Wyklad 1 – wstęp Ewa Bartnik ebartnik@igib.uw.edu.pl Instytut Genetyki i Biotechnologii UW i IBB PAN

Wykład jest współfinansowany przez Unię Europejską w ramach Europejskiego Funduszu Społecznego

Wyklad 1 – wstęp

Ewa Bartnik ebartnik@igib.uw.edu.pl

Instytut Genetyki i Biotechnologii UW

i IBB PAN

Kariotyp

Zasady dziedziczenia

• W DNA zapisane kolejne aminokwasy w białku

• Na DNA powstaje RNA

• Na RNA białko

• Zmiany w DNA – mutacje - przenoszą się

z pokolenia na pokolenie

Symbole rodowodów

Dziedziczenie autosomalne recesywne

• Często nie ma innych chorych w rodzinie

• Chorują obie płcie

• Rodzice zdrowi

• Przykłady

• Mukowiscydoza

• Fenyloketonuria

• Galaktozemia

Dziedziczenie autosomalne dominujące

• Chory ma chorego rodzica

• U obu płci

• Około 50% potomstwa osoby chorej będzie chora

• Przykłady

• Choroba Huntingtona Rodzinne formy choroby

Alzheimera; dziedziczne nowotwory BRCA1,

BRCA2

Dlaczego mutacje są dominujące

• Często dotyczą białek tworzących kompleksy

• Kompleks powstaje ale nie jest aktywny – dominujące negatywne (p53)

• Mutacja może zmienić właściwości białka (gain-of-function) – wiele mutacji

dynamicznych

Penetracja

8

• Prawdopodobieństwo wystąpienia objawów choroby u osoby z danym genotypem (np.

zmutowany allel)

• 100% - typowy wzór dziedziczenia dominującego

• <100% - tzw. niepełna penetracja

• Trudna do wyznaczenia

– Wpływ środowiska, wieku, tła genetycznego

• Efekty epigenetyczne

– Piętno genomowe wpływa na

penetrację w sposób zależny od płci

rodzicielskiej

Ekspresyjność

9

• Ten sam odziedziczony allel może dawać różne efekty fenotypowe u różnych osób

– Penetracja – czy będzie jakikolwiek fenotyp – Ekspresyjność – jaki będzie fenotyp

• Podłoże

– Wpływ środowiska, wieku, tła genetycznego

Ekspresyjność w zespole Marfana

10

4 grupy objawów:

• serce

• aorta (rozwarstwienie - przyczyna śmierci)

• oko

• szkielet

Sprzężone z X recesywne

• Zazwyczaj chorują tylko mężczyżni

• Nie ma przekazu ojciec - syn

• Wszystkie córki chorego mężczyzny są nosicielkami

• Przykłady

• Hemofilia

• Dystrofia mięśniowa Duchenne’a i Beckera

• Ślepota na barwy czerwona zielona

Mozaikowatość inaktywacji X

12

• Mutacja genu

odpowiadającego za barwę futra

(czarne lub rude) na chromosomie X

• U samic łaty czarne i rude zależnie od inaktywacji

• Samce czarne

albo rude

Dziedziczenie autosomalne dominujące

• W każdym pokoleniu

– Ale mogą być nowe mutacje – oraz

• Penetracja

• Ekspresyjność

• Obie płcie

• Przenoszone z ojca na syna

Dominujące sprzężone z płcią

•Brak przekazu z ojca na syna

• Chorują i kobiety i mężczyźni, ale kobiet więcej

• Dziecko chorej kobiety ma 50% ryzyko na bycie chorym niezależnie od płci

• Wszystkie córki ale żaden z synów chorego mężczyzny będą chore

• Objawy u kobiet na ogół łagodniejsze (inaktywacja X/mozaika))

mtDNA człowieka

• 16 568 par zasad

• koduje - 13 białek łańcucha oddechowego (z 84), 2 rRNA (16 S i 12 S), 22 tRNA

• Zwarty - brak intronów, brak lub niewielkie obszary niekodujące między genami, czasem brak pełnego kodonu STOP

