Endometriosis: what is new?

(1)

E

En nd do om meettrriio ozza a –– cco o n no ow weeg go o??

E

Ennddoom meettrriioossiiss:: w whhaatt iiss nneew w??

A

Alliiccjjaa BBeeddnnaarroowwsskkaa--FFlliissiiaakk,, MMaa³³ggoorrzzaattaa BBiiññkkoowwsskkaa,, RRoommuuaalldd DDêêbbsskkii

Endometrioza, pomimo ¿e odkryta ponad 100 lat temu, nadal pozostaje chorob¹ bardzo tajemnicz¹. Definicja endometriozy zak³ada obecnoœæ endometrium (gruczo³ów i podœcieliska) poza jam¹ macicy. Co roku z powodu endometriozy hospitalizowane s¹ 4 na 1 000 kobiet w przedziale wieku 15–64 lat; to wiêcej ni¿ liczba kobiet przyjmowanych do szpitali z powodu raka piersi. Bolesnoœæ w okresie miesi¹czki oraz dyspareunia to najbardziej typowe objawy endometriozy. Nie ma jednak korelacji pomiêdzy nasileniem bolesnoœci a rozleg³oœci¹ zmian chorobowych. Silna bolesnoœæ jest charakterystyczna tylko dla g³êboko naciekaj¹cej postaci endometriozy. Trwaj¹ intensywne badania, maj¹ce ustaliæ patogenezê endometriozy, jej naturalny przebieg, prawdziw¹ czêstoœæ pojawiania siê w populacji, a tak¿e metody diagnostyczne, którymi mo¿na by siê pos³u¿yæ podejrzewaj¹c j¹ u kobiet leczonych z powodu niep³odnoœci lub przewlek³ego bólu w miednicy mniejszej.

S³owa kluczowe: endometrioza, dysmenorrhoea, dyspareunia, niep³odnoœæ

(Przegl¹d Menopauzalny 2004; 2: 22–29)

K

Klliinniikkaa PPoo³³oo¿¿nniiccttwwaa ii GGiinneekkoollooggiiii CCeennttrruumm MMeeddyycczznneeggoo KKsszzttaa³³cceenniiaa PPooddyypplloommoowweeggoo;;

k

kiieerroowwnniikk KKlliinniikkii:: pprrooff.. ddrr hhaabb.. mmeedd.. RRoommuuaalldd DDêêbbsskkii Endometrioza jest jedn¹ z najbardziej enigmatycz- nych, a zarazem jedn¹ z najczêœciej rozpoznawanych chorób u kobiet w wieku rozrodczym. Prawdziw¹ czê- stoœæ jej wystêpowania w populacji trudno jest okreœliæ, gdy¿ pewna czêœæ dotkniêtych t¹ chorob¹ kobiet nie de- monstruje ¿adnych objawów. Pojawiaj¹ce siê w pi- œmiennictwie amerykañskim dane oparte s¹ na obser- wacjach dokonywanych w trakcie laparoskopowych zabiegów podwi¹zania jajowodów w celu ubezp³odnie- nia. Czêstoœæ endometriozy okreœlona zosta³a na pod- stawie wystêpowania widocznych w laparoskopii ognisk, bez wzglêdu na to, czy kojarzy³y siê one z wy- stêpowaniem jakichkolwiek objawów. Czêstoœæ ta do- chodzi do 45% [1].

Endometrioza definiowana jest jako obecnoœæ tkanki endometrialnej (gruczo³ów i podœcieliska) poza jam¹ macicy. Po raz pierwszy zjawisko to opisa³ Rokitansky w 1860 r. Przez nastêpne lata zidentyfikowano wiele ró¿nych postaci, pod jakimi mog¹ wystêpowaæ ogniska endometriozy. Poza ³atwymi do rozpoznania torbielami endometrialnymi, spotkaæ mo¿na tak¿e guzowate, g³ê- bokie nacieki przegrody odbytniczo-pochwowej i naj- powszechniejsze wszczepy otrzewnowe. Te ostatnie

zlokalizowane s¹ najczêœciej na wiêzad³ach krzy¿owo- -macicznych, w zatoce Douglasa, na powierzchni jajnika, na œcianach miednicy mniejszej, choæ mog¹ tak¿e wystêpowaæ w górnej czêœci jamy brzusznej oraz na powierzchni jelita i pêcherza moczowego. Zajêcie jajnika œwiadczy o du¿ym rozprzestrzenieniu procesu [2].

