244
Wtrêtowe zapalenie miêœni: objawy kliniczne, diagnostyczne
parametry biopsji miêœniowej i rozwa¿ania patogenetyczne
Inclusion-body myositis: clinical symptoms, diagnostic criteria
of muscle biopsy and pathogenetic considerations
1USC Neuromuscular Center, Department of Neurology, University of Southern California, Keck School of Medicine,
Los Angeles, California
2Zak³ad Anatomii i Neurobiologii Akademii Medycznej w Gdañsku; autor przebywa w USC Neuromuscular Center
na urlopie naukowo-szkoleniowym
Correspondence to: Valerie Askanas, MD, PhD, USC Neuromuscular Center, Good Samaritan Hospital, 637 S. Lucas Ave, Los Angeles, CA 90017-1912, tel. 213-743-1612, fax 213-743-1617, e-mail: askanas@usc.edu
Praca by³a finansowana przez National Institutes of Health (AG16768 Merit Award), Muscular Dystrophy Association, The Myositis Association (granty dla VA) oraz Helen Lewis Research Fund.
S
Sttrreesszzcczzeen
niiee
Wtrêtowe zapalenie miêœni (sWZM) jest najczêstsz¹ chorob¹ miêœni szkieletowych wystêpuj¹c¹ u starszych osób. Przyczyna tej choroby pozostaje nieznana i jak dot¹d brak jest skutecznego leczenia. Na wzrost zainte-resowania sWZM wp³ynê³o przede wszystkim odkrycie wewn¹trz w³ókien miêœniowych wielu nadmiernie/nie-prawid³owo gromadzonych bia³ek, co pozwoli³o na wyci¹gniêcie nowych wniosków dotycz¹cych patogenezy tej choroby. W poni¿szej pracy podsumowujemy obraz kliniczny, charakterystyczne zmiany patologiczne oraz kryteria diagnostyczne. Na bazie naszych doœwiadczeñ wskazujemy równie¿ na kilka zjawisk, które wydaj¹ siê szczególnie istotne w patogenezie sWZM. Zaliczyæ do nich nale¿y: 1) zwiêkszon¹ transkrypcjê i nadmierne
gromadzenie bia³ka prekursorowego β-amyloidu (AβPP) oraz gromadzenie jego fragmentu β-amyloidu;
2) nieprawid³owe gromadzenie cholesterolu i zwi¹zanych z nim bia³ek; 3) stres oksydacyjny; 4) gromadzenie wewn¹trz w³ókien miêœniowych wielobia³kowych agregatów; 5) nadmierne gromadzenie miostatyny wewn¹trz w³ókien miêœniowych oraz 6) dowody na to, ¿e bia³ka, które nie posiadaj¹ prawid³owej, natywnej konformacji,
odgrywaj¹ rolê w patogenezie sWZM. Zgodnie z nasz¹ g³ówn¹ hipotez¹ nadmierna ekspresja AβPP wewn¹trz
starzej¹cych siê w³ókien miêœniowych zapocz¹tkowuje patogenetyczn¹ kaskadê sWZM. S
S££OOWWAA KKLLUUCCZZOOWWEE:: wwttrrêêttoowwee zzaappaalleenniiee mmiiêꜜnnii,, ssWWZZMM,, ββ--aammyyllooiidd,, kkrryytteerriiaa ddiiaaggnnoossttyycczznnee,, ppaattooggeenneezzaa
S
Su
um
mm
maarryy
Sporadic inclusion-body myositis (s-IBM), the most common muscle disease of older persons, is of unknown cause, and there is no successful treatment. Interest in sporadic inclusion-body myositis has been enhanced by the recent identification within the s-IBM muscle fibers of several abnormally accumulated proteins, which provides novel and important clues to the pathogenesis of this disorder. Here we summarize the clinical pres-entation, molecular phenotype, diagnostic criteria, and the newest advances related to seeking the pathogenic mechanism(s) of s-IBM. On the basis of our research, several processes seem to be important in relation to
the still speculative pathogenesis: 1) increased transcription and accumulation of amyloid-β precursor
pro-tein (AβPP), and accumulation of its proteolytic fragment Aβ; 2) abnormal accumulation of cholesterol and its
related protein; 3) oxidative stress; 4) accumulations of intramuscle fiber multiprotein aggregates; 5) increased accumulation of myostatin within the muscle fiber and 6) evidence that unfolded/misfolded proteins
partic-ipate in s-IBM pathogenesis. Our basic hypothesis is that overexpression of AβPP within the aging muscle
fibers is an early upstream event causing a subsequent pathogenic cascade. K
KEEYY WWOORRDDSS:: ssppoorraaddiicc iinncclluussiioonn--bbooddyy mmyyoossiittiiss,, ss--IIBBMM,, aammyyllooiidd--ββ,, ddiiaaggnnoossttiicc ccrriitteerriiaa,, ppaatthhooggeenneessiiss
R Reecceeiivveedd:: 17.11.2005 A Acccceepptteedd:: 08.12.2005 P Puubblliisshheedd:: 31.12.2005
245
W WSSTTÊÊPP
N
azwa „wtrêtowe zapalenie miêœni” (sWZM – ang. sporadic inclusion-body myositis, s-IBM) okreœla jednostkê chorobow¹, w której w mate-riale z biopsji miêœniowej stwierdza siê naciek limfocy-tarny oraz obecnoœæ wewn¹trz w³ókien miêœniowych: 1) wakuoli i 2) charakterystycznych w³ókienkowych wtrê-tów w cytoplazmie i j¹drach komórkowych.s-WZM jest najczêstsz¹ zwyrodnieniow¹ chorob¹ miêœni szkieletowych wystêpuj¹c¹ u osób powy¿ej 50. roku ¿y-cia. Wyniki badañ przeprowadzonych w ostatnim okre-sie przybli¿y³y wyjaœnienie patogenezy tej choroby, jednak jej etiologia nadal pozostaje nieznana i w chwili obec-nej brak jest skutecznego leczenia.
Na wzrost zainteresowania sWZM wp³ynê³o odkrycie w
weewwnn¹¹ttrrzz w³ókien miêœniowych amyloidu o charakte-rystycznej strukturze drugorzêdowej typu β-harmonij-ki (β-pleated sheet)(1,2)wraz z innymi patologicznymi
zmianami, które przedtem nie by³y opisane w chorobach miêœni, w³¹czaj¹c podobieñstwo pomiêdzy patologi¹ sWZM i zmianami obserwowanymi w mózgowiu pa-cjentów z chorob¹ Alzheimera (Alzheimer disease, AD)(3).
Podobieñstwo to dotyczy miêdzy innymi charaktery-stycznych dla obrazu sWZM wielobia³kowych wtrêtów wewn¹trz w³ókien miêœniowych, zawieraj¹cych amylo-id-β (Aβ) i ufosforylowane bia³ko tau (p-tau)(3). Oba
typy wtrêtów zawieraj¹: 1) ubikwitynê; 2) wiele innych akumulowanych bia³ek(3-5); 3) cholesterol(6)i 4)
marke-ry stresu oksydacyjnego(7). Potencjalne znaczenie tych
zwi¹zków w patogenezie sWZM zostanie opisane w dal-szej czêœci pracy.
Nazwa „dziedziczna miopatia wtrêtowa” (hereditary inclusion-body myopathy, hWZM) zosta³a wprowadzona w roku 1993, aby wyró¿niæ wrodzon¹ chorobê miêœni z wyk³adnikami patologicznymi bardzo podobnymi do tych, które obserwuje siê w sWZM, z wyj¹tkiem braku obecnoœci limfocytarnego nacieku zapalnego(8). St¹d te¿
termin „miopatia” zamiast „zapalenie”. hWZM nie jest tematem niniejszej pracy (szczegó³owe informacje mo¿-na zmo¿-naleŸæ w pracy(9)).
C
CHHAARRAAKKTTEERRYYSSTTYYCCZZNNEE OOBBJJAAWWYY K
KLLIINNIICCZZNNEE ssWWZZMM
Typowy pacjent z wtrêtowym zapaleniem miêœni to mê¿-czyzna po 50. roku ¿ycia(9-12). Objawem g³ównym tej
cho-roby jest os³abienie si³y miêœniowej dotycz¹ce zarówno miêœni proksymalnych, jak i dystalnych (rys. 1). Najbar-dziej nasilone zmiany w obrêbie koñczyny dolnej dotycz¹ miêœni: czworog³owego uda i poœladkowego wielkie-go, czêsto równie¿ obserwuje siê objaw „stopy opadaj¹-cej”(9-12). W obrêbie koñczyny górnej najwiêksze os³abienie
si³y miêœniowej dotyczy miêœni zginaczy i prostowników palców; miêœnie dwug³owy ramienia i trójg³owy ramienia s¹ zwykle zajête w umiarkowanym stopniu. Co ciekawe,
a zarazem bardzo charakterystyczne, miêsieñ zginacz palców g³êboki (odpowiedzialny za zginanie w stawach miêdzypaliczkowych dalszych) jest zwykle znacznie s³ab-szy ni¿ miêsieñ zginacz palców powierzchowny (wspó³-odpowiedzialny za zginanie w stawach œródrêcznopa-liczkowych i miêdzypaœródrêcznopa-liczkowych bli¿szych) (Engel; obserwacje w³asne). Ma to miejsce pomimo tego, ¿e miêsieñ zginacz palców powierzchowny styka siê bez-poœrednio z miêœniem zginaczem palców g³êbokim. Po-wód tej niezwyk³ej podatnoœci/opornoœci wspomnianych miêœni jest nieznany – byæ mo¿e jego odkrycie oka¿e siê kluczowe dla prewencji i leczenia sWZM.
