Dobre strony najnowszych badań efektywności

120 FORUM Ogólny przegl¹d wszystkich dostêpnych badañ, w

któ-rych porównywano leki przeciwpsychotyczne (do wielu niezbyt dobrze pasuje dychotomiczny podzia³ na badania „skutecznoœci/ efektywnoœci”) wskazuje, ¿e wszelkie korzyœ-ci terapeutyczne z leków przekorzyœ-ciwpsychotycznych drugiej generacji (poza klozapin¹) s¹ niewielkie (w zestawieniu z ich odmienn¹ cen¹) i ograniczaj¹ siê do amisulpridu, olan-zapiny i mo¿e risperidonu; wszelkie korzyœci terapeutycz-ne tych leków trzeba oceniaæ uwzglêdniaj¹c przy ich sto-sowaniu mo¿liwoœæ wyst¹pienia zaburzeñ metabolicznych i/lub podwy¿szonego poziomu prolaktyny.

U wielu pacjentów uzyskuje siê znakomite wyniki terapii bez skutków ubocznych w postaci zaburzeñ metabolicznych i podwy¿szenia poziomu prolaktyny, jeœli podaje siê tani¹ perfenazynê w ma³ych dawkach [lub loksapina, czy tio-tiksen]. Fakt, ¿e takie farmaceutyki stosuje siê zbyt rzadko, wynika raczej z marketingu ni¿ dowodów empirycznych. PIŒMIENNICTWO

1. Heres S, Davis J, Maino K et al. Why olanzapine beats risperi-done, risperidone beats quetiapine, and quetiapine beats

olan-zapine: an exploratory analysis of head-tohead comparison studies of second-generation antipsychotics. Am J Psychiatry 2006; 163: 185–94.

2. Perlis RH, Perlis JS, Wu Y et al. Industry sponsorship and financial conflict of interest in the reporting of clinical trials in psychiatry. Am J Psychiatry 2005; 162: 1957–60.

3. Beasley CM Jr, Stauffer BL, Liu-Seifert H et al. All-cause tre-atment discontinuation in schizophrenia during tretre-atment with olanzapine relative to other antipsychotics: an integrated ana-lysis. J Clin Psychopharmacol 2007; 27: 252–8.

4. Tiihonen J, Wahlbeck K, Lonnqvist J et al. Effectiveness of antipsychotic treatments in a nationwide cohort of patients in community care after first hospitalizations due to schizophrenia and schizoaffective disorder: observational follow-up study. BMJ 2006; 333: 224.

5. Gaebel W, Riesbeck M, Wolwer W. et al. Maintenance treat-ment with risperidone or low-dose haloperidol in first-episode schizophrenia: 1-year results of a randomized controlled trial within the German Research Network on Schizophrenia. J Clin Psychiatry 2007;68:1763–74.

6. Schooler N, Rabinowitz J, Davidson M et al. Risperidone and haloperidol in firstepisode psychosis: a long-term randomized trial. Am J Psychiatry 2005; 162: 947–53.

Badania efektywnoœci odgrywaj¹ coraz wa¿niejsz¹ rolê w ocenie korzyœci terapeutycznych i niepo¿¹danych skut-ków ubocznych ró¿nych porównywanych leskut-ków psychotro-powych. Fleischacker i Goodwin w swoim przegl¹dzie przedstawiaj¹ wyniki kilku niedawnych badañ lekowych, omawiaj¹c ich zalety i wady. Dowodz¹, ¿e w cyklu opraco-wywania leków istnieje potrzeba prowadzenia takich badañ pod koniec fazy III lub w fazie IV, po zarejestrowaniu leku, lecz zg³aszaj¹ pewne istotne zastrze¿enia, podkreœlaj¹c, ¿e w plan badawczy trzeba w³¹czaæ kluczowe elementy trady-cyjnych randomizowanych badañ klinicznych [RCTs]: ran-domizacjê i utajnienie przydzia³u do porównywanych grup. Wzmocni³oby to wiele najnowszych badañ, bo tak naprawdê nie wiemy, czego w³aœciwie nauczy³y nas o optymalnym leczeniu. Tak siê niestety sta³o w przypadku programu STAR*D, w którym hospitalizowani pacjenci w fazie II sami mogli decydowaæ o zmianie dotychczasowego leku na nowy, lub o w³¹czeniu drugiego, wspomagaj¹cego leku [1, 2]. Chocia¿ obserwacje i propozycje, jakie przedstawiaj¹ Fleischacker i Goodwin s¹ uzasadnione, mo¿e warto siê na chwilê zatrzymaæ i zastanowiæ nad tym, co chcemy osi¹g-n¹æ, sk¹d przychodzimy i do czego powinniœmy d¹¿yæ.

