Skuteczność i bezpieczeństwo upadacytynibu w terapii łączonej z miejscowymi glikokortykosteroidami u młodzieży i dorosłych z umiarkowanym

Wstęp

Upadacytynib to doustny inhibitor kinazy janusowej (JAK) o sil- niejszym działaniu hamującym wobec JAK1 niż JAK2, JAK3 i ki- nazy tyrozynowej 2.

Cel

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa upadacytynibu podawanego w terapii łączonej z miejscowymi glikokortykosteroidami (mGKS) w porównaniu z placebo w leczeniu umiarkowanego i ciężkiego ato- powego zapalenia skóry (AZS).

Materiałimetody

AD Up to wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kon­

tro lowane placebo badanie fazy III. SchematbadanianaRyc.1.

Opracowaniestreszczenia:

dr hab. n. med. Magdalena Trzeciak, prof. GUMed Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego

Skutecznośćibezpieczeństwoupadacytynibuwterapiiłączonejzmiejsco- wymiglikokortykosteroidamiumłodzieżyidorosłychzumiarkowanym

iciężkimatopowymzapaleniemskóry(ADUp).Wynikizbadaniaklinicznego

fazyIII,randomizowanego,podwójniezaślepionego,kontrolowanegoplacebo

901 uczestników (785 dorosłych i 116 nastolatków >12. r.ż.) zo- stało przydzielonych losowo (1:1:1), wg wieku, regionu geogra- ficznego, nasilenia AZS, do grupy otrzymującej upadacytynib 15 mg (UPA15) i upadacytynib 30 mg (UPA30) lub placebo (PLA) raz na dobę wraz ze stosowaniem mGKS przez 16 tygodni.

Do AD Up włączono 597 pacjentów z AZS i 297 osób stanowią- cych grupę kontrolną w 171 ośrodkach klinicznych w 22 krajach.

Demografia:grupyzbalansowanedemograficznie(tabela1)

Głównekryteriawłączeniadobadania

• AZS rozpoznane wg kryteriów Hanifina i Rajki^a

• Wiek: 12–75 lat^b,

• Nasilenie choroby: BSA ≥10%, EASI ≥16 i vIGA­AD ≥3, WP NRS ≥4

• Niewystarczająca odpowiedź na mKS lub mIK^c w ciągu 6 mie- sięcy przed BL

Emolient stosowany 2 × dziennie przez ≥7 dni

przed BL i podczas udziału w badaniu Równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy:

• vIGA AD 0/1 z redukcją o ≥2 punkty

• EASI 75 R Upadacytynib 15 mg QD + mGKS¹ (n = 300)

Upadacytynib 30 mg QD + mGKS¹ (n = 297)

1:1

Upadacytynib 30 mg 1 × dz. + mGKS¹ Skrining Okres leczenia – próba podwójnie ślepa Zaślepione przedłużenie (do 260. tygodnia)

–5 0 260 i dalsza 30-dniowa

obserwacja 16

Tygodnie

1:1:1 N = 901

Skuteczność i bezpieczeństwo oceniane w tyg.

1., 2., 4., 8., 12., 16., 20., 24., 32., 40., 52. i co 12 tyg. od 64. do 260. tygodnia

Upadacytynib 15 mg 1 × dz. + mGKS¹ Placebo QD + mGKS¹ (n = 304)

Ryc.1.Schemat badania AD Up

Głównekryteriawyłączenia

• Leczenie miejscowe w ciągu 7 dni przed BL^d

• Leczenie ogólne AZS lub fototerapia^e lub tradycyjna medycyna chińska^f lub jakikolwiek lek w fazie badań^g w ciągu 4 tygodni przed BL

• Uprzednia ekspozycja na dupilumab lub inhibitory JAK Pierwszorzędowepunktykońcoweocenianew16.tygodniu

• Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli EASI 75 (75% poprawę wyniku EASI wobec wizyty BL)

• Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź vIGA­AD = 0 lub 1 z ≥2 stopniami zmniejszenia w stosunku do wartości wyj- ściowych

Drugorzędowepunktykońcowe

• Odsetek pacjentów, którzy uzyskali poprawę o ≥4 pkt w skali WP­NRS w 1., 4. i 16. tyg. badania^h

• Odsetek pacjentów, którzy uzyskali EASI 75 w 2. i 4. tyg. leczenia

• Odsetek pacjentów, którzy uzyskali EASI 90 w 4. i 16. tyg. leczenia

• Odsetek pacjentów w grupie UPA30, którzy uzyskali EASI 100 w 16. tyg. leczenia

• Procentowa zmiana WP­NRS i EASI między BL i tyg. 16.