Postêpuj¹cy przebieg choroby prowadzi powoli do po-wa¿nej niepe³nosprawnoœci. Z czasem palce staj¹ siê nie-poradne i pacjenci maj¹ znaczne trudnoœci z tak podsta-wowymi czynnoœciami, jak pos³ugiwanie siê d³ugopisem, kluczami, zapinanie guzików i suwaków, noszenie zaku-pów czy uœcisk d³oni. Równie¿ wstawanie z krzes³a za-czyna sprawiaæ trudnoœæ. Chód staje siê bardziej niepew-ny. Przypadkowe upadki, powoduj¹ce niekiedy powa¿ne urazy czaszki i innych koœci, mog¹ mieæ miejsce nawet podczas chodzenia po niewielkich nierównoœciach pod-³o¿a, zarówno w domu, jak i poza nim. Za g³ówn¹ przy-czynê upadków nale¿y uznaæ znaczne os³abienie miêœni czworog³owego uda i poœladkowego wielkiego, co za-burza automatyczn¹ kontrolê postawy. Tak¿e opadanie stopy mo¿e zwiêkszaæ ryzyko upadku. Niekiedy u pacjen-tów z wtrêtowym zapaleniem miêœni wystêpuj¹ zaburze-nia po³ykazaburze-nia. Dysfagia jest wywo³ana zwykle zwê¿eniem górnego odcinka prze³yku. Zaburzenia te czêsto mo¿na ³agodziæ, przez szereg miesiêcy, a nawet lat, wykonuj¹c zabieg rozszerzenia prze³yku. Czasami w przebiegu sWZM wystêpuje os³abienie si³y miêœni oddechowych. Wœród pacjentów z rozpoznan¹ miopati¹ zapaln¹ obec-noœæ specyficznych wtrêtów zawieraj¹cych bia³ka ob-serwuje siê jedynie u chorych z sWZM; nie notuje siê ich obecnoœci u osób z zapaleniem wielomiêœniowym ani
Rys. 1. Typowy obraz kliniczny wtrêtowego zapalenia miê-œni: widoczna jest atrofia miêœni przedramienia oraz miêœni czworog³owych uda
246
skórno-miêœniowym. Wiêkszoœæ starszych pacjentów z naciekiem limfocytarnym w obrêbie miêœni szkiele-towych ma sWZM. Pacjenci powy¿ej 50. roku ¿ycia, u których mo¿na rozpoznaæ „czyste” zapalenie wielo-miêœniowe, s¹ przypadkami niezwykle rzadkimi i w prze-ciwieñstwie do chorych na wtrêtowe zapalenie miêœni odpowiedŸ tej grupy na leczenie immunosupresyjne (prednizon) jest bardzo dobra. Czasami zapalenie skór-no-miêœniowe rozpoczyna siê po 50. roku ¿ycia i bywa zwi¹zane z tocz¹cym siê procesem nowotworowym. P
PóóŸŸnnoomm³³ooddzziieeññcczzaa ppoossttaaææ wwttrrêêttoowweeggoo zzaappaalleenniiaa mmiiêꜜnnii –
– llaattee--jjuuvveenniillee ss--IIBBMM ((LLJJ--ss--IIBBMM)).. Jest to rzadka odmia-na sWZM, ostatnio opisaodmia-na u trzech m³odych (wszyscy poni¿ej 21. roku ¿ycia), niespokrewnionych mê¿czyzn, u których os³abienie si³y miêœniowej wystêpowa³o w cha-rakterystycznej dla sWZM lokalizacji, w³¹cznie ze znacz-nym os³abieniem miêœnia czworog³owego uda(13). W
pre-paratach z biopsji miêœniowych pochodz¹cych od tych pacjentów obserwowano cechy typowe dla sWZM: w³ók-na miêœniowe z wakuolami, w³ók-naciek limfocytarny oraz wtrêty zawieraj¹ce bia³ka charakterystyczne dla sWZM(13).
Jednak¿e niektóre z patologicznych wyk³adników, obec-ne równie¿ w omawianych przypadkach, wykazywa³y po-dobieñstwo do cech, które obserwuje siê w dziedzicznej miopatii wtrêtowej (hWZM), by³y to: a) stosunkowo nie-wielka reakcja pozytywna w barwieniu czerwieni¹ Kongo, w postaci zlokalizowanych wewn¹trzkomórkowo bla-szek; b) nadmiernie ufosforylowane bia³ko tau (p-tau) u tych pacjentów raczej w postaci prostych w³ókien ani-¿eli parzystych, helikalnie skrêconych w³ókienek – wyka-zywa³o ono brak niektórych p-tau epitopów typowych dla sWZM(14). Biopsja wykonana u jednego z pacjentów
w wieku 30 lat ujawni³a obecnoœæ z³ogów amyloidowych w obrêbie b³ony miêœniowej naczyñ krwionoœnych (cecha ta nigdy nie jest obserwowana w typowym wtrêtowym zapaleniu miêœni). Z³ogi te nie wykazywa³y immunopo-zytywnoœci w badaniu na amyloid-β, transtyretynê oraz ³añcuchy lekkieκ i λ(13). Inny pacjent w wieku 42 lat nadal
zachowywa³ si³ê w obrêbie palców. Wczesny pocz¹tek LJ-s-IBM mo¿e byæ zale¿ny od nieznanych jeszcze, uwra¿liwiaj¹cych genów, prawdopodobnie powi¹zanych ze zjawiskiem starzenia siê we w³óknach miêœniowych(13).
Nietypowe cechy mog¹ byæ natomiast wynikiem oddzia-³ywania „m³odzieñczego” œrodowiska komórkowego.
R
RZZAADDKKIIEE,, LLEECCZZ PPOOTTEENNCCJJAALLNNIIEE WWAA¯¯NNEE Z
ZWWII¥¥ZZKKII WWTTRRÊÊTTOOWWEEGGOO ZZAAPPAALLEENNIIAA MMIIÊÊŒŒNNII Z
Z IINNNNYYMMII CCHHOORROOBBAAMMII UUKK££AADDOOWWYYMMII –
– HHIIPPOOTTEEZZYY PPAATTOOGGEENNEEZZYY ssWWZZMM
M
Muuttaaccjjaa ggeennuu kkoodduujj¹¹cceeggoo ttrraannssttyyrreettyynnêê ii ssWWZZMM.. 70-let-ni mê¿czyzna, Afroameryka70-let-nin, prezentowa³ objawy za-równo wtrêtowego zapalenia miêœni, jak i amyloidozy serca(15). Pacjent ten by³ homozygot¹ z mutacj¹
punkto-w¹ w genie koduj¹cym transtyretynê (TTR), zmieniaj¹-c¹ wystêpuj¹zmieniaj¹-c¹ normalnie w pozycji 122. walinê na
izo-leucynê (Val 122/Ile)(14). Prócz zmian patologicznych
typowych dla sWZM wyniki biopsji miêœniowej tego pa-cjenta wskazywa³y na pewne wyj¹tkowe cechy, obejmu-j¹ce wystêpowanie: a) wewn¹trz w³ókien miêœniowych z wakuolami kongofilnych z³ogów, wykazuj¹cych im-munoreaktywnoœæ zarówno dla TTR, jak i Aβ (TTR nie wystêpuje w typowych przypadkach wtrêtowego zapa-lenia miêœni); b) w obrêbie œcian naczyñ krwionoœnych kongofilnego amyloidu, równie¿ wykazuj¹cego immu-noreaktywnoœæ zarówno dla TTR, jak i Aβ (nigdy nie wystêpuje w naczyniach krwionoœnych u „zwyk³ych” pacjentów z sWZM)(2).
Mutacja TTR Val 122/Ile, wystêpuj¹ca u tego pacjenta, jest zarazem najczêstsz¹ przyczyn¹ starczej amyloidozy sercowej wœród populacji Afroamerykanów(16).