Tak siê sta³o, ¿e proces klinicznego opracowywania leków w psychiatrii w du¿ej mierze koncentruje siê na wykazaniu skutecznoœci. Chodzi o uzyskanie dwóch lub wiêcej pozytywnych, rozstrzygaj¹cych badañ lekowych,

w których pokazano, ¿e badana substancja statystycznie bardziej skutecznie ni¿ placebo zmniejsza nasilenie lonego zaburzenia (np. du¿ej depresji), lub rzadziej – okreœ-lonych objawów wystêpuj¹cych w kilku zespo³ach (np. pobudzenia w otêpieniu, depresji, itd.). Firmy farmaceu-tyczne na ogó³ przeprowadzaj¹ 4 do 8 badañ, aby uzyskaæ przynajmniej dwa pozytywne. Dokumentacja sk³adana do instytucji zajmuj¹cych siê rejestracj¹ leków czêsto zawiera jedn¹ lub wiêcej prób negatywnych, lecz przy wystarczaj¹-cej liczbie prób pozytywnych i odpowiednim profilu skut-ków ubocznych, które nie s¹ ciê¿kie ani niebezpieczne, preparat prawdopodobnie zostanie zarejestrowany. W pro-gramie opracowywania leku w typowym badaniu uczest-niczy 1000–1500 pacjentów, którym podaje siê badan¹ substancjê. W badaniach fazy III mo¿na podawaæ aktywne substancje porównawcze, lecz rzadko liczba badanych bywa dostatecznie du¿a, by mo¿na by³o uzyskaæ moc staty-styczn¹ wystarczaj¹c¹ do wykazania wy¿szoœci badanej substancji nad dostêpn¹ terapi¹. S³u¿¹ one g³ównie do osza-cowania tzw. czu³oœci próby, aby oceniæ przyczyny tzw. nieudanego badania.

Tego rodzaju podejœcie do badania skutecznoœci jest drog¹ do zarejestrowania leku, lecz nie pomaga klinicyœcie w podjêciu decyzji, kiedy zastosowaæ jakiœ lek, zw³aszcza gdy do wyboru ma starsze, dostêpne farmaceutyki, czêsto tañsze. St¹d ów podzia³ na skutecznoœæ i efektywnoœæ.

Dobre strony najnowszych badañ efektywnoœci

The silver lining of recent effectiveness trials Alan F. Schatzberg

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA Postêpy Psychiatrii i Neurologii 2009; 18 (2): 120–121

121 Czego dowiadujemy siê z pragmatycznych badañ leków psychotropowych?

Aby zaradziæ temu problemowi, w ostatnich latach pod-jêto szereg badañ efektywnoœci. Wiele osób mia³o nadziejê, ¿e pozwol¹ one uzyskaæ odpowiedŸ na najwa¿niejsze pyta-nia i uzasadni¹ swój koszt. Niestety, wielu autorów twier-dzi, ¿e badania te nauczy³y nas niewiele ponad to, co ju¿ i tak wiedzieliœmy, i ¿e koszt ich wykonania nie by³ uzasad-niony. Badania te nie odpowiedzia³y na najwa¿niejsze dla nas pytanie: która strategia leczenia jest najlepsza dla pa-cjenta z okreœlonym zaburzeniem.