• Średnia liczba dni bez mGKS z odpowiedzią EASI 75 w tyg. 16.

Wyniki

1.W obydwu badaniach osiągnięto:

• równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe: EASI 75 i vIGA 0/1 w 16. tyg. (p <0,0001) (Ryc.2)

2.Większy odsetek pacjentów uzyskał poprawę EASI 75 w tyg. 16.

w grupie UPA15 mGKS i UPA30 mGKS wobec PLA mGKS i wynosił:

• 194 pacjentów z 300 = 65% w UPA15 + mGKS

• 229 pacjentów z 297 = 77% w UPA30 + mGKS

• 80 uczestników z 304 = 26% w PLA + mGKS p <0,0001

Pacjenci,n (%) Placebo+mGKS n =304

Upadacytynib15mg+mGKS

n =300

Upadacytynib30mg+mGKS n =297

Kobiety,n (%) 126(41%) 121(40%) 107(36%)

Wiek,lata,

średnia (zakres) 34,3(12–75) 32,5 (13–74) 35,5 (12–72)

Grupawiekowa,n (%)

<18 lat

≥18 lat

40(13%) 264(87%)

39(13%) 261(87%)

37(13%) 260(88%) BMI,kg/m²,

średnia (SD) 25,9(5,7) 25,8(6,2) 25,7(5,4)

Czastrwaniachorobyod rozpoznania,

lata, średnia (SD) 24,3(15,2) 22,9(13,9) 23,1(16,1)

ZajętaBSA,%,

średnia (SD) 48,6(23,1) 46,7(21,6) 48,5(23,0)

EASI, średnia (SD) 30,3(13,0) 29,2(11,8) 29,7(11,8)

vIGA-AD,n (%) Umiarkowana³

Ciężka⁴

141(46%) 163(53%)

143(48%) 157(52%)

140(47%) 157(53%) WP-NRS,średnia (SD) tygodniowego

najwyższego nasilenia świądu 7,1(1,6) 7,1(1,8) 7,4(1,6)

POEM,całkowitywynik,średnia (SD) 21,1(5,1) 21,0(5,0) 21,5(5,3)

DLQI^b,całkowitywynik,średnia (SD) 16,3(7,0) 16,4(7,2) 17,1(7,0)

92,1% pacjentom przydzielono losowo placebo + mGKS, a 95,7/96,6% pacjentów, którym przydzielono losowo upadacytynib 15 mg + mGKS / 30 mg + mKS ukończyło 16-tygodniowe leczenie

Tab.1.Główne dane demograficzne i charakterystyka wyjściowa

3.Poprawa mierzona vIGA w tyg. 16. była większa w grupie UPA15 + mGKS i UPA30 + mGKS wobec PLA = mGKS i osiągnęła:

• 119 pacjentów z 300 = 40% w UPA15 + mGKS

• 174 pacjentów z 297 = 59% w UPA30 + mGKS

• 33 uczestników z 304 = 11% w PLA + mGKS p <0,0001 (Ryc.2)

4.Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli wszystkie kluczowe dru- gorzędowe punkty końcowe był istotnie statystycznie większy dla UPA15 + mGKS i UPA30 + mGKS niż PLA + mGKS 5.Szybkość uzyskanej poprawy i opanowania objawów klinicznych:

• odsetek pacjentów, którzy osiągnęli w 2. i 4. tyg. badania

EASI 75 i vIGA­AD dla UPA15 + mGKS i UPA30 + mGKS, był statystycznie istotnie większy niż w PLA + mGKS (p <0,0001; p <0,01) (Ryc.2)

• odsetek pacjentów, którzy osiągnęli w 1. tyg. badania poprawę WP­NRS o ≥4 pkt dla UPA15 + mGKS i UPA30 + mGKS był statystycznie istotnie większy niż w PLA + mGKS (p <0,0001).