Stwierdzo-na u Stwierdzo-naszego chorego mutacja TTR mog³a odgrywaæ ro-lê czynnika u³atwiaj¹cego tworzenie i gromadzenie siê w³ókienek Aβ wewn¹trz jego w³ókien miêœniowych i miê-œni naczyñ krwionoœnych. W innych uk³adach prawid³o-wa, niezmutowana TTR dzia³a protekcyjnie – izoluj¹c Aβ, zapobiega tworzeniu siê w³ókienek amyloidu in vitro i os³abia toksycznoœæ Aβ in vivo(17). Zak³adaj¹c, ¿e u
na-szego pacjenta amyloidoza serca, amyloidoza w obrêbie jego naczyñ krwionoœnych i wtrêtowe zapalenie miêœni s¹ zwi¹zane z wystêpowaniem zmutowanej TTR, wy-sunêliœmy hipotezê, i¿ mo¿e on byæ mutacj¹ uwra¿liwia-j¹cego genu(14,18). Nasze eksperymenty potwierdzi³y tê
teo-riê(19). W nawi¹zaniu do tego mutacje lub polimorfizm
innych, nieznanych jeszcze uwra¿liwiaj¹cych genów, za-równo wrodzone, jak i indukowane przez czynniki œro-dowiskowe, wirusy czy starzenie, mog¹ promowaæ roz-wój choroby u wielu, je¿eli nie u wszystkich pacjentów z wtrêtowym zapaleniem miêœni. Je¿eli u naszego pa-cjenta mutacja TTR Val 122/Ile by³a czynnikiem uwra¿-liwiaj¹cym, istnia³a ona prawdopodobnie od momentu poczêcia, niemniej s³aboœæ miêœni rozwinê³a siê dopiero po 60. roku ¿ycia. Fakt ten wskazuje na wp³yw proce-sów starzenia oraz zmienionego przez infekcjê wiru-sow¹ b¹dŸ czynniki œrodowiskowe otoczenia komór-kowego na rozwój sWZM.
H
HTTLLVV--11 sseerrooppoozzyyttyywwnnooœœææ ii wwttrrêêttoowwee zzaappaalleenniiee mmiiêꜜnnii.. W materiale uzyskanym od kilku pacjentów z sWZM wy-kazano obecnoœæ przeciwcia³ przeciw wirusowi HTLV-1, co wzbudzi³o podejrzenia, ¿e retrowirus ten mo¿e byæ rzadk¹ przyczyn¹ wtrêtowego zapalenia miêœni(11,20-24).
By³by to argument potwierdzaj¹cy nasz¹ hipotezê, ¿e patogeneza sWZM mo¿e mieæ pod³o¿e wirusowe(3-5,21,22).
U jednego z naszych pacjentów zastosowanie metody immunocytochemicznej umo¿liwi³o wykrycie antyge-nu p19 HTLV-1 wewn¹trz w³ókien miêœniowych(22). Inne
grupy(20,23), badaj¹c biopsje miêœniowe, obserwowa³y
po-zytywn¹ reakcjê na obecnoœæ antygenów HTLV-1 je-dynie w obrêbie makrofagów. Ostatnio opisany pacjent z wtrêtowym zapaleniem miêœni i wspó³wystêpuj¹c¹ HTLV-1-zale¿n¹ mielopati¹ posiada³ prowirusowe DNA i wirusowy mRNA transkrypt w obrêbie
nacie-247
Rys. 2. Cechy diagnostyczne wtrêtowego zapalenia miêœni (sWZM) obserwowane w biopsji miêœniowej przy pomocymikrosko-pu œwietlnego, A-D. A-B – widoczne w potrójnym barwieniu w modyfikacji Engela(26)w³ókna miêœniowe z wakuolami
i zapalny naciek komórek jednoj¹drzastych. C – barwienie czerwieni¹ Kongo, obserwowane poprzez Texas Red filtr po zastosowaniu œwiat³a fluorescencyjnego, wykazuje obecnoœæ nieregularnych z³ogów amyloidowych wewn¹trz niepra-wid³owych w³ókien miêœniowych. D – barwienie fioletem krystalicznym, wykazuje obecnoœæ metachromatycznych, ró¿o-wo-czerwonych wtrêtów amyloidowych wewn¹trz w³ókien miêœniowych. A-B – x 900; C-D – x 1200
248
kaj¹cych miêœnie komórek zapalnych(24). Oparcie siê na
skutecznym leczeniu immunosupresyjnym HTLV-1-za-le¿nej mielopatii mog³oby daæ interesuj¹ce efekty w przy-padku HTLV-1 sWZM.
Z
Zeessppóó³³ ppoossttppoolliioo ii wwttrrêêttoowwee zzaappaalleenniiee mmiiêꜜnnii.. Wystê-powanie wtrêtowego zapalenia miêœni opisano u kilku pacjentów z przebyt¹ chorob¹ polio(20,21,25). Fakt ten
prze-mawia za hipotez¹, ¿e rozwój wtrêtowego zapalenia miê-œni jest nastêpstwem infekcji wirusowej, któr¹ pacjenci ci przebyli kilkadziesi¹t lat wczeœniej.
N
Neeuurrooppaattiiaa.. We wtrêtowym zapaleniu miêœni objawy neuropatii by³y rozpoznawane zarówno przez nas, jak i przez inne grupy badaczy(11).
IInnnnee.. Rzadkie zwi¹zki wtrêtowego zapalenia miêœni z in-nymi zespo³ami chorobowymi zosta³y omówione przez innych autorów(11). M MOORRFFOOLLOOGGIICCZZNNEE KKRRYYTTEERRIIAA D DIIAAGGNNOOSSTTYYCCZZNNEE WWTTRRÊÊTTOOWWEEGGOO Z
ZAAPPAALLEENNIIAA MMIIÊÊŒŒNNII ((ssWWZZMM))
Charakterystyczne dla sWZM zmiany patologiczne mo¿-na zaobserwowaæ w materiale biopsyjnym przy pomocy mikroskopu œwietlnego po zastosowaniu potrójnego bar-wienia metod¹ Engela(26). Zmiany te obejmuj¹: 1)
wystê-powanie w³ókien miêœniowych z jedn¹ lub kilkoma wa-kuolami, o ró¿nej wielkoœci i nieregularnych brzegach oraz 2) ró¿nego stopnia naciek limfocytarny z obecno-œci¹ makrofagów (rys. 2A-B). Wbrew powszechnej opi-nii wiele wakuoli w sWZM nie jest obrze¿onych (ang. rimmed) b¹dŸ s¹ jedynie nieznacznie obrze¿one. Zwy-kle 60-80% w³ókien z wakuolami obecnych na badanym przekroju zawiera z³ogi amyloidu widoczne po zasto-sowaniu barwienia czerwieni¹ Kongo (rys. 2C), tiofla-win¹-S lub fioletem krystalicznym (rys. 2D). Poniewa¿ z³ogi te mog¹ byæ bardzo ma³e, a niejednokrotnie ich obecnoœæ stwierdza siê jedynie w nielicznych w³óknach miêœniowych, czêsto pozostaj¹ niezauwa¿one, je¿eli analizê przeprowadza siê wy³¹cznie w oparciu o bar-wienie czerwieni¹ Kongo w œwietle spolaryzowanym i pozosta³e wy¿ej wspomniane barwienia. Identyfikacjê z³ogów amyloidowych znacznie u³atwia zastosowanie techniki fluorescencyjnej dla wzmocnienia barwienia czerwieni¹ Kongo (rys. 2C)(27).
W celu zdiagnozowania sWZM zalecamy stosowanie nastêpuj¹cych kryteriów morfologicznych:
1. Barwienie modified trichrome metod¹ Engela(26)– w
ce-lu uwidocznienia: w³ókien miêœniowych z wakuolami, nacieku komórek jednoj¹drzastych (rys. 2A-B) oraz sporadycznej obecnoœci w³ókien ragged-red. 2. Opisane przez Askanas barwienie czerwieni¹ Kongo
z u¿yciem wzmocnienia fluorescencyjnego – w celu uwidocznienia wystêpuj¹cych wewn¹trz w³ókien miê-œniowych struktur kongofilnych (rys. 2C).
3. Immunohistochemiczne barwienie na obecnoœæ pa-rzystych, helikalnie skrêconych w³ókienek (paired
heli-cal filaments, PHFs) przy u¿yciu monoklonalnych przeciwcia³ SMI-31 (rys. 2E), które rozpoznaj¹ swo-iœcie ufosforylowane bia³ko tau w PHFs zarówno u pacjentów z sWZM(28,29), jak i u chorych z AD(30).