Te programy badawcze mog³y byæ jednak u¿yteczne z innych powodów. Umo¿liwi³y nam chyba po raz pierw-szy przeprowadzenie badañ na stosunkowo du¿¹ skalê, co jest powszechne w leczeniu pacjentów z rakiem lub cho-robami sercowo-naczyniowymi, lecz rzadkie w psychiatrii. W kilku ze wspomnianych programów rzeczywiœcie zgro-madzono stosunkowo du¿e próby osób badanych. Opraco-wanie protoko³u i przeprowadzenie badania, zbieranie i ana-lizê danych dobrze zorganizowano i dobrze zrealizowano. Wprawdzie brak randomizacji, a niekiedy tak¿e brak zaœle-pienia nie pozwoli³y na uzyskanie odpowiedzi na wiele istotnych pytañ, jednak po³o¿ono podwaliny umo¿liwiaj¹ce prowadzenie szeroko zakrojonych, prawdziwych badañ po-równawczych w przysz³oœci. Wykazano równie¿, ¿e mo¿na pobieraæ próbki DNA dla oceny genetycznych predyktorów odpowiedzi na lek.

Kilka uwag na temat tego, do czego powinniœmy d¹¿yæ. W przysz³ych badaniach mo¿na bêdzie korzystaæ z tej nowej infrastruktury, lecz nadal musimy uwzglêdniaæ kluczowe w³aœciwoœci schematu badania. Jak wskazuj¹ Fleischhacker i Goodwin, dla dokonania prawdziwych porównañ ko-nieczna jest randomizacja, któr¹ trzeba rutynowo stosowaæ w badaniach. Uwzglêdnienie tej zasadniczej w³aœciwoœci w planie badawczym przy porównywaniu dwóch znanych aktywnych strategii leczenia powinno przyczyniæ siê do do-brego samopoczucia zarówno pacjentów, jak i badaczy.

Okreœlenie kryteriów kwalifikacyjnych pozwalaj¹cych na w³¹czenie do badania mo¿liwie wielu reprezentatywnych pacjentów ma równie¿ zasadnicze znaczenie. Przyda³yby siê badania naukowe oraz aktywna dyskusja na temat za-gro¿eñ i wzglêdów etycznych zwi¹zanych z ponownym wystawieniem pacjenta na dzia³anie jakiegoœ œrodka farma-kologicznego lub klasy takich œrodków. Istnieje tendencja do wy³¹czania pacjentów z badania dlatego, ¿e w przesz³oœci wyst¹pi³o u nich niepo¿¹dane zdarzenie lub brak reakcji na jakiœ preparat farmakologiczny lub klasê preparatów. Nie-rzadko bywa tak, ¿e wykluczamy pacjentów, u których reakcjê na lek – zw³aszcza, jeœli zdarzy³o siê to dawno temu – zak³óci³y inne czynniki (np. wspó³wystêpuj¹ce objawy grypopodobne), lub wystêpuj¹ce zdarzenia niepo¿¹dane nie by³y szczególnie ciê¿kie. W badaniach nad bardziej prze-wlek³ymi chorobami zdecydowanie zbyt czêsto mamy do czynienia z kwesti¹ uprzedniej odpowiedzi na leczenie. Jeœli rzeczywiœcie w³¹czymy takich pacjentów, byæ mo¿e w pro-cesie randomizacji trzeba bêdzie dokonaæ stratyfikacji na podstawie ich pozytywnej lub negatywnej reakcji na lek.

W miarê zdobywania doœwiadczenia trzeba ponownie oceniæ badania na du¿¹ skalê pod k¹tem optymalnego schematu badawczego. Czy w ramach wiêkszych badañ powinniœmy projektowaæ badania czêœciowe, w których po-równuje siê dwa specyfiki, A z B oraz C z D? Czy powin-niœmy modyfikowaæ proces randomizacji uwzglêdniaj¹c

otrzymane dotychczas wyniki (np. tzw. strategie odgrywa-nia zwyciêzcy) [3]? Wszystko to mo¿e zwiêkszyæ moc planu badawczego.