Większy odsetek pacjentów osiągnął poprawę WP­NRS o ≥4 pkt dla UPA15 + mGKS i UPA30 + mGKS niż w PLA + mGKS w każdym punkcie badania (p <0,0001) (Ryc.3)

6.Większy odsetek pacjentów uzyskał poprawę EASI 90 w tyg.

2. i EASI 100 w tyg. 4. w grupie UPA15 + mGKS i UPA30 Ryc.2.Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe: EASI 75 i vIGA-AD 0/1 w 16. tygodniu. Szybkość odpowiedzi: EASI 75

i vIGA-AD 0/1 w 2. tyg.

2 0, 20, 40, 60, 80, 100,

0 4 8 12 16

Odsetek odpowiedzi EASI 75 (95% CI)

Tygodnie

EASI 75

2 –31,3

–5 21,3 47,5 73,8 100,

0 4 8 12 16

Odsetek odpowiedzi vIGA-AD 0/1 (95% CI)

Tygodnie

vIGA-AD 0/1

• 65%*

• 77%*

• 26%

• 40%*

• 11%

• 59%*

• 31%*

• 44%*

• 7%

• 11%**

• 22%*

• 4%

upadacytynib 15 mg + mGKS upadacytynib 30 mg + mGKS placebo + mGKS

** p <0,01

* p <0,0001

2. tydz. 2. tydz.

Ryc.3.Szybkośćiutrzymywaniesięodpowiedzi:poprawamaksymalnegowynikuocenyświądu(worst pruritus )wskaliNRS≥4^a

0, 20, 40, 60, 80, 100,

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Poprawa maksymalnego wyniku oceny świądu WP-NRS ≥4 – odsetek odpowiedzi (95% CI)

Tygodnie

• 52%*

• 15%

• 64%*

• 12%*

• 3%

• 19%*

• 52%*

• 15%

• 66%*

Placebo + TCS (n = 294) Upadacytynib 15 mg + TCS (n = 288) Upadacytynib 30 mg + TCS (n = 291)

* p <0,0001

+ mGKS niż PLA + mGKS (UPA15 p = 0,0012; UPA30 p <0,0001).

EASI 90 w 16. tygodniu badania osiągnęło 63% pacjentów le- czonych UPA30 + mGKS, 49,9% więcej niż w grupie PLA 7.Odsetek pacjentów, którzy uzyskali EASI 90 i EASI 100 oraz

poprawę WP­NRS w tyg. 4. wzrastał do tyg. 12. i utrzymywał się do tyg. 16. (Ryc.3)

8.Średnia liczba dni wolnych od mGKS z odpowiedzią EASI 75 w 16 tyg. była większa dla UPA15 + mGKS (33,5 dnia) i UPA30 (47,5 dnia) i mGKS niż dla PLA + mGKS (7,9 dnia) (p <0,0001).

9.Średni czas do pierwszego odstawienia mGKS był krótszy wśród pacjentów leczonych niż w grupie kontrolnej (p <0,0001)

• w grupie UPA15 + mGKS – 88 dni

• w grupie UPA30 + mGKS – 57 dni (Ryc.4)

Bezpieczeństwo

Zdarzenianiepożądane(Tab.2i3)

• Nie odnotowano żadnych nowych, poważnych sygnałów do- tyczących bezpieczeństwa poza już zgłoszonymi w badaniach klinicznych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

Choć w tym badaniu więcej pacjentów przyjmujących upada- cytynib w porównaniu z placebo raportowało trądzik.

• Częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (SAE) i zdarzeń niepożądanych (AE), które spowodowały zakończe-

nie przyjmowania leku, była podobna we wszystkich grupach (Tab.2).