(wprowadzany poprzez poliadenylację)

• Dziedziczenie od matki (mitochondria plemnika

niszczone przez mechanizm zależny od ubikwitynacji)

15

Dziedziczenie mitochondrialne

16

• Charakterystyczny wzór rodowodu (dziedziczenie matczyne)

• Najczęściej neuropatologie (w tym zaburzenia wzroku i słuchu), miopatologie, zaburzenia metaboliczne

(kwasica mleczanowa, cukrzyca)

• Mutacje punktowe, rozległe delecje lub deplecja mtDNA

• Przy ciężkich mutacjach najczęściej heteroplazmia, stąd duże zróżnicowanie objawów u różnych osób w rodzinie (efekty progowe)

• Złożone relacje genotyp/fenotyp – dana mutacja może

powodować różne objawy, a podobne objawy mogą

być wywołane różnymi mutacjami

Dziedziczenie mitochondrialne

17

• Wyłącznie od matki

• Homoplazmia – wszystkie cząsteczki mtDNA w komórce takie same

• Heteroplazmia – różne allele mtDNA w tej samej komórce

– wiele kopii – efekty ilościowe, progowe

• Heterogenność: różne mutacje, podobny fenotyp

• Plejotropia

Aberracje chromosomowe we wczesnych spontanicznych poronieniach

Wada Częstość

triploidia 10%

tetraploidia 5%

trisomia 30%

Zespół Turnera 10%

inne 5%

Razem 60%

Zaburzenia autosomów

19

• Trisomia 21 – zespół Downa

– ~1/800 urodzeń, zależnie od wieku matki – Częste poronienia samoistne (75%)

– Zaburzenia rozwojowe, opóźnienie umysłowe – Choroby serca, otyłość, cukrzyca, Alzheimer

• Trisomia 13 – zespół Patau

– ~1/8000 – 1/120000 urodzeń

– Wady rozwojowe (przepukliny, serce, czaszka i mózg)

– Średnia przeżywalność: 2 dni, mniej niż 6 miesięcy, bardzo rzadko kilkanaście lat

• Trisomia 18 – zespół Edwardsa

– 1/3000 – 1/8000 urodzeń

– Liczne wady rozwojowe, niedorozwój, mikrocefalia, wady serca

– 5% szans na przeżycie 1 r. ż.

Zaburzenia chromosomów płci - cięższe

20

• X0 – zespół Turnera

– ~1/2500 dziewczynek

– Cukrzyca 2 x częściej, nadciśnienie, osteoporoza, niedoczynność tarczycy – Normalna długość życia

– IQ na ogół normalne

• XXY – zespół Klinefeltera

– ~1/1000 chłopców – Długie ręce i nogi

– 70% drobne problemy rozwojowe i z uczeniem – Piersi, żeńskie owłosienie, bezpłodność -

androgynia

Zaburzenia chromosomów płci - lekkie

21

• XXX

– Lekkie objawy ze względu na inaktywację X, zwykle brak ewidentnych zewnętrznych objawów

– Niekiedy zaburzenia cyklu menstrualnego i umiarkowane problemy rozwoju intelektualnego, wysoki wzrost

– ~1/1000 dziewczynek

– bardzo rzadko XXXX i XXXXX (kilkaset przypadków w historii, cięższe objawy)

• XYY

– Zwykle brak ewidentnych zewnętrznych objawów, >90% nie wie, że ma ten kariotyp

– ~1/1000 chłopców

– Nieco zwiększone ryzyko opóźnień w nauce, wysoki wzrost, normalny poziom testosteronu