4. W przypadku braku przeciwcia³ SMI-31 zaleca siê barwienie na obecnoœæ ubikwityny(31)(pozytywna
re-akcja u³atwia ró¿nicowanie sWZM i zapalenia wielo-miêœniowego). Wtrêty zawieraj¹ce ubikwitynê mog¹ byæ rozpoznawane zarówno w preparatach mro¿enio-wych, jak i utrwalonych formalin¹ preparatach para-finowych jedynie u pacjentów z sWZM. Jest to nie-mo¿liwe w przypadku innych miopatii zapalnych(31,32).
U
ULLTTRRAASSTTRRUUKKTTUURRAALLNNEE ZZMMIIAANNYY W
WEE WW££ÓÓKKNNAACCHH MMIIÊÊŒŒNNIIOOWWYYCCHH WW ssWWZZMM
Charakterystyczne dla tego schorzenia parzyste, helikal-nie skrêcone w³ókienka (paired helical filaments, PHFs) s¹ bardzo podobne do tych, które opisano w splotach neurow³ókienkowych obecnych w mózgowiu chorych na AD. Maj¹ one œrednicê oko³o 15-21 nm, wystêpuj¹ zwykle w skupiskach i zawieraj¹ wielokrotnie fosforylo-wane bia³ko tau (rys. 3A-B)(3). PHFs wystêpuj¹
zarów-no we w³óknach zawieraj¹cych, jak i niezawieraj¹cych wakuoli. Od 2 do 6% j¹der komórkowych we w³óknach miêœniowych zawiera wtrêty – skupiska (inkluzje) „tu-bulofilamentów” o œrednicy 15-21 nm, które na niektó-rych przekrojach maj¹ wygl¹d PHFs (bardzo zbli¿ony do tych, które obserwuje siê w cytoplazmie).
W sWZM, w cytoplazmie zwakuolizowanych w³ókien miêœniowych, a czêsto i cytoplazmie w³ókien bez widocz-nych wakuoli, obecne s¹ Aβ pozytywne: 1) zgrupowania 6-10 nm filamentów; 2) drobny k³aczkowo-b³oniasty ma-teria³ oraz 3) mama-teria³ amorficzny(8,31). W
zwakuolizowa-nych w³óknach obserwuje siê równie¿ mielinopodobne spirale i inne pozosta³oœci lizosomalne. Rzadko wystê-puj¹ natomiast mitochondria o nieprawid³owej ultra-strukturze – zawieraj¹ce wtrêty w okolicy grzebieni.
R
ROOZZWWAA¯¯AANNIIAA P
PAATTOOGGEENNEETTYYCCZZNNEE
Tradycyjnie sWZM by³o uwa¿ane za chorobê miêœni o pod³o¿u zapalnym, podobnie jak zapalenie wielomiê-œniowe i zapalenie skórno-miêwielomiê-œniowe. Istnieje wiele do-niesieñ literaturowych, w których autorzy zajmowali siê aspektem zapalnym sWZM(10,20,33). O ile jednak obecnoœæ
wyk³adników zapalenia w materiale biopsyjnym u pa-cjentów z sWZM jest oczywista, o tyle ich znaczenie w patogenezie tej choroby pozostaje ci¹gle niepewne. W przeciwieñstwie do pacjentów z zapaleniem wielomiê-œniowym i skórno-miêwielomiê-œniowym chorzy na sWZM, jako grupa, bardzo s³abo odpowiadaj¹ na leczenie immuno-supresyjne(3,10,33). Zapalenie limfocytarne mo¿e
wystêpo-waæ w wielu uwarunkowanych genetycznie chorobach miêœni uwa¿anych za niezapalne. Dotyczy to miêdzy
249
innymi: dystrofii twarzowo-³opatkowo-ramieniowej,niedoboru lamininy-2 czy niedoboru dysferliny, z kolei praktycznie nie wystêpuje ono w dziedzicznej miopatii wtrêtowej. [Jedynie wyj¹tkowo w preparatach z biopsji miêœniowych pacjentów z hWZM obserwuje siê œladowe wyk³adniki stanu zapalnego (Askanas i Engel, nieopu-blikowane obserwacje, 2000)]. Dziedziczne miopatie wtrêtowe nale¿¹ do chorób wielogenowych, œwiadcz¹ o tym opisane przypadki mutacji w obrêbie ró¿nych ge-nów. hWZM obejmuj¹ szereg zespo³ów chorobowych, autosomalnych recesywnych i autosomalnych dominu-j¹cych, charakteryzuj¹cych siê postêpuj¹cym os³abieniem miêœni i ró¿norodnym obrazem klinicznym. Jednak uni-kalna kombinacja bia³ek wchodz¹cych w sk³ad wtrêtów w nieprawid³owych w³óknach miêœniowych jest niezwykle podobna w sWZM i hWZM i zgodnie z naszymi obser-wacjami nie wystêpuje w innych chorobach miêœniowych. Jedyny wyj¹tek stanowi dystrofia oczno-gardzielowa (oculopharyngeal muscular dystrophy, OPMD)(9,34), co
mo-¿e byæ argumentem za klasyfikowaniem tej jednostki cho-robowej jako postaci hWZM. W rzadkich przypadkach mo¿na znaleŸæ niektóre cechy sWZM w innych choro-bach miêœni (Askanas, dane nieopublikowane(35)), jednak
ich znaczenie jest niepewne. Roœnie równie¿ lista dowo-dów (szczegó³y w dalszej czêœci pracy), ¿e mechanizmy inne ni¿ immunologiczne lub/i zapalne odgrywaj¹ klu-czow¹ rolê w patogenezie wtrêtowego zapalenia miêœni.
Zgodnie z nasz¹ teori¹ œrodowisko starzej¹cych siê w³ókien miêœniowych jest istotne w promowaniu cha-rakterystycznych dla sWZM: 1) rozwoju zwyrodnienia wakuolarnego oraz 2) wieloogniskowej akumulacji ró¿-nych, potencjalnie toksycznych bia³ek, które mog¹ przy-spieszaæ rozwój choroby. W sWZM starzenie siê w³ó-kien miêœniowych oraz ca³ego organizmu pacjenta mo¿e zarówno powodowaæ, jak i byæ odpowiedzi¹ na zapa-lenie limfocytarne(4,5).
Uwa¿amy, ¿e sWZM jest chorob¹ zwyrodnieniow¹ miê-œni: 1) rozwijaj¹c¹ siê w starzej¹cych siê komórkach; 2) zwi¹zan¹ z wewn¹trzkomórkow¹ akumulacj¹ i agre-gacj¹ wielu bia³ek oraz 3) wi¹¿¹c¹ siê z nieprawid³o-wym przekazywaniem sygna³ów wewn¹trzkomórkowych i transkrypcj¹, co prowadzi do procesu degeneracyjne-go specyficznedegeneracyjne-go dla WZM.
Poni¿ej przedstawiamy najbardziej istotne molekular-ne aspekty dotycz¹ce w³ókien miêœniowych o fenotypie sWZM oraz, oparte na najnowszych danych, rozwa¿a-nia dotycz¹ce patogenezy tej choroby.
D
DOOWWOODDYY NNAA WWEEWWNN¥¥TTRRZZKKOOMMÓÓRRKKOOWW¥¥ T
TOOKKSSYYCCZZNNOOŒŒÆÆ AAßßPPPP//AAßß OORRAAZZ RROOLLAA W
W PPAATTOOGGEENNEEZZIIEE ssWWZZMM
Proponowany przez nas model patogenezy sWZM za-k³ada, ¿e kluczow¹ rolê w procesie chorobowym odgrywa
Rys. 3. Cechy sWZM obserwowane we w³óknach miêœniowych przy zastosowaniu mikroskopii elektronowej. A – liczne parzyste, helikalnie skrêcone w³ókienka (PHFs). B – skupiska PHFs z pozytywn¹ reakcj¹ po zastosowaniu przeciwcia³ SMI-31 (roz-poznaj¹cych wielokrotnie fosforylowane bia³ko tau) sprzê¿onych z 5 nm cz¹steczkami z³ota. A – x 120 000; B – x 60 000
250
wzrost wewn¹trzkomórkowej puli bia³ka prekursorowe-go β-amyloidu (AβPP), amyloidu-β (Aβ), a prawdopo-dobnie tak¿e oligomerów Aβ(5). Akumulacja tych bia³ek
mo¿e powodowaæ: 1) zaburzenia przep³ywu informacji, wp³ywaj¹ce na inne geny; 2) wi¹zanie i zmienianie funk-cji ró¿norodnych bia³ek, normalnie wystêpuj¹cych we-wn¹trzkomórkowo; 3) gromadzenie innych, potencjal-nie toksycznych bia³ek oraz cholesterolu; 4) wyst¹piepotencjal-nie stresu oksydacyjnego oraz 5) powstawanie zaburzeñ w mitochondriach i innych organellach komórkowych(4,5).