• Najczęstsze AE (≥5%) przedstawiono w Tab.2.

• Najczęstszym wymagającym leczenia AE był trądzik (61 z 77

= 79%) i zakażenie wirusem opryszczki wargowej (30 z 38 = 79%). Żadne z nich nie prowadziło do zakończenia badania i nie nosiło cech SAE.

Zdarzenianiepożądaneoszczególnymznaczeniu(Tab.3)

• Nie notowano zgonów w grupie przyjmującej lek.

• Nie zgłoszono przypadków czynnej gruźlicy, chłoniaków ani potwierdzonych orzeczeniem: perforacji przewodu pokarmo- wego, poważnych incydentów sercowo­naczyniowych, żylnej choroby zatorowo­zakrzepowej.

• Częstość ciężkich infekcji była zbliżona we wszystkich grupach.

• Infekcje oportunistyczne: półpasiec i wyprysk opryszczkowy, nie prowadziły do zakończenia udziału w badaniu.

• W grupie UPA30 + mGKS zdiagnozowano 2 przypadki nowo- tworów: keratoacanthoma w 45. dniu leczenia, gruczolakorak okrężnicy w 7. dniu leczenia.

• Wzrost parametrów wątrobowych ASPAT/ALAT był podobny we wszystkich grupach – w większości przejściowy i nie pro- wadził do zakończenia udziału w badaniu.

• Wzrost CPK – większość bezobjawowy, samoograniczający i związany z wysiłkiem.

Stopień 3. lub wyższy u 7 (2%) pacjentów w grupie UPA15 + mGKS i u 11 (4%) w grupie UPA30 + mGKS.

Ryc.4.ZastosowanieUPA15iUPA30zmGKS–czasdopierwszejdyskontynuacji*mGKS

1 15 29 57 85 113

0 0 1 1 1

Prawdopodobieństwo niewystąpienia zdarzeń

Dni

* Dyskontynuacja mGKS przez >7 kolejnych dni

***p <0,001

Średnia liczba dni Placebo + mGKS

Upadacytynib 15 mg + mGKS 88 dni (73–NE)***

Upadacytynib 30 mg + mGKS 57 dni (41–59)***

NE (120–NE)

• Wymagające leczenia:

­ neutropenia stopień 3. lub wyższy u 1 pacjenta w grupie UPA15 i 2 pacjentów w grupie UPA30. 1 × powód zakończenia badania

­ limfopenia (w grupie PLA)

­ anemia (1. i 3. stopień), częstsza w grupie UPA30 niż w UPA15 i placebo.

• Nie wystąpiła trombocytopenia 3. lub 4. stopnia.

Wnioski

Upadacytynib w połączeniu z mGKS był dobrze tolerowany i sku- teczniejszy niż placebo z mGKS. Upadacytynib w terapii łączonej miał pozytywny profil korzyści – ryzyka u młodzieży i dorosłych z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego. Istotny odsetek pacjentów mógł zakończyć terapię mGKS, utrzymując wysoką odpowiedź na leczenie, co sugeruje, że upadacytynib dodatkowo pozwala ograniczać zużycie mGKS.

Placebo+mGKS

n =303

Upadacytynib15mg+mGKS

n =300

Upadacytynib30mg+mGKS

n =297

Ciężkie zakażenia 3 (1%) 3 (1%) 0

Wyprysk opryszczkowy

(eczema herpeticum) 0 3 (1%) 4 (1%)

Półpasiec 3 (1%) 3 (1%) 5 (2%)

NMSC nieczerniakowy rak skóry 0 0 1 (<1%)

Nowotwór złośliwy z wyjątkiem NMSC 0 0 1 (<1%)

Zaburzenie wątroby 5 (2%) 6 (2%) 3 (1%)

Niedokrwistość 1 (<1%) 0 3 (1%)

Neutropenia 0 2 (<1%) 3 (1%)

Limfopenia 1 (1%) 0 0

CPK – aktywność zwiększona* 7 (2%) 13 (4%) 18 (6%)