Typowe s¹ ogniska niebieskawo-czarne, z ró¿nym stopniem zabarwienia (wynikaj¹cym z obecnoœci z³o- gów hemosyderyny) i obwodowym w³óknieniem, jednak zdecydowana wiêkszoœæ zmian to ogniska atypo- we, bez pigmentacji. Zazwyczaj s¹ one czerwone lub bia³awe, choæ mog¹ tak¿e przyjmowaæ postaæ br¹zo- wo-¿ó³tych plam, ognisk wybroczyn, rozszerzonych promieniœcie drobnych naczyñ krwionoœnych lub okienkowatych ubytków otrzewnej. Œwiadomoœæ mo¿- liwoœci wystêpowania ró¿norodnych postaci ognisk endometriozy oraz coraz wiêksze upowszechnienie zabie- gów laparoskopowych spowodowa³y prawie 2-krotny wzrost czêstoœci rozpoznañ tej choroby w ostatnich latach. W tej sytuacji przeprowadzono badania, maj¹ce okreœliæ zgodnoœæ rozpoznañ wizualnych z potwierdzeniem histologicznym. Zgodnoœæ ta zawiera siê w prze-

(2)

dziale od 14 do 65% w zale¿noœci od umiejscowienia anatomicznego zmian i od 0 do 76% w zale¿noœci od rodzaju zmian; œrednio jest to 43–45% [3, 4]. Najczê- œciej tkankê endometrialn¹ znajdowano w niebieskawo-czarnych typowych ogniskach (76–94%), a nastêp- nie w opalizuj¹cych bia³awych (81%), p³omykowatych czerwonych (81%), gruczo³owych (67%), zrostach oko³ojajnikowych (50%), ¿ó³to-br¹zowych plamach (47%), okienkowatych ubytkach otrzewnej (45%). Po- wsta³a te¿ hipoteza o ewolucji zmian w miarê up³ywu czasu. Stwierdzono, ¿e silnie unaczynione, proliferuj¹- ce czerwone zmiany wykrywane by³y g³ównie u kobiet z wczesnym stadium choroby i silnymi dolegliwoœcia- mi bólowymi, zaœ zw³óknia³e, s³abo unaczynione i nie- aktywne metabolicznie bia³e ogniska stanowi¹ praw- dopodobnie zejœcie zmian aktywnych.

K³opoty zwi¹zane z endometrioz¹ nie koñcz¹ siê na trudnoœciach w okreœleniu czêstoœci jej wystêpowania w populacji. Równie tajemnicza jest etiopatogeneza tej choroby. Pierwsze koncepcje pojawi³y siê na pocz¹tku ubieg³ego stulecia, lecz nadal nie ma takiej, która t³u- maczy³aby wszystkie postacie tej choroby.

Teoria wstecznego wyp³ywu krwi, inaczej teoria implantacyjna lub Sampsona, zaproponowana w latach 20. poprzedniego wieku, opiera³a siê na trzech za-

³o¿eniach – po pierwsze, ¿e istnieje wsteczny wyp³yw krwi miesi¹czkowej, po drugie, ¿e komórki endometrialne niesione z tym wyp³ywem s¹ ¿ywe i pozostaj¹ takimi w jamie otrzewnej i po trzecie, ¿e s¹ one zdol- ne do adhezji do komórek otrzewnowych, implantacji i proliferacji [5]. Obserwacje, dokonane ju¿ w 1938 r.

przez Watkinsa, potwierdzi³y s³usznoœæ pierwszego za³o¿enia, bowiem zaobserwowano wyraŸnie wyp³yw krwi przez brzuszne ujœcia jajowodów u kobiet opero- wanych podczas miesi¹czki [6]. Ostatnie badania wy- korzystuj¹ce laparoskopiê okreœlaj¹ czêstoœæ tego zjawiska na 76–90% [7, 8]. Nieco póŸniej, bo w 1951 r.