Dodatkowo doniesienia o prawdopodobnej wewn¹trz-komórkowej toksycznoœci fragmentów Aβ w AD(36)
po-twierdzaj¹ nasz¹ wczeœniejsz¹ hipotezê i odpowiadaj¹ naszemu modelowi patogenezy sWZM (szczegó³y w pra-cach(37-40)). Uwa¿amy tak¿e, ¿e nadmierna produkcja
AβPP we w³óknach miêœniowych pacjentów chorych na sWZM mo¿e byæ odpowiedzialna za „miêœniowo zale¿-ne nieprawid³owe uzale¿-nerwienie”(3)oraz nieprawid³owoœci
obserwowane w strukturze z³¹czy nerwowo-miêœnio-wych(41). Zaburzenia w obrêbie tych z³¹czy, obecne
w sWZM, maj¹ swój odpowiednik w zaburzeniach sy-naptycznych w AD(42). Uwa¿amy, ¿e patomechanizm
równie¿ tych zmian, analogicznie do sWZM, mo¿e byæ zwi¹zany z wewn¹trzkomórkowymi nieprawid³owoœcia-mi w komponencie postsynaptycznej.
Dodatkowo nasz¹ hipotezê o roli „wewn¹trzkomórkowej puli AβPP/Aβ” w patomechanizmie sWZM potwierdza-j¹ wyniki badañ przeprowadzonych na myszach transge-nicznych, u których nadmierna produkcja AβPP we w³ók-nach miêœniowych powoduje zmiany typu sWZM(43,44).
Nasze najnowsze badania wskazuj¹ równie¿, ¿e niepra-wid³owy system przemian posttranslacyjnych AβPP pro-wadzi do wzrostu produkcji toksycznego fragmentu Aβ42, którego obecnoœæ stwierdza siê we w³óknach miêœniowych chorych na sWZM. W systemie tym nale¿y uwzglêdniæ kompleksy β- i γ-sekretaz, których elementy sk³adowe, odpowiednio: BACE-1, BACE-2 oraz nikastryna, prese-nilina-1 i presenilina-2, wykazuj¹ zwiêkszon¹ ekspresjê we w³óknach miêœniowych pacjentów z sWZM(45-48).
R
ROOLLAA CCHHOOLLEESSTTEERROOLLUU WW PPAATTOOGGEENNEEZZIIEE W
WTTRRÊÊTTOOWWEEGGOO ZZAAPPAALLEENNIIAA MMIIÊÊŒŒNNII
Wolny cholesterol jest nadmiernie gromadzony we w³ók-nach chorych na sWZM(6), gdzie wspó³wystêpuje równie¿
z nieprawid³owo gromadzonymi Aβ i p-tau. Wywo³any eksperymentalnie wzrost cholesterolu w hodowlach ko-mórkowych (innych ni¿ miêœniowe – dok³adne dane w pracy Jaworskiej-Wilczyñskiej(6)) zwiêksza³ produkcjê
Aβ i amyloidogenezê. Tak¿e w hodowlach normalnych, ludzkich w³ókien miêœniowych, w których eksperymen-talnie wywo³ano nadmiern¹ produkcjê AβPP, zwiêksze-nie poziomu cholesterolu powodowa³o odk³adazwiêksze-nie siê Aβ(49). Bior¹c pod uwagê powy¿sze wyniki, uwa¿amy za
mo¿liwe, i¿ wewn¹trz miêœniowych w³ókien pacjentów z wtrêtowym zapaleniem miêœni cholesterol, zamiast byæ
prawid³owo metabolizowany b¹dŸ usuwany, jest odk³a-dany w postaci depozytów. Depozyty te lokalizuj¹ siê w tych samych kompartmentach komórkowych co de-pozyty Aβ; prawdopodobnie s¹ to miejsca, gdzie AβPP podlega obróbce, przez co obecnoœæ cholesterolu mo¿e zwiêkszaæ produkcjê Aβ oraz zaburzaæ jego prawid³owe sk³adanie i powodowaæ agregacjê.
S
STTRREESS OOKKSSYYDDAACCYYJJNNYY MMAA PPOOTTEENNCCJJAALLNNYY W
WPP££YYWW NNAA PPAATTOOGGEENNEEZZÊÊ ZZMMIIAANN WW ssWWZZMM
Istnieje coraz wiêcej dowodów wskazuj¹cych, ¿e toksycz-noœæ wolnych rodników mo¿e braæ udzia³ w patogenezie wtrêtowego zapalenia miêœniowego. Wykazano(7,50,51), i¿
we w³óknach miêœniowych chorych na sWZM groma-dz¹ siê zarówno wskaŸniki stresu oksydacyjnego, jak i enzymy uznawane za odpowiedzialne w komórkowej obronie przeciw temu procesowi (szczegó³owe omówie-nie tego zagadomówie-nienia w pracach przegl¹dowych(3,52)).
P
PRRAAWWDDOOPPOODDOOBBNNEE MMEECCHHAANNIIZZMMYY L
LEE¯¯¥¥CCEE UU PPOODDSSTTAAWW TTWWOORRZZEENNIIAA SSIIÊÊ W
WTTRRÊÊTTÓÓWW WWEE WW££ÓÓKKNNAACCHH MMIIÊÊŒŒNNIIOOWWYYCCHH P
PAACCJJEENNTTÓÓWW ZZ ssWWZZMM
Choroby charakteryzuj¹ce siê zaburzeniami w prawid³o-wym fa³dowaniu bia³ek (uzyskiwaniu przez bia³ka prawi-d³owej konformacji) oraz agregacji s¹ uznawane za „cho-roby konformacyjne” (conformational diseases) (opisane szczegó³owo w pracach(53,54)). Zgodnie z wieloma
propo-zycjami w szeregu chorób neurozwyrodnieniowych istnie-je silny zwi¹zek pomiêdzy agregacj¹ bia³ek i tworzeniem nierozpuszczalnych, wewn¹trzkomórkowych komplek-sów bia³kowych, które tworz¹ cia³a wtrêtowe(55-57).
Niektó-re bia³ka, np.α-synukleina, komórkowe bia³ko prionowe i SOD1, które s¹ nadmiernie gromadzone we wtrê-tach/agregatach bia³kowych wewn¹trz w³ókien miêœnio-wych u pacjentów z sWZM(3,5), maj¹ – podobnie jak Aβ
i bia³ko tau – tendencjê do nieprawid³owego fa³dowania siê i tworzenia amyloidu o strukturze β-harmonijki(58,59).
Zgodnie z tymi doniesieniami sugerujemy, i¿ tworzenie siê charakterystycznych dla sWZM ubikwitynowanych, wielobia³kowych wtrêtów wewn¹trz w³ókien miêœniowych odbywa siê na skutek zaburzenia procesu fa³dowania (uzyskiwania przez nie prawid³owej konformacji) bia³ek. Zarówno in vitro, jak in vivo wykazano, ¿e pocz¹tkowo prawid³owe bia³ka mog¹ pozostawaæ niesfa³dowane b¹dŸ nieprawid³owo sfa³dowane (nie uzyskaæ prawid³o-wej konformacji ostatecznej) na skutek dzia³ania wielu czynników, takich jak: makromolekularne zagêszczanie (macromolecular crowding), stres oksydacyjny, nara¿e-nie na substancje toksyczne oraz procesy starzenia siê. We w³óknach miêœniowych pacjentów z sWZM obser-wuje siê wzrost ekspresji znaczników stresu oksydacyj-nego: nasileniu ulega proces transkrypcji wielu genów, m.in. AβPP-751, komórkowego bia³ka prionowego,
en-251
zymów zaanga¿owanych w ochronê komórki przedskut-kami stresu oksydacyjnego oraz bia³ka c-Jun. Powy¿sze czynniki mog¹ braæ udzia³ w nasilaniu transkrypcji, ha-mowaniu procesu degradacji bia³ek i doprowadziæ do nieprawid³owego odk³adania siê bia³ek oraz zjawiska makromolekularnego zagêszczania. Te z kolei procesy prowadz¹ do zaburzeñ w fa³dowaniu bia³ek, najpraw-dopodobniej tak¿e nieprawid³owej glikozylacji oraz in-nych szkodliwych nastêpstw w funkcjonowaniu zarówno poszczególnych bia³ek, jak i ca³ych w³ókien miêœniowych. W dalszej czêœci tego rozdzia³u postaramy siê przedsta-wiæ przebieg procesów poprzedzaj¹cych i prowadz¹-cych do powstawania cia³ wtrêtowych w sWZM. Dodat-kowymi dowodami na to, ¿e nieprawid³owe fa³dowanie bia³ek odgrywa rolê w patogenezie sWZM, s¹ obecnoœæ tzw. stresu w retikulum endoplazmatycznym (ER stress) i istnienie mechanizmów, poprzez które komórka stara siê obroniæ przed skutkami tego stresu – komórkowa od-powiedŸ na obecnoœæ nieprawid³owo sfa³dowanych bia³ek w ER (unfolded protein response, UPR) (opisane szcze-gó³owo w pracach przegl¹dowych(60-63)).