– Wcześniejsze doniesienia o korelacji z zachowaniem agresywnym -

fałszywe

Choroby genetyczne

• Częste

– 1-10%

– Wiele późno

– wieloczynnikowe

• Wiele genów i środowisko

geny środowisko

Dziedziczenie wieloczynnikowe

• Wśród chorób uwarunkowanych

genetycznie najliczniejsze są choroby dziedziczone wieloczynnikowo

• Stanowią bardzo częstą przyczynę

chorobowości i wczesnej umieralności

(wrodzone wady serca, zawał serca,,

choroby psychiczne, cukrzyca)

Zaburzenia wieloczynnikowe

• Cechy wieloczynnikowe ilościowe- wzrost, masa ciała, inteligencja,

ciśnienie krwi

• Cechy wieloczynnikowe jakościowe- cukrzyca, padaczka, wady cewy

nerwowej, przerostowe zwężenie

odźwiernika

ROCHE Genetic Education (www)

Multifactorial

Etiology

Skąd wiadomo, że choroba jest genetyczna ?

• Agregacja rodzinna

• Badania bliźniąt

• Badania adopcji

• Badania migracji

Cecha MZ % DZ%

Nadciśnienie 30 10

Cukrzyca typ I 35 6 Cukrzyca typ II 100 10

Gruźlica 87 26

Schizofrenia 45 12

Choroba wieńcowa 19 8

Nowotwór 17 11

Rozszczep warga +

podniebienie 35 5

Choroby u bliźniąt

Cechy wieloczynnikowe- jakościowe

• DUŻE WADY ROZWOJOWE- wady serca, wady ośrodkowego układu

nerwowego,wrodzone zwężenie oddźwiernika, rozszczep wargi i podniebienia

• PRZEWLEKŁE DOROSŁYCH- padaczka, cukrzyca, schizofrenia, stwardnienie

rozsiane

R

Geny? Dieta itp..? Inne czynniki?

100

50

5 0

Rak żołądka

(Nowe przypadki na 100000 osób)

U.S.

Japan Japanese families

in U.S.

100 70

7 0

Rak okężnicy

(Nowe przypadki na 100000 osób)

U.S.

Japan Japanese families

in U.S.

Szukanie genów

• Gdzie one są?

• Analiza sprzężeń – leży w pobliżu czegoś co można śledzić

• Analiza rodowodów

• Analiza par w rodzinie (dziecko-rodzic,

rodzeństwo itp.)

Fakty

Obecnie w Polsce na cukrzycę choruje ponad 1,5 miliona osób - PRAWIE POŁOWA Z NICH NIE WIE, ŻE JEST CHORA!

W roku 2025 na świecie będzie ok. 300 milionów osób chorych na cukrzycę - według Światowej Organizacji Zdrowia cukrzyca stanie się epidemią nadchodzącego wieku.

Nieleczona lub nieodpowiednio leczona cukrzyca może doprowadzić do inwalidztwa, poważnych powikłań (m.in. ślepoty, niewydolności nerek, amputacji kończyn, zawału serca) oraz przedwczesnej śmierci.

Wczesne wykrycie choroby i odpowiednie, intensywne leczenie mogą zapobiec wystąpieniu powikłań lub znacznie je opóźnić, dzięki

czemu chory ma szansę na utrzymanie dotychczasowej

aktywności i jakości życia.

Zachowanie

Może być przekazywane przez rodziców dzieciom.

Jaka część jest efektem działania genów?

Co jest wynikiem „środowiska” nature vs nurture

Cechy/zachowania w rodzinach

• Choroba Alzheimera

• Depresja

• Choroba Huntingtona

• Schizofrenia

• Inteligencja

• Studia na AM (80x

większe ryzyko dla

krewnych 1. stopnia)

* * część zmienności wynikającej z różnic genetycznych. Badana część zmienności wynikającej z różnic genetycznych. Badana u bliźniąt i dzieci adoptowanych

u bliźniąt i dzieci adoptowanych. .