potwierdzono ¿ywotnoœæ komórek endometrialnych obecnych we krwi miesi¹czkowej [9]. Uda³o siê rów- nie¿ wyhodowaæ te komórki bezpoœrednio z p³ynu otrzewnowego [10]. Zdolnoœæ endometrium do implantacji wykazali w 1950 r. Scott i Te Linde w s³yn- nym doœwiadczeniu, w którym u 10 ma³p operacyjnie odwrócono trzon macicy do góry nogami [11]. W ten sposób krew menstruacyjna w ca³oœci dostawa³a siê do jamy otrzewnej. U 50% ma³p potwierdzono rozwój endometriozy. Równie klasycznym by³o doœwiadcze- nie Ridleya i Edwardsa, którzy wszczepili pobran¹ w trakcie miesi¹czki krew w tkankê podskórn¹ brzucha pacjentkom, które w ci¹gu najbli¿szych 90–180 dni mia³y byæ operowane z innych powodów. W trakcie laparotomii miejsca iniekcji zosta³y wyciête i poddane badaniu histopatologicznemu, które potwierdzi³o istnienie podœcieliska i gruczo³ów endometrialnych [12]. Wiele przeprowadzonych w ostatnich latach ba- dañ potwierdzi³o zdolnoœæ komórek endometrialnych

do adhezji i do inwazji nieuszkodzonej powierzchni otrzewnej [13]. Bardzo interesuj¹ca jest praca Witza, dokumentuj¹ca przyleganie i przechodzenie komórek endometrialnych przez komórki warstwy otrzewnej [14]. Wa¿nych dowodów potwierdzaj¹cych s³usznoœæ teorii Sampsona dostarczaj¹ te¿ obserwacje kliniczne.

I tak, u kobiet z wadami uk³adu rozrodczego powodu- j¹cymi utrudniony wyp³yw krwi miesi¹czkowej czê- stoœæ pojawiania siê endometriozy jest znacznie wiêk- sza. Równie¿ lateralizacja zmian w jamie otrzewnej przemawia na korzyœæ teorii implantacyjnej (np. wiêk- sza czêstoœæ pojawiania siê endometrialnych torbieli jajnika po stronie lewej, gdzie obecnoœæ esicy utrudnia swobodny przep³yw p³ynu otrzewnowego; podczas gdy inne torbiele wystêpuj¹ tak samo czêsto po obu stronach) [15].

Teoria Meyera og³oszona w 1919 r. zak³ada³a, ¿e komórki endometrialne w jamie otrzewnej powstaj¹ na drodze metaplazji komórek pierwotnej jamy cia³a pod wp³ywem ró¿nych czynników stymuluj¹cych, np. in- fekcyjnych, hormonalnych i innych [16]. Sztandaro- wym, klinicznym dowodem maj¹cym potwierdzaæ s³usznoœæ tej teorii s¹ opisywane przypadki endometriozy u mê¿czyzn oraz u kobiet, które nigdy nie miesi¹czkowa³y lub u kobiet z zespo³em Rokitansky’ego- Küstnera-Hausera [17, 18]. S³abym punktem teorii jest to, ¿e nasilenie procesów metaplastycznych wzrasta wraz z wiekiem, czego nie obserwuje siê w przypadku endometriozy.

Teoria indukcyjna, potwierdzona doœwiadczalnie przez Levandera postulowa³a, ¿e obecne w jamie otrzewnej niezró¿nicowane komórki pod wp³ywem zwi¹zanych z endometrium czynników biochemicz- nych lub immunologicznych przekszta³caj¹ siê w ko- mórki endometrium, daj¹c pocz¹tek endometriozie.

Merill przeprowadzi³ ciekawe doœwiadczenie u króli- ków, którym wszczepia³ implanty zawieraj¹ce miome- trium, t³uszcz i endometrium. Nastêpnie implanty zosta³y wyciête wraz z otaczaj¹c¹ tkank¹ i poddane badaniu histopatologicznemu. Jedynie w tkance otaczaj¹cej wszczepy z endometrium znaleziono struktury przypo- minaj¹ce gruczo³y endometrialne [19]. Przeprowadzo- no te¿ badanie in vitro, gdzie udowodniono metaplazjê nab³onka jajnika poddanego inkubacji z komórkami endometrialnymi w œrodowisku bogatym w 17β-estradiol [20].