Z
Zaahhaammoowwaanniiee pprrootteeaassoommuu ii ttwwoorrzzeenniiee ssiiêê aaggrreessoommóóww System ubikwityna-proteasom (ubiquitin-proteasome sys-tem, UPS) jest g³ówn¹ drog¹ degradacji bia³ek w komór-kach eukariotycznych(64,65). Jest on zaanga¿owany w
usu-wanie szeregu bia³ek, w³¹cznie z prawid³owymi bia³kami o krótkim okresie ¿ycia oraz nieprawid³owo sfa³dowa-nymi b¹dŸ uszkodzosfa³dowa-nymi w inny sposób bia³kami. Za-hamowanie UPS prowadzi do wewn¹trzkomórkowego gromadzenia i agregacji bia³ek o nieprawid³owej konfor-macji(54,66,67)oraz tworzenia siê struktur zwanych
agreso-mami(68-70). Poza obecnoœci¹ ró¿norodnych
nieprawi-d³owo sfa³dowanych bia³ek agresomy charakteryzuje obecnoœæγ-tubuliny. Zwykle zawieraj¹ one równie¿ ubi-kwitynê, ró¿ne podjednostki enzymatycznego komplek-su proteasomu, bia³ko szoku termicznego (Hsp)70 i inne bia³ka. Nasze najnowsze badania wykaza³y zaburzenia funkcjonowania proteasomów w miêœniach chorych na sWZM. Œwiadcz¹ o tym: 1) gromadzenie siê podjednost-ki 26S proteasomu; 2) obni¿enie aktywnoœci proteaso-mów; 3) gromadzenie siê agresomów(71-73). Tak wiêc
nie-prawid³owoœci w systemie proteasomu mog¹ odgrywaæ wa¿n¹ rolê w patogenezie sWZM. Zgodnie z nasz¹ teo-ri¹ bia³ka o nieprawid³owej konformacji mog¹ byæ odpo-wiedzialne za toksycznoœæ wewn¹trzkomórkow¹, zanim jeszcze zaczn¹ wi¹zaæ siê ze sob¹ nawzajem i tworzyæ cia³a wtrêtowe. Mo¿liwe jest równie¿, ¿e wskutek agre-gacji cytotoksycznoœæ bia³ek o nieprawid³owej konfor-macji zmniejsza siê, aczkolwiek nie jest to pewne. B
B³³êêddyy ww pprroocceessiiee ttrraannsskkrryyppccjjii;; ggrroommaaddzzeenniiee ssiiêê zzmmuuttoowwaanneejj ffoorrmmyy uubbiikkwwiittyynnyy ((UUBBBB++11))
UBB+1produkowana jest na skutek wystêpuj¹cego w
pro-cesie transkrypcji „molekularnego b³êdu odczytu”, ty-powego dla starzej¹cych siê komórek. Nieprawid³owy
transkrypt tworzy siê jako rezultat utraty dwóch nukle-otydów podczas lub po procesie transkrypcji, a nastêpnie podlega procesowi translacji z delecj¹ i przesuniêciem ramki odczytu +1(74,75). Ostatnie doniesienia wykaza³y
nadmierne gromadzenie siê UBB+1w mózgowiu
cho-rych na AD(74,75). We w³óknach miêœniowych chorych na
wtrêtowe zapalenie miêœni równie¿ stwierdzono groma-dzenie siê UBB+1i wspó³wystêpowanie tego bia³ka z Aβ
oraz p-tau(76). Procesy starzenia siê i stres oksydacyjny
najprawdopodobniej nasilaj¹ gromadzenie siê UBB+1
w mózgowiu osób z AD i zapewne mog¹ odgrywaæ podobn¹ rolê we w³óknach miêœniowych chorych na sWZM. UBB+1jest toksyczne dla komórek, poniewa¿
ubikwitynowana forma tego bia³ka hamuje proteasom(77).
Niewykluczone jest równie¿ istnienie innych toksycznych mechanizmów dzia³ania UBB+1.
R
ROOLLAA MMIIOOSSTTAATTYYNNYY
Miostatyna nale¿y do nadrodziny bia³ek zwanych trans-formuj¹cymi czynnikami wzrostu-β (szczegó³owe infor-macje w pracy(78)). Poniewa¿ zanik miêœniowy (atrofia)
jest jednym z wa¿niejszych elementów sk³adaj¹cych siê na obraz fenotypowy sWZM, zbadaliœmy ekspresjê mio-statyny we w³óknach miêœniowych pacjentów z wtrêto-wym zapaleniem miêœni(79). Nasze badania wykaza³y:
a) na poziomie mikroskopii œwietlnej i elektronowej – gro-madzenie miostatyny wewn¹trz w³ókien miêœniowych; wspó³wystêpuje tam z Aβ; b) przy zastosowaniu techniki Western-blottingu – zwiêkszon¹ iloœæ zarówno miosta-tyny, jak i jej prekursora; c) przy zastosowaniu techniki immunoprecypitacji – tworzenie przez prekursor miosta-tyny kompleksu z Aβ. Wyniki te sugeruj¹, i¿ miostatyna oraz jej prekursor, samodzielnie b¹dŸ wi¹¿¹c siê z Aβ, mog¹ odgrywaæ now¹, prawdopodobnie szkodliw¹ rolê w patogenezie sWZM.
W
WNNIIOOSSKKII KKOOÑÑCCOOWWEE
W powy¿szej pracy przedstawiliœmy w skrócie najbardziej istotne odkrycia zwi¹zane z patogenez¹ sWZM. Nie sta-nowi¹ one jeszcze ostatecznej odpowiedzi na pytanie, jakie s¹ przyczyna i najskuteczniejsze leczenie tej choro-by, ale wskazuj¹ na potencjalnie najatrakcyjniejsze kie-runki, w których nale¿y zmierzaæ, by odpowiedzieæ na te pytania i pomóc pacjentom chorym na sWZM. Przy-k³adami potencjalnych dróg terapeutycznych s¹: 1) ob-ni¿enie wewn¹trzkomórkowej ekspresji β-sekretazy, co mo¿e doprowadziæ do obni¿enia produkcji toksycznego oligomeru Aβ wewn¹trz w³ókien miêœniowych; 2) usu-niêcie wolnych rodników oraz zapobieganie ich tworze-niu wewn¹trz w³ókien miêœniowych; 3) zapobieganie nieprawid³owemu zwijaniu oraz niezwijaniu siê bia³ek miêœniowych i/lub u³atwieniu ich usuwania z komórki; 4) zapobieganie nieprawid³owej agregacji bia³ek oraz 5) obni¿enie iloœci miostatyny.
252
PIŒMIENNICTWO: BIBLIOGRAPHY: 1
1.. Mendell J.R., Sahenk Z., Gales T., Paul L.: Amyloid fila-ments in inclusion body myositis. Novel findings provide insight into nature of filaments. Arch. Neurol. 1991; 48: 1229-1234.
2
2.. Askanas V., Engel W.K., Alvarez R.B.: Light and electron
microscopic localization of β-amyloid protein in muscle
biopsies of patients with inclusion-body myositis. Am. J. Pathol. 1992; 141: 31-36.
3
3.. Askanas V., Engel W.K.: Inclusion-body myositis: newest concepts of pathogenesis and relation to aging and Alzhei-mer disease. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2001; 60: 1-14. 4
4.. Askanas V., Engel W.K.: Inclusion-body myositis and myo-pathies: different etiologies, possibly similar pathogenic mechanisms. Curr. Opin. Neurol. 2002; 15: 525-531. 5
5.. Askanas V., Engel W.K.: Proposed pathogenetic cascade
of inclusion-body myositis: importance of amyloid-β,
misfolded proteins, predisposing genes, and aging. Curr. Opin. Rheumatol. 2003; 15: 737-744.
6
6.. Jaworska-Wilczynska M., Wilczynski G.M., Engel W.K. i wsp.: Three lipoprotein receptors and cholesterol in inclu-sion-body myositis muscle. Neurology 2002; 58: 438-445. 7
7.. Yang C.C., Alvarez R.B., Engel W.K., Askanas V.: Increase of nitric oxide synthases and nitrotyrosine in inclusion-body myositis. Neuroreport 1996; 8: 153-158.
8
8.. Askanas V., Alvarez R.B., Engel W.K.: Beta-amyloid pre-cursor epitopes in muscle fibers of inclusion body myosi-tis. Ann. Neurol. 1993; 34: 551-560.
