawienie si´ objawów klinicznych preeklampsji [5, 6, 7, 8, 23, 22, 24, 25].
Tabela III. Ârednie st´˝enia fibronektyny osoczowej (FN) i fruktozaminy (Fm) w wybranych okresach cià˝y w grupie G i wyniki obliczeƒ statystycznych.
Rycina 1. Wykres korelacji mi´dzy st´˝eniem fibronektyny osoczowej (FN) a czasem trwania cià˝y w grupie G.
Rycina 2. Wykres korelacji mi´dzy st´˝eniem fruktozaminy (Fm) a czasem trwania cià˝y w grupie G.
Ballegeer i wsp. [25] oraz Dreyfus i wsp. [6] odnotowali wzrost st´˝enia FN oko∏o czterech tygodni poprzedzajàcych wystàpienie objawów klinicznych preeklampsji. Podobnie jak Yasumizu i Kato [8], którzy wzrost st´˝enia FN obserwowali od dwóch do dziewi´ciu tygodni wczeÊniej.
Lockwood i Peters [20] zaobserwowali natomiast wzrost st´˝enia FN ju˝ w pierwszym trymestrze cià˝y u tych kobiet, u których w póêniejszym okresie cià˝y rozwija∏a si´ pre- eklampsja.
Uzyskane wyniki badaƒ w∏asnych dowodzà, ˝e uszkodze- nie Êródb∏onka naczyniowego w cià˝y powik∏anej cukrzycà, manifestujàce si´ wzrastajàcym st´˝eniem FN, wyprzedza po- jawienie si´ objawów klinicznych preeklampsji i nie jest zale˝- ne od stopnia wyrównania gospodarki w´glowodanowej.
Wnioski
1. W cià˝y powik∏anej cukrzycà uszkodzenie Êródb∏onka na- czyniowego wyra˝ajàce si´ wzrostem st´˝enia fibronektyny osoczowej jest stanem wyprzedzajàcym wystàpienie obja- wów klinicznych preeklampsji, nietowarzyszàcym cià˝y niepowik∏anej.
2. St´˝enie fibronektyny osoczowej w krà˝eniu matczynym nie jest zale˝ne od stopnia wyrównania gospodarki w´glowo- danowej, okreÊlanego za pomocà st´˝enia fruktozaminy.
PiÊmiennictwo
1. Deng L, Bremme K, Hausson L, [et al]. Plasma levels of von Willebrand factor and fibronectin as markers of persisting endothelial damage in preeclampsia. Obstet Gynecol. 1994, 84, 941-945.
2. Paternoster D, Stelle A, Simioni P, [et al]. Clotting inhibitors and fibronectin as potential markers in preeclampsia. Int J Gynaecol Obstet. 1994, 47, 215-221.
3. Saleh A, Bottoms S, Farag A, [et al]. Markers for endothelial injury, clotting and platelet activation in preeclampsia. Arch Gynecol Obstet. 1992, 251, 105-110.
4. Stella A, Babbo G, Grella P. Endothelial damage and blood coagulation activation in preeclampsia. Minerva Ginecol. 1998, 50, 463- 468.
5. Ballegeer V, Spitz B, Kieckens L, [et al]. Predictive value of increased plasma levels of fibronectin in gestational hypertension. Am J Obstet Gynecol. 1989, 161, 432-436.
6. Dreyfus M, Baldauf J, Ritter J, [et al]. The prediction of preeclampsia: reassessment of clinical value of increased plasma levels of fibronectin. Eur J Obstet.Gynecol Reprod Biol.
1998, 78, 25-28.
7. Halligan A, Bonnar J, Shappard B, [et al]. Haemostatic, fibrinolytic and endothelial vari- ables in normal pregnancies and pre-eclampsia.Br J Obstet Gynaecol. 1994, 101, 488- 492.
8. Yasumizu T, Kato J. Clinical evaluation of plasma fibronectin level as a biomarker of preeclampsia.J Obstet Gynaecol Res. 1996, 22, 221-227.
9. Moses R, Calvert D. Pregnancy outcomes in women without gestational diabetes mel- litus related to the maternal glucose level. Diabetes Care. 1995, 18, 1527-1533.
10. Omu A, al-Othman S, al-Qattan F, [et al]. A comparative study of obstetric outcome of patients with pregnancy induced hypertension: economic considerations. Acta Obstet Gynecol Scand. 1996, 75, 443-448.
11. Suhonen L, Teramo K. Hypertension and pre-eclampsia in women with gestational glu-
17. Di Girolamo N, Undeerwood A, McCluskey P, [et al]. Functional activity of plasma fibronectin in patients with diabetes mellitus. Diabetes. 1993, 42, 1606-1613.
18. Laurell C. Electroimmunoassay. Scand J Clin Lab Invest. 1972, 29, Suppl. 124, 21-37.
19. Brubaker B, Ross G, Marinoff D. The function of elevated plasma fibronectin in preeclampsia.Am J Obstet Gynecol. 1992, 166, 526-531.
20. Lockwood C, Peters J. Increased plasma levels of ED1+ cellular fibronectin precede the clinical signs of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 1990, 162, 358-362.
21. Tamás P, Feledi E, Ertl T, [et al]. Maternal plasma fibronectin and neonatal birth weight.
Gynecol Obstet Invest. 1992, 33, 124-125.
22. Taylor R, Crombleholme W, Friedman S, [et al]. High plasma cellular fibronectin levels correlate with biochemical and clinical features of preeclampsia but cannot be attrib- uted to hypertension alone. Am J Obstet Gynecol. 1991, 165, 895-901.
23. Pignot S, Busine A. Fibronectin: an early marker of pre-eclampsia.J Gynecol Obstet Biol Reprod. (Paris). 1989, 18, 867-870.
24. Chen C, Lee C, Shyu M, [et al]. Fibronectin levels in normal pregnancy and preeclamp- sia. J Formos Med Assoc. 1994, 93, 921-924.
25. Ballegeer V, Spitz B, de Baene L, [et al]. Platelet activation and vascular damage in ges- tational hypertension. Am J Obstet Gynecol. 1992, 166, 629-633.