Podobna w za³o¿eniu jest tak¿e teoria wysuniêta jeszcze w latach 90. XIX wieku przez Recklinghause- na – tu przekszta³ceniu w endometrium mia³yby podle- gaæ komórki bêd¹ce pozosta³oœci¹ komórek embrional- nych. Równie¿ ta teoria dobrze t³umaczy przypadki endometriozy obserwowane u mê¿czyzn. Niektórzy badacze ³¹cz¹ j¹ z endometrioz¹ przegrody odbytniczo- -pochwowej, któr¹ to jednostkê wyodrêbnia siê jako maj¹c¹ inne przyczyny ni¿ endometrioza otrzewnowa czy jajnikowa.

(3)

Zwolenników znajduje wci¹¿ teoria przerzutów drog¹ krwi lub limfy. Dowodów potwierdzaj¹cych jej s³usznoœæ dostarczy³y badania histopatologiczne u kobiet, które poddano limfadenektomii. Endometriozê wêz³ów ch³onnych znaleziono w 6,5% przypadków [21]. Poœrednim dowodem mo¿e te¿ byæ znalezienie na powierzchni komórek nab³onka gruczo³owego torbieli czekoladowych cz¹steczki CA 19-9, pierwotnie wykry- tej na komórkach raka jelita grubego i odpowiedzialnej za przerzuty tego raka drog¹ krwi. W analogiczny spo- sób mog³aby ona umo¿liwiaæ umiejscawianie siê nie- sionych z pr¹dem krwi fragmentów endometrium w odleg³ych miejscach np. w op³ucnej, koœciach, mó- zgu itd. [22].

Jak widaæ, historyczne hipotezy wci¹¿ s¹ intensywnie badane i ci¹gle znajdowane s¹ nowe dowody potwierdzaj¹ce ich prawdziwoœæ. W tej sytuacji pojawi³y siê g³osy, ¿e byæ mo¿e endometrioza nie jest jednorod- n¹ jednostk¹ chorobow¹ i ¿e za ró¿ne jej formy odpowiedzialne s¹ ró¿ne zjawiska [23].

Kontrowersje dotycz¹ g³ównie przyczyn powsta- wania torbieli endometrialnych jajnika, gdzie zwolen- nicy zarówno teorii metaplazji, jak i implantacji maj¹ równie silne argumenty. Podobnie wygl¹da sytuacja w przypadku endometriozy przestrzeni odbytniczo-pochwowej. Jedna hipoteza zak³ada, ¿e guzki endometrialne s¹ wynikiem metaplazji pozosta³oœci tkanki przewodów Müllera, a druga, ¿e powsta³y na drodze ewolucji g³êboko naciekaj¹cych ognisk endometriozy otrzewnowej. Wiêkszoœæ badaczy jest za to zgodna co do pochodzenia implantów otrzewnowych. Powszech- nie akceptowana jest teoria wstecznego wyp³ywu krwi miesi¹czkowej. Maj¹c jednak na uwadze fakt, ¿e czê- stoœæ tego zjawiska w populacji okreœlona zosta³a na 90%, a czêstoœæ pojawiania siê endometriozy, nawet przy k³opotach z dok³adnym tego oszacowaniem, jest znacznie ni¿sza, oczywiste wydaje siê byæ istnienie ja- kichœ dodatkowych czynników, sprzyjaj¹cych rozwo- jowi tej choroby. W celu usystematyzowania badañ za- proponowano 5 kluczowych etapów rozwoju ognisk endometriozy [24]. Pierwszy to przyleganie komórek zarzuconych do jamy otrzewnej do mezotelium, na- stêpnie inwazja do przestrzeni pozakomórkowej, re- krutacja komórek uk³adu immunologicznego, aktywacja angiogenezy wokó³ nowego implantu i wreszcie proliferacja. Intensywnie badany jest ka¿dy z tych pro- cesów. Oczywistym wydaje siê, ¿e du¿¹ rolê odgrywa- j¹ tu nie tylko w³aœciwoœci samego z³uszczonego endometrium, ale tak¿e œrodowiska, do jakiego ono trafia oraz ich wzajemne oddzia³ywanie. Podkreœla siê rolê wadliwie dzia³aj¹cego uk³adu odpornoœciowego, które- go reakcja zamiast niszczyæ implanty, jakby u³atwia ich istnienie.