9
9.. Askanas V., Engel W.K.: Newest approaches to diagnosis and pathogenesis of sporadic inclusion-body myositis and hereditary inclusion-body myopathies, including molecu-lar-pathologic similarities to Alzheimer disease. W: Aska-nas V., Serratrice G., Engel W.K. (red.): Inclusion-Body Myositis and Myopathies. Cambridge University Press, 1998: 3-78.
1
100.. Mastaglia F.L., Garlepp M.J., Phillips B.A., Zilko P.J.:
Inflammatory myopathies: clinical, diagnostic and thera-peutic aspects. Muscle Nerve 2003; 27: 407-425. 1
111.. Mikol J., Engel A.G.: Inclusion-body myositis. W: Engel
A.G., Franzini-Armstrong C. (red.): Myology Basic and Clinical. Wyd. 3, McGraw-Hill Medical Publishing Divi-sion, 2004; 2: 1367-1388.
1
122.. Engel W.K., Askanas V.: Inclusion-body myositis: clinical,
diagnostic, and pathologic aspects. Neurology w druku 2006.
1
133.. Askanas V., Engel W.K.: Late-juvenile sporadic inclusion
body myositis: a newly recognized syndrome. Ann. Neu-rol. 2000; 48: 439-440.
1
144.. Askanas V., Engel W.K., Alvarez R.B. i wsp.: Inclusion body
myositis, muscle blood vessel and cardiac amyloidosis, and transthyretin Vall22Ile allele. Ann. Neurol. 2000; 47: 544-549.
1
155.. Kula R.W., Engel W.K., Line B.R.: Scanning for soft-tissue
amyloid. Lancet 1977; 1: 92-93. 1
166.. Jacobson D.R., Pastore R.D., Yaghoubian R. i wsp.:
Vari-ant-sequence transthyretin (isoleucine 122) in late-onset cardiac amyloidosis in black Americans. N. Engl. J. Med. 1997; 336: 466-473.
1
177.. Stein T.D., Johnson J.A.: Lack of neurodegeneration in
transgenic mice overexpressing mutant amyloid precursor protein is associated with increased levels of transthyretin and the activation of cell survival pathways. J. Neurosci. 2002; 22: 7380-7388.
1
188.. Askanas V., Engel W.K., McFerrin J., Vattemi G.:
Trans-thyretin Vall22Ile, accumulated Aß, and inclusion-body myositis aspects in cultured muscle. Neurology 2003; 61: 257-260.
1
199.. Askanas V., Engel W.K.: Sporadic inclusion-body
myo-sitis as a degenerative disease: role of Aß, protein mis-folding, and proteasome inhibition. Neurology w druku 2006.
2
200.. Dalakas M.C.: Inflammatory, immune, and viral aspects of
inclusion-body myositis. Neurology w druku 2006. 2
211.. Engel W.K., Askanas V.: Treatment of inclusion-body
myo-sitis and hereditary inclusion-body myopathy with refer-ence to pathogenic mechanisms: personal experirefer-ence. W: Askanas V., Serratrice G., Engel W.K. (red.): Inclusion-Body Myositis and Myopathies. Cambridge University Press, 1998: 351-382.
2
222.. Engel W.K., Haginoya K., Alvarez R.B. i wsp.: Sporadic
inclusion-body myositis (s-IBM) in an HTLV-1-positive Iranian Muslim. Neurology 1997; 48: 124.
2
233.. Cupler E.J., Leon-Monzon M., Miller J. i wsp.: Inclusion
body myositis in HIV-1 and HTLV-1 infected patients. Brain 1996; 119 (cz. 6): 1887-1893.
2
244.. Ozden S., Gessain A., Gout O., Mikol J.: Sporadic inclusion body myositis in a patient with human T cell leukemia virus type 1-associated myelopathy. Clin. Infect. Dis. 2001; 32: 510-514.
2
255.. Semino-Mora C., Dalakas M.C.: Rimmed vacuoles with
β-amyloid and ubiquitinated filamentous deposits in the muscles of patients with long-standing denervation (post-poliomyelitis muscular atrophy): similarities with inclusion body myositis. Hum. Pathol. 1998; 29: 1128-1133. 2
266.. Engel W.K., Cunningham G.G.: Rapid examination of
muscle tissue. An improved trichrome method for fresh-frozen biopsy sections. Neurology 1963; 13: 919-923. 2
277.. Askanas V., Engel W.K., Alvarez R.B.: Enhanced
detec-tion of congo-red-positive amyloid deposits in muscle fibers of inclusion body myositis and brain of Alzheimer’s disease using fluorescence technique. Neurology 1993; 43: 1265-1267.
2
288.. Askanas V., Alvarez R.B., Mirabella M., Engel W.K.: Use
of anti-neurofilament antibody to identify paired-helical filaments in inclusion-body myositis. Ann. Neurol. 1996; 39: 389-391.
2
299.. Mirabella M., Alvarez R.B., Bilak M. i wsp.: Difference in
expression of phosphorylated tau epitopes between spo-radic body myositis and hereditary inclusion-body myopathies. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1996; 55: 774-786.
3
300.. Ksiezak-Reding H., Dickson D.W., Davies P., Yen S.H.:
Recognition of tau epitopes by neurofilament anti-bodies that bind to Alzheimer neurofibrillary tangles. Proc. Natl Acad. Sci. U S A 1987; 84: 3410-3414.
3
311.. Askanas V., Serdaroglu P., Engel W.K., Alvarez R.B.:
Immunocytochemical localization of ubiquitin in inclusion body myositis allows its light-microscopic distinction from polymyositis. Neurology 1992; 42: 460-461.
3
322.. Prayson R.A., Cohen M.L.: Ubiquitin immunostaining
and inclusion body myositis: study of 30 patients with inclusion body myositis. Hum. Pathol. 1997; 28: 887-892. 3
333.. Hilton-Jones D.: Inflammatory muscle diseases. Curr. Opin.
Neurol. 2001; 14: 591-596. 3
344.. Askanas V., Serdaroglu P., Engel W.K., Alvarez R.B.:
Immunolocalization of ubiquitin in muscle biopsies of patients with inclusion body myositis and oculopharyngeal muscular dystrophy. Neurosci. Lett. 1991; 130: 73-76. 3
355.. Fidzianska A., Rowinska-Marcinska K.,
Hausmanowa-Pe-trusewicz I.: Coexistence of X-linked recessive Emery-Drei-fuss muscular dystrophy with inclusion body myositis-like morphology. Acta Neuropathol. (Berl.) 2004; 107: 197-203.
3
366.. Klein W.L.: ADDLs & protofibrils – the missing links?
253
3
377.. Askanas V., McFerrin J., Baque S. i wsp.: Transfer of
beta-amyloid precursor protein gene using adenovirus vector causes mitochondrial abnormalities in cultured normal human muscle. Proc. Natl Acad. Sci. U S A 1996; 93: 1314-1319.
3
388.. Askanas V., McFerrin J., Alvarez R.B. i wsp.: βAPP gene
transfer into cultured human muscle induces inclusion-body myositis aspects. Neuroreport 1997; 8: 2155-2158. 3
399.. McFerrin J., Engel W.K., Askanas V.: Cultured muscle
fibers from Iranian Jewish patients with quadriceps-sparing autosomal-recessive inclusion-body myopathy (AR1-IBM) express features of IBM phenotype. Neurology 2000; 54: 438.
4
400.. McFerrin J., Engel W.K., Askanas V.: Impaired innervation
of cultured human muscle overexpressing βAPP
experi-mentally and genetically: relevance to inclusion-body my-opathies. Neuroreport 1998; 9: 3201-3205.
4
411.. Alvarez R.B., Engel W.K., Askanas V.: Ultrastructural
abnormalities of neuromuscular junctions in sporadic inclusion-body myositis. Neurology 2000; 54: 240-241. 4
422.. Terry R.D.: The pathogenesis of Alzheimer disease: an
alternative to the amyloid hypothesis. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1996; 55: 1023-1025.
4
433.. Jin L.W., Hearn M.G., Ogburn C.E. i wsp.: Transgenic mice
over-expressing the C-99 fragment of betaPP with an alpha-secretase site mutation develop a myopathy similar to human inclusion body myositis. Am. J. Pathol. 1998; 153: 1679-1686.
4
444.. Fukuchi K., Pham D., Hart M. i wsp.: Amyloid-beta
depo-sition in skeletal muscle of transgenic mice: possible model of inclusion body myopathy. Am. J. Pathol. 1998; 153: 1687-1693.
4
455.. Vattemi G., Engel W.K., McFerrin J. i wsp.: Presence of
BACE1 and BACE2 in muscle fibres of patients with sporadic inclusion-body myositis. Lancet 2001; 358: 1962-1964.