Zaburzenie czynności nerek 0 1 (<1%) 0

* W tym laboratoryjne oznaczona wartość CPK ≥4 × górna granica normy z objawami lub bez objawów wskazujących na zapalenie mięśni lub rabdomiolizę oraz wzrost CPK uznany przez badacza za AE

Tab.3.Podsumowanie bezpieczeństwa stosowania UPA + mGKS. Zdarzenia niepożądane o szczególnym znaczeniu w ciągu 16 tygodni badań Pacjenci,n (%) Placebo+mGKS

n =303

Upadacytynib15mg+mGKS

n =300

Upadacytynib30mg+mGKS

n =297

Każde TEAE 190 (63%) 200 (67%) 215 (72%)

SAE 9 (3%) 7 (2%) 4 (1%)

AE prowadzące do dyskontynuacji

stosowania badanego leku 7 (2%) 4 (1%) 4 (1%)

Zgony 0 0 0

Najczęściej zgłaszane TEAE (≥5% w każdej grupie leczenia)

Trądzik 6 (2%) 30 (10%) 41 (14%)

Zapalenie nosogardła 34 (11%) 37 (12%) 40 (14%)

Zakażenie górnych dróg oddechowych 22 (7%) 21 (7%) 23 (8%)

Opryszczka wargowa 5 (2%) 10 (3%) 23 (8%)

CPK we krwi – aktywność zwiększona 7 (2%) 13 (4%) 18 (6%)

Ból głowy 15 (5%) 15 (5%) 14 (5%)

Zaostrzenie AZS 20 (7%) 11 (4%)

Tab.2.Podsumowanie bezpieczeństwa stosowania UPA15 i UPA30 podczas 16 tygodni badań

Piśmiennictwo:

1. The Lancet published online: may 20, 2021, https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(21)00589-4.

2. See Online/Comment https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(21)00717-0.

a Rozpoznanie AZS wg kryteriów Hanifina i Rajki (≥3 z 4 głównych i ≥3 z 23 kryteriów dodatkowych)

b Masa ciała ≥40 kg wyjściowo dla pacjentów w wieku ≥12 i <18 lat

c Lub dla pacjentów, u których leczenie miejscowe było poza tym niezalecane ze względów medycznych

d Z wyjątkiem miejscowych emolientów

e Terapia laserowa, solarium lub dłuższa ekspozycja na słońce, co mogłoby wpłynąć na nasilenie objawów lub zaburzać ocenę choroby

f Stosowanie doustne lub parenteralne

g W ciągu 4 tygodni lub czasie równym 5-krotności okresu półtrwania leku (który okres jest dłuższy) lub aktualnie włączenie do innego badania klinicznego

UPA– upadacytynib; mGKS– miejscowy glikokortykosteroid; BL– wyjściowo (wizyta, wartość), włączenie leku; EASI(Eczema Area and Severity Index) – wskaźnik powierzchni i nasilenia wyprysku; EASI75/90/100– poprawa wskaźnika EASI o ≥75%/90%/100%; vIGA(validated Investigator’s Global Assessment for AD) – walidowana ocena AZS przez badacza (skala IGA); BSA– powierzchnia ciała; WP-NRS(Worst Pruritus-Numerical Rating Scale) – skala numeryczna nasilenia świądu; AE– zdarzenie niepożądane; CPK– fos- fokinaza kreatynowa; SAE– ciężkie zdarzenie niepożądane; TEAE– zdarzenie niepożądane zaistniałe w trakcie leczenia

Tekst:

Reich K, Teixeira HD, de Bruin-Weller M et al.: Safety and efficacy of upadacitinib in combination with topical corticosteroids in adolescents and adults with moderate-to-se- vere atopic dermatitis (AD Up): results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2021; 397(10290): 2169–2181. doi: 10.1016/S0140- 6736(21)00589-4. Epub 2021 May 21. Erratum in: Lancet 2021; 397(10292): 2336. Erratum in: Lancet 2021; 398(10302): 746.

Schemat badania:

https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03568318 Tabele i wykresy:

Reich K et al.: Oral presentation at Third RAD Conference, December 2020.