Odziedziczalność chorób

psychicznych, cech i zachowań

Fenotyp Odziedziczalność*

Schizofrenia .60

Ch. dwubiegunowa .62

Depresja ciężka .40

Ataki paniki .42

Ogólny niepokój .35

Neurotycyzm .52

Ekstrowertywność .38

Poszukiwanie nowości .45

Palenie papierosów .60

Rozwód .52

Religia .00

Homoseksualizm

- 1980, American Psychiatric Association - usunięte z listy chorób

- wariant zachowania ludzkiego Badania bliźniąt

- 57% braci MZ mężczyzn hs – też hs - 24% dla DZ

- 50% of MZ sióstr kobiet hs też hs

- 16% dla DZ

Schizofrenia

• Zaburzenie postrzegana i myślenia – prowadzi do odrzucenia świata

rzeczywistego

• Postęp choroby – kłopoty ze skupieniem się; problemy z pamięcią i uczeniem się, psychoza, deluzje i halucynacje

• Ok.. 50% osób w szpitalach

psychiatrycznych cierpi na schizofrenię

Schizofrenia i choroba dwubiegunowa :

Dziesiątki miejsc na chromosomach przez analizę sprzężeń ALE mało się powtarza, a żadno nie powtarza się we wszystkich

badaniach (różne geny, niejednorodne grupy??) Nie znaleziono GENÓW.

Neurotycyzm i poszukiwanie nowości:

Są geny ale odpowiadają za niewielką część znanej zmienności.

Odziedziczalność znana, ale geny na ogół

nie

Schizofrenia  

Bliźnięta

- 57% zgodności MZ - 14% zgodności DZ

Genu nie ma ale wiele miejsc w genomie, ponad 20

Depresja

- Jednobiegunowa – tylko depresja

-Dwubiegunowa - depresja i hiperaktywność na zmianę

-8-9% populacji

- Depresja jednobiegunowa najczęstsza - kobiety:mężczyźni (2:1)

- start często 40-50 lat

- chudnięcie, bezsenność, kłopoty z koncentracją,

drażliwość, niepokój i brak zainteresowania otoczeniem

Choroba dwubiegunowa - 1% populacji USA

 -początek – nastolatki czasem, najczęściej 20+ - 30+

- Mężczyźni i kobiety

- Wiele osób wybitnych -

ADHD i ADD

Attention deficit disorder (ADD)

Attention deficit/Hyperactivity disorder (ADHD)

• 3-5x większe ryzyko zachorowania u rodzeństwa

• Bliźnięta ~ 80% odziedziczalność

• ? Szlaki związane z dopaminą (badanie sprzężeń)

 Jak rozróżnić geny od otoczenia?

Alkoholizm

Zaburzenia odżywiania

Anorexia nervosa

-zaburzona percepcja własnego ciała, śmiertelność 10-20%; głodzenie

Bulimia

-inna metoda trzymania linii na ogół póżniej Dysmorfia mięśniowa

- anaboliki aby rozbudować mięśnie

Anorexia nervosa

- U.S. kobiety - 5%

- Śmiertelność 15-21%.

• - 10% przypadków to mężczyźni.

- Odziedziczalność 0.5 - 0.8

np 9/16 MZ zgodnych i 1/14 DZ

- Genów jeszcze nie ma

U zwierząt jeden gen – różnica między wiernością a jej  przeciwieństwem 

Myszy – samce dość rozwiązły tryb życia Nornica – wierna

Jeden gen – receptor wazopresyny

Badanie zachowania  

Modele zwierzęce

- naturalne (myszy/nornice) - selekcja na zachowania

- wsobne szczepy myszy - Drosophila

U muszki tłumy genów– mają ludzkie odowiedniki ale

my jednak jesteśmy bardziej skomplikowani

Geny i zachowanie  

- Zazwyczaj nie pojedyncze geny Cechy wieloczynnikowe

- Trudno zdefiniować fenotyp to nie jest proste zdrowy/chory Norma od super nieśmiałego do super przebojowego

Społeczeństwo określa normy

Genetyczna kontrola zachowania - badania rodzin

- badania bliźniąt i adopcji - szukanie genów

-

Zachowanie złożone wiele genów

Cechy trudne do mierzenia