4
466.. Vattemi G., Engel W.K., McFerrin J. i wsp.: BACE1 and
BACE2 in pathologic and normal human muscle. Exp. Neurol. 2003; 179: 150-158.
4
477.. Askanas V., Engel W.K., Yang C.C. i wsp.: Light and
elec-tron microscopic immunolocalization of presenilin 1 in abnormal muscle fibers of patients with sporadic inclu-sion-body myositis and autosomal-recessive inclusion-body myopathy. Am. J. Pathol. 1998; 152: 889-895. 4
488.. Vattemi G., Kefi M., Engel W.K., Askanas V.: Nicastrin,
a novel protein participating in amyloid-β production, is
overexpressed in sporadic inclusion-body myositis muscle. Neurology 2003; 60: 315.
4
499.. McFerrin J., Engel W.K., Leclerc N., Askanas V.:
Com-bined influence of amyloid-β precursor protein (AβPP)
gene transfer and cholesterol excess on cultured normal human muscle fibers. Neurology 2002; 58: 489. 5
500.. Yang C.C., Askanas V., Engel W.K., Alvarez R.B.:
Immuno-localization of transcription factor NF-κB in
inclusion-body myositis muscle and at normal human neuromus-cular junctions. Neurosci. Lett. 1998; 254: 77-80. 5
511.. Broccolini A., Engel W.K., Alvarez R.B., Askanas V.: Redox
factor-1 in muscle biopsies of patients with inclusion-body myositis. Neurosci. Lett. 2000; 287: 1-4.
5
522.. Askanas V., Engel W.K.: Sporadic inclusion-body
myosi-tis and its similarities to Alzheimer disease brain. Recent approaches to diagnosis and pathogenesis, and relation to aging. Scand. J. Rheumatol. 1998; 27: 389-405. 5
533.. Garcia-Mata R., Gao Y.S., Sztul E.: Hassles with taking
out the garbage: aggravating aggresomes. Traffic 2002; 3: 388-396.
5
544.. Kopito R.R., Ron D.: Conformational disease. Nat. Cell
Biol. 2000; 2: E207-E209.
5
555.. McNaught K.S., Belizaire R., Isacson O. i wsp.: Altered
proteasomal function in sporadic Parkinson’s disease. Exp. Neurol. 2003; 179: 38-46.
5
566.. Keller J.N., Hanni K.B., Markesbery W.R.: Impaired
pro-teasome function in Alzheimer’s disease. J. Neurochem. 2000; 75: 436-439.
5
577.. Schmidt T., Lindenberg K.S., Krebs A. i wsp.: Protein
surveillance machinery in brains with spinocerebellar ataxia type 3: redistribution and differential recruitment of 26S proteasome subunits and chaperones to neu-ronal intranuclear inclusions. Ann. Neurol. 2002; 51: 302-310.
5
588.. Borden K.L.: Structure/function in neuroprotection and
apoptosis. Ann. Neurol. 1998; 44 (3 supl. 1): S65-S71. 5
599.. Maiti N.R., Surewicz W.K.: The role of disulfide bridge in
the folding and stability of the recombinant human prion protein. J. Biol. Chem. 2001; 276: 2427-2431.
6
600.. Mori K.: Tripartite management of unfolded proteins in
the endoplasmic reticulum. Cell 2000; 101: 451-454. 6
611.. Lee A.S.: The glucose-regulated proteins: stress
induc-tion and clinical applicainduc-tions. Trends Biochem. Sci. 2001; 26: 504-510.
6
622.. Kaufman R.J.: Orchestrating the unfolded protein response
in health and disease. J. Clin. Invest. 2002; 110: 1389--1398.
6
633.. Vattemi G., Engel W.K., McFerrin J., Askanas V.:
Endo-plasmic reticulum stress and unfolded protein response in inclusion body myositis muscle. Am. J. Pathol. 2004; 164: 1-7.
6
644.. Voges D., Zwickl P., Baumeister W.: The 26S proteasome:
a molecular machine designed for controlled proteolysis. Annu. Rev. Biochem. 1999; 68: 1015-1068.
6
655.. Ciechanover A., Brundin P.: The ubiquitin proteasome
sys-tem in neurodegenerative diseases: sometimes the chicken, sometimes the egg. Neuron 2003; 40: 427-446.
6
666.. Berke S.J., Paulson H.L.: Protein aggregation and the
ubiquitin proteasome pathway: gaining the UPPer hand on neurodegeneration. Curr. Opin. Genet. Dev. 2003; 13: 253-261.
6
677.. Bennett E.J., Bence N.F., Jayakumar R., Kopito R.R.:
Global impairment of the ubiquitin-proteasome system by nuclear or cytoplasmic protein aggregates preceded inclu-sion body formation. Mol. Cell 2005; 17: 351-365. 6
688.. Johnston J.A., Ward C.L., Kopito R.R.: Aggresomes: a
cel-lular response to misfolded proteins. J. Cell Biol. 1998; 143: 1883-1898.
6
699.. Wigley W.C., Fabunmi R.P., Lee M.G. i wsp.: Dynamic
association of proteasomal machinery with the centrosome. J. Cell Biol. 1999; 145: 481-490.
7
700.. Kopito R.R.: Aggresomes, inclusion bodies and protein
aggregation. Trends Cell Biol. 2000; 10: 524-530. 7
711.. Fratta P., Engel W.K., Askanas V.: Novel identification of
aggresomes in sporadic inclusion-body myositis (s-IBM) muscle fibers suggests that inhibition of 26S/20S protea-some and misfolded proteins play a pathogenic role. Ann. Neurol. 2003; 54: 845.
7
722.. Fratta P., Engel W.K., Askanas V.: Proteasome
abnormal-ities participate in the pathogenesis of sporadic inclusion body myositis (s-IBM). Neurology 2004; 62: 168. 7
733.. Fratta P., Engel W.K., McFerrin J. i wsp.: Proteasome
inhibition and aggresome formation in sporadic inclusion-body myositis and in amyloid-beta precursor protein-over-expressing cultured human muscle fibers. Am. J. Pathol. 2005; 167: 517-526.
7
744.. van Leeuwen F.W., de Kleijn D.P., van den Hurk H.H.
i wsp.: Frameshift mutants of β amyloid precursor
pro-tein and ubiquitin-B in Alzheimer’s and Down patients. Science 1998; 279: 242-247.
254
7
755.. van Leeuwen F.W., Fischer D.F., Kamel D. i wsp.: Molecular
misreading: a new type of transcript mutation expressed during aging. Neurobiol. Aging 2000; 21: 879-891. 7
766.. Fratta P., Engel W.K., van Leeuwen F.W. i wsp.: Mutant
ubiquitin UBB+1is accumulated in sporadic inclusion-body
myositis muscle fibers. Neurology 2004; 63: 1114-1117. 7
777.. Lindsten K., de Vrij F.M.S., Verhoef L.G. i wsp.: Mutant
ubiquitin found in neurodegenerative disorders is a
ubiq-uitin fusion degradation substrate that blocks proteaso-mal degradation. J. Cell Biol. 2002; 157: 417-427. 7
788.. Lee S.J.: Regulation of muscle mass by myostatin. Annu.
Rev. Cell Dev. Biol. 2004; 20: 61-86. 7
799.. Wojcik S., Engel W.K., McFerrin J., Askanas V.: Myostatin
is increased and complexes with amyloid-beta within spo-radic inclusion-body myositis muscle fibers. Acta Neu-ropathol. (Berl.) 2005; 110: 173-177.
Z
Zaassaad
dyy p
prreen
nu
um
meerraattyy kkw
waarrttaalln
niikkaa
„„A
Akkttu
uaalln
no
oœœccii N
Neeu
urro
ollo
oggiicczzn
nee””
1. Prenumeratê mo¿na rozpocz¹æ od ka¿dego numeru pisma.
Prenumeruj¹cy otrzyma zamówione numery kwartalnika poczt¹ na podany adres.
2. Pojedynczy egzemplarz kwartalnika kosztuje 25 z³.
Przy zamówieniu rocznej prenumeraty (4 kolejne numery) koszt ca³orocznej prenumeraty wynosi 80 z³.
Koszt ca³orocznej prenumeraty zagranicznej wynosi 25 dolarów.
3. Istnieje mo¿liwoœæ zamówienia numerów archiwalnych (do wyczerpania nak³adu). Cena numeru archiwalnego – 25 z³.
4. Prenumeraty mo¿na dokonaæ za pomoc¹ za³¹czonego blankietu. Zamówienie proszê przes³aæ poczt¹ lub faksem.
5. Istnieje równie¿ mo¿liwoœæ zamówienia prenumeraty przez Internet. Druk zamówienia znajduje siê na stronie www.neurologia.com.pl