W badaniach na du¿¹ skalê, a nawet w mniejszych ba-daniach prowadzonych w ramach du¿ych programów opra-cowywania leków nale¿y rutynowo pobieraæ próbki DNA dla farmakogenetyki. Jest to naprawdê plusem najnowszych badañ – autorzy kilku z nich ju¿ opublikowali interesuj¹ce predyktywne dane genetyczne [4–6]. Niestety, w niektórych przypadkach na pocz¹tku badania, przed podaniem leku, nie pobierano próbek DNA, wobec czego utracono wa¿ne dane dotycz¹ce osób, które wypad³y z badania, lub przypadków nietolerancji leku. Pobieranie próbek genetycznych powin-no zatem stapowin-nowiæ rutypowin-nowy element planu badawczego, tzn. nale¿y je pobieraæ u wszystkich osób badanych przed rozpoczêciem badania [7]. Tego typu dane mo¿na nastêp-nie ³¹czyæ z miarami klinicznymi, aby opracowaæ mode-ratory lub predyktory odpowiedzi na lek [8]. W miarê gromadzenia danych bêdziemy mogli opracowaæ kryteria do oceny u¿ytecznoœci takich predyktorów w odniesieniu do doboru leków oraz okreœlenia, kiedy zastosowaæ je w praktyce klinicznej. Pomo¿e nam to sformu³owaæ coœ wiêcej ni¿ wniosek, ¿e nowsze specyfiki nie daj¹ wiêkszych korzyœci ni¿ starsze, a mianowicie zalecenie, ¿e danego pacjenta najlepiej by³oby leczyæ takim czy innym lekiem. To w³aœnie chcemy ostatecznie uzyskaæ z badañ: wiêksze korzystne efekty dla pacjenta, którego przyjmujemy w ga-binecie, lub który siedzi w poczekalni. Wszyscy bêdziemy musieli nastawiæ siê na bardziej zindywidualizowan¹ prak-tykê. Najnowsze badania nad efektywnoœci¹ powinniœ-my widzieæ jako dalszy krok w ewolucji naszej specjalnoœci klinicznej, zarówno w kategoriach badañ naukowych, jak i zastosowañ praktycznych.

PIŒMIENNICTWO

1. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR et al. Bupropion-SR, ser-traline, or venlafaxine- XR after failure of SSRIs for depres-sion. N Engl J Med 2000; 354: 1231–42.

2. Trivedi MH, Fava M, Wisniewski SR et al. Medication augmen-tation after the failure of SSRIs for depression. N Engl J Med 2006; 354: 1243–52.

3. Krishnan KRR. Efficient trial designs to reduce placebo require-ments. Biol Psychiatry 2000; 47: 724–6.

4. Perlis RH, Purcell S, Fava M et al. Association between treat-ment-emergent suicidal ideation with citalopram and polymor-phisms near cyclic adenosine monophosphate response element building protein in the STAR*D study. Arch Gen Psychiatry 2007; 64: 689–97.

5. Lekman M, Laje G, Charney D et al. The FKBP5-gene in depression and treatment response – an association study in the Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) Cohort. Biol Psychiatry 2008; 63: 1103–10. 6. Campbell DB, Ebert PJ, Skelly T et al. Ethnic stratification of

the association of RGS4 variants with antipsychotic treatment response in schizophrenia. Biol Psychiatry 2008; 63: 2–41. 7. Murphy GM Jr, Kremer C, Rodrigues HE et al.

Pharmacogene-tics of antidepressant medication intoleance. Am J Psychiatry 2003; 160: 1830–5.

8. Kraemer HC, Frank E, Kupfer DJ. Moderators of treatment out-comes: clinical, research, and policy importance. JAMA 2006; 296: 1286–9.