Wykład jest współfinansowany przez Unię Europejską w ramach Europejskiego Funduszu Społecznego
Wyklad 1 – 4
Ewa Bartnik ebartnik@igib.uw.edu.pl Instytut Genetyki i Biotechnologii UW i IBB PAN
Wersje mniej techniczne
Dieta zgodna z grupą krwi A, B, 0 i AB
Dieta dla danej dosha Dieta paleo
Dieta….
Volvox – Szkoła Festiwalu Nauki
• Określenie problemu badawczego
• Postawienie hipotezy
• Wybór metody badawczej
• Przeprowadzenie doświadczenia
• Wynik przeczy hipotezie – odrzucenie
• Wynik potwierdza hipotezę
• Rozwiązanie problemu badawczego
Kontrole
• Pozytywna = coś co wiemy, że wyjdzie
• Negatywna – coś co wiemy, że nie
powinno zadziałać (np. próbka bez
enzymu)
• Zaobserwuj coś
• Wymyśl przypuszczalne wyjaśnienie (hipotezę)
• Na jej podstawie możesz coś przewidzieć
• Przetestuj te przewidywania za pomocą doświadczeń
• Jeśli się sprawdza hipoteza OK. (to nie znaczy
że prawdziwa, ale że jej póki co nie obaliłeś)
Bad science?
Sensacyjne tytuły
Błędna interpretacja wyników Konflikt interesów
Korelacje i przyczynowość Spekulacyjne określenia Mała wielkość grupy
Próbki niereprezentatywne Brak grupy kontrolnej
Test nie był “ślepy”
“Cherry picking” wyników
Nie powtórzone wyniki
Pismo i cytowania słabe
Pytania do zadania o danych
Czy dane wiarygodne? Czy powtórzono pomiary/badanie?
Czy ktoś inny sprawdził dane?
Czy dane jest łatwo uzyskać?
Czy badacze zgodni co do wyników?
Czy próbka jest dostatecznie duża?
Czy jest dobrze wybrana?
Czy to bezpośrednie wyniki? Wyniki obliczeń?
Wyniki symulacji?
? Do wyjaśnień i predykcji
Czy wyjaśnienie oparte na ogólnie przyjętych ideach naukowych?
Czy inne dane/dowody wspierają to wyjaśnienie czy jest to jedyne wyjaśnienie czy są inne
Błędna interpretacja wyników
Czy predykcje zgodne z tym co ogólnie przyjęte
The Economist – problemy
Może mniej w przyrodniczych
Sporo w psychologii – bliźnięta (Cyril Burt 1971/1975)
profesor w Holandii wyniki fałszowane
25% wyników powtórzonych przez firmę Bayer dla szeregu ważnych badań nad rakiem
Metaanalizy – wady i zalety
Badania – powtarzalne, dobrze
Zaplanowane, ocenione przez
Kompetentnych recenzentów
Zasady dziedziczenia
• W DNA zapisane kolejne aminokwasy w białku
• Na DNA powstaje RNA
• Na RNA białko
• Zmiany w DNA – mutacje - przenoszą się
z pokolenia na pokolenie
Symbole rodowodów
Dziedziczenie autosomalne recesywne
• Często nie ma innych chorych w rodzinie
• Chorują obie płcie
• Rodzice zdrowi
• Przykłady
• Mukowiscydoza
• Fenyloketonuria
• Galaktozemia
Dziedziczenie autosomalne dominujące
• Chory ma chorego rodzica
• U obu płci
• Około 50% potomstwa osoby chorej będzie chora
• Przykłady
• Choroba Huntingtona Rodzinne formy choroby
Alzheimera; dziedziczne nowotwory BRCA1,
BRCA2
Dlaczego mutacje są dominujące
• Często dotyczą białek tworzących kompleksy
• Kompleks powstaje ale nie jest aktywny – dominujące negatywne (p53)
• Mutacja może zmienić właściwości białka (gain-of-function) – wiele mutacji
dynamicznych
Penetracja
16
• Prawdopodobieństwo wystąpienia objawów choroby u osoby z danym genotypem (np.
zmutowany allel)
• 100% - typowy wzór dziedziczenia dominującego
• <100% - tzw. niepełna penetracja
• Trudna do wyznaczenia
– Wpływ środowiska, wieku, tła genetycznego
• Efekty epigenetyczne
– Piętno genomowe wpływa na
penetrację w sposób zależny od płci
rodzicielskiej
Ekspresyjność
17
• Ten sam odziedziczony allel może dawać różne efekty fenotypowe u różnych osób
– Penetracja – czy będzie jakikolwiek fenotyp – Ekspresyjność – jaki będzie fenotyp
• Podłoże
– Wpływ środowiska, wieku, tła genetycznego
Sprzężone z X recesywne
• Zazwyczaj chorują tylko mężczyżni
• Nie ma przekazu ojciec - syn
• Wszystkie córki chorego mężczyzny są nosicielkami
• Przykłady
• Hemofilia
• Dystrofia mięśniowa Duchenne’a i Beckera
• Ślepota na barwy czerwona zielona
Dziedziczenie autosomalne dominujące
• W każdym pokoleniu
– Ale mogą być nowe mutacje – oraz
• Penetracja
• Ekspresyjność
• Obie płcie
• Przenoszone z ojca na syna
Dominujące sprzężone z płcią
•Brak przekazu z ojca na syna
• Chorują i kobiety i mężczyźni, ale kobiet więcej
• Dziecko chorej kobiety ma 50% ryzyko na bycie chorym niezależnie od płci
• Wszystkie córki ale żaden z synów chorego mężczyzny będą chore
• Objawy u kobiet na ogół łagodniejsze (inaktywacja X/mozaika))
mtDNA człowieka
• 16 568 par zasad
• koduje - 13 białek łańcucha oddechowego (z 84), 2 rRNA (16 S i 12 S), 22 tRNA
• Zwarty - brak intronów, brak lub niewielkie obszary niekodujące między genami, czasem brak pełnego kodonu STOP
(wprowadzany poprzez poliadenylację)
• Dziedziczenie od matki (mitochondria plemnika
niszczone przez mechanizm zależny od ubikwitynacji)
21
Dziedziczenie mitochondrialne
22
• Charakterystyczny wzór rodowodu (dziedziczenie matczyne)
• Najczęściej neuropatologie (w tym zaburzenia wzroku i słuchu), miopatologie, zaburzenia metaboliczne
(kwasica mleczanowa, cukrzyca)
• Mutacje punktowe, rozległe delecje lub deplecja mtDNA
• Przy ciężkich mutacjach najczęściej heteroplazmia, stąd duże zróżnicowanie objawów u różnych osób w rodzinie (efekty progowe)
• Złożone relacje genotyp/fenotyp – dana mutacja może
powodować różne objawy, a podobne objawy mogą
być wywołane różnymi mutacjami
Dziedziczenie mitochondrialne
23
• Wyłącznie od matki
• Homoplazmia – wszystkie cząsteczki mtDNA w komórce takie same
• Heteroplazmia – różne allele mtDNA w tej samej komórce
– wiele kopii – efekty ilościowe, progowe
• Heterogenność: różne mutacje, podobny fenotyp
• Plejotropia
Aberracje chromosomowe we wczesnych spontanicznych poronieniach
Wada Częstość
triploidia 10%
tetraploidia 5%
trisomia 30%
Zespół Turnera 10%
inne 5%
Razem 60%
Zaburzenia autosomów
25
• Trisomia 21 – zespół Downa
– ~1/800 urodzeń, zależnie od wieku matki – Częste poronienia samoistne (75%)
– Zaburzenia rozwojowe, opóźnienie umysłowe – Choroby serca, otyłość, cukrzyca, Alzheimer
• Trisomia 13 – zespół Patau
– ~1/8000 – 1/120000 urodzeń
– Wady rozwojowe (przepukliny, serce, czaszka i mózg)
– Średnia przeżywalność: 2 dni, mniej niż 6 miesięcy, bardzo rzadko kilkanaście lat
• Trisomia 18 – zespół Edwardsa
– 1/3000 – 1/8000 urodzeń
– Liczne wady rozwojowe, niedorozwój, mikrocefalia, wady serca – 5% szans na przeżycie 1 r. ż.
Zaburzenia chromosomów płci - cięższe
26
• X0 – zespół Turnera
– ~1/2500 dziewczynek
– Cukrzyca 2 x częściej, nadciśnienie, osteoporoza, niedoczynność tarczycy – Normalna długość życia
– IQ na ogół normalne
• XXY – zespół Klinefeltera
– ~1/1000 chłopców – Długie ręce i nogi
– 70% drobne problemy rozwojowe i z uczeniem – Piersi, żeńskie owłosienie, bezpłodność -
androgynia
Zaburzenia chromosomów płci - lekkie
27
• XXX
– Lekkie objawy ze względu na inaktywację X, zwykle brak ewidentnych zewnętrznych objawów
– Niekiedy zaburzenia cyklu menstrualnego i umiarkowane problemy rozwoju intelektualnego, wysoki wzrost
– ~1/1000 dziewczynek
– bardzo rzadko XXXX i XXXXX (kilkaset przypadków w historii, cięższe objawy)
• XYY
– Zwykle brak ewidentnych zewnętrznych objawów, >90% nie wie, że ma ten kariotyp
– ~1/1000 chłopców
– Nieco zwiększone ryzyko opóźnień w nauce, wysoki wzrost, normalny poziom testosteronu
– Wcześniejsze doniesienia o korelacji z zachowaniem agresywnym - fałszywe
Choroby genetyczne
• Częste
– 1-10%
– Wiele późno
– wieloczynnikowe
• Wiele genów i środowisko
geny środowisko
Dziedziczenie wieloczynnikowe
• Wśród chorób uwarunkowanych
genetycznie najliczniejsze są choroby dziedziczone wieloczynnikowo
• Stanowią bardzo częstą przyczynę
chorobowości i wczesnej umieralności
(wrodzone wady serca, zawał serca,,
choroby psychiczne, cukrzyca)
Zaburzenia wieloczynnikowe
• Cechy wieloczynnikowe ilościowe- wzrost, masa ciała, inteligencja,
ciśnienie krwi
• Cechy wieloczynnikowe jakościowe- cukrzyca, padaczka, wady cewy
nerwowej, przerostowe zwężenie
odźwiernika
ROCHE Genetic Education (www)
Multifactorial
Etiology
Skąd wiadomo, że choroba jest genetyczna ?
• Agregacja rodzinna
• Badania bliźniąt
• Badania adopcji
• Badania migracji
Cecha MZ % DZ%
Nadciśnienie 30 10
Cukrzyca typ I 35 6 Cukrzyca typ II 100 10
Gruźlica 87 26
Schizofrenia 45 12
Choroba wieńcowa 19 8
Nowotwór 17 11
Rozszczep warga +
podniebienie 35 5
Choroby u bliźniąt
Cechy wieloczynnikowe- jakościowe
• DUŻE WADY ROZWOJOWE- wady serca, wady ośrodkowego układu
nerwowego,wrodzone zwężenie oddźwiernika, rozszczep wargi i podniebienia
• PRZEWLEKŁE DOROSŁYCH- padaczka, cukrzyca, schizofrenia, stwardnienie
rozsiane
R
Geny? Dieta itp..? Inne czynniki?
100
50
50
Rak żołądka
(Nowe przypadki na 100000 osób)
U.S.
Japan Japanese families
in U.S.
100 70
7 0
Rak okężnicy
(Nowe przypadki na 100000 osób)
U.S.
Japan Japanese families
in U.S.
Fakty
Obecnie w Polsce na cukrzycę choruje ponad 1,5 miliona osób - PRAWIE POŁOWA Z NICH NIE WIE, ŻE JEST CHORA!
W roku 2025 na świecie będzie ok. 300 milionów osób chorych na cukrzycę - według Światowej Organizacji Zdrowia cukrzyca stanie się epidemią nadchodzącego wieku.
Nieleczona lub nieodpowiednio leczona cukrzyca może doprowadzić do inwalidztwa, poważnych powikłań (m.in. ślepoty, niewydolności nerek, amputacji kończyn, zawału serca) oraz przedwczesnej śmierci.
Wczesne wykrycie choroby i odpowiednie, intensywne leczenie mogą zapobiec wystąpieniu powikłań lub znacznie je opóźnić, dzięki
czemu chory ma szansę na utrzymanie dotychczasowej
aktywności i jakości życia.
Zachowanie
Może być przekazywane przez rodziców dzieciom.
Jaka część jest efektem działania genów?
Co jest wynikiem „środowiska” nature vs nurture
Cechy/zachowania w rodzinach
• Choroba Alzheimera
• Depresja
• Choroba Huntingtona
• Schizofrenia
• Inteligencja
• Studia na AM (80x
większe ryzyko dla
krewnych 1. stopnia)
Homoseksualizm
- 1980, American Psychiatric Association - usunięte z listy chorób
- wariant zachowania ludzkiego Badania bliźniąt
- 57% braci MZ mężczyzn hs – też hs - 24% dla DZ
- 50% of MZ sióstr kobiet hs też hs
- 16% dla DZ
Schizofrenia
• Zaburzenie postrzegana i myślenia – prowadzi do odrzucenia świata
rzeczywistego
• Postęp choroby – kłopoty ze skupieniem się; problemy z pamięcią i uczeniem się, psychoza, deluzje i halucynacje
• Ok.. 50% osób w szpitalach
psychiatrycznych cierpi na schizofrenię
Schizofrenia i choroba dwubiegunowa :
Dziesiątki miejsc na chromosomach przez analizę sprzężeń ALE mało się powtarza, a żadno nie powtarza się we wszystkich
badaniach (różne geny, niejednorodne grupy??) Nie znaleziono GENÓW.
Neurotycyzm i poszukiwanie nowości:
Są geny ale odpowiadają za niewielką część znanej zmienności.
Odziedziczalność znana, ale geny na ogół
nie
Schizofrenia
Bliźnięta
- 57% zgodności MZ - 14% zgodności DZ
Genu nie ma ale wiele miejsc w genomie, ponad 20
Depresja
- Jednobiegunowa – tylko depresja
-Dwubiegunowa - depresja i hiperaktywność na zmianę