Jeœli chodzi o pierwszy etap rozsiewu endometriozy, to poszukiwany jest wci¹¿ czynnik odpowiedzialny za przyleganie i ³¹czenie siê endometrium z mezote-

lium. Rozwa¿ano tu udzia³ wielu cz¹steczek adhezyj- nych, m.in. ICAM-1, ró¿nych integryn, kwasu hialuronowego. Szczególnie ten ostatni wzbudzi³ zainteresowanie badaczy, gdy okaza³o siê, ¿e na powierzchni ko- mórek endometrialnych wystêpuje g³ówny receptor dla wszechobecnego na komórkach otrzewnowych i sub- stancji miêdzykomórkowej kwasu hialuronowego, tj.

cz¹steczka CD 44. Oddzia³ywanie kwas hialurono- wy/CD 44 jest odpowiedzialne za rozsiew otrzewnowy raka ¿o³¹dka i jajnika, wiêc byæ mo¿e analogicznie pe³- ni ono istotn¹ rolê w inicjacji wszczepiania siê endometrium [25].

Za inwazjê wydaj¹ siê byæ odpowiedzialne enzymy niszcz¹ce substancjê miêdzykomórkow¹, tzw. metalo- proteinazy (MMP– matrix metalloproteinase). Wystê- puj¹ one prawid³owo w endometrium, gdzie wraz ze swym tkankowym inhibitorem (TIMP) podlegaj¹ œci- s³ej regulacji w przebiegu cyklu miesiêcznego. Okazuje siê, ¿e u kobiet z endometrioz¹ zawartoœæ TIMPw p³y- nie otrzewnowym jest zmniejszona, a ekspresja niektó- rych enzymów spoœród tej grupy (MMP-1, MMP-3, MMP-7) w ektopowym endometrium jest zwiêkszona i nie podlega cyklicznej regulacji, co mog³oby t³uma- czyæ agresywne zachowanie implantów [26].

Uszkodzona odpowiedŸ immunologiczna, odpowiedzialna za wadliwe oczyszczanie jamy otrzewnej z resztek zarzuconej tu wstecznie krwi miesi¹czkowej, jest obecnie uwa¿ana za g³ówn¹ przyczynê rozwoju endometriozy. Defekt dotyczy zarówno odpowiedzi ko- mórkowej, jak i humoralnej [27]. Endometrioza nazy- wana jest nawet niekiedy chorob¹ chorych makrofa- gów. Ich iloœæ w p³ynie otrzewnowym chorych kobiet jest znacznie zwiêkszona, ale produkowane przez nie cytokiny i czynniki wzrostu nie tylko nie pomagaj¹ w usuwaniu implantów, ale wrêcz przeciwnie, wspo- magaj¹ ich przetrwanie i proliferacjê [28]. Supresji podlega aktywnoœæ komórek NK i limfocytów T. En- dometrioza jest zwi¹zana z poliklonaln¹ aktywacj¹ limfocytów B i zwiêkszon¹ produkcj¹ autoprzeciwcia³, jednak¿e rola tego zjawiska w patogenezie choroby jest jeszcze nieznana; byæ mo¿e ma to zwi¹zek z towarzysz¹c¹ endometriozie niep³odnoœci¹. O ile zaburzenie aktywnoœci cytotoksycznej jest odpowiedzialne za przetrwanie komórek endometrialnych w jamie otrzewnej, to produkowane w zwiêkszonej iloœci cytokiny i czynniki wzrostu sprzyjaj¹ implantacji i wzro- stowi wszczepów. To one wzmagaj¹ aktywnoœæ meta- loproteinaz, stymuluj¹ adhezjê endometrialnych komó- rek podœcieliska do fibronektyny, indukuj¹ proliferacjê komórek endometrialnych, inicjuj¹ angiogenezê, a poprzez chemotaksjê zapewniaj¹ sta³y nap³yw jednoj¹- drzastych komórek uk³adu immunologicznego do jamy otrzewnej. W p³ynie otrzewnowym chorych kobiet stwierdza siê podwy¿szony poziom IL-1, IL-8, MCP-1 (monocyte chemotactic protein), RANTES (Regulated upon activation, Normal T cell Expressed and Secre-

(4)

ted), TNF-α, VEGF (vascular endothelial growth fac- tor) i wielu innych. Reakcja zapalna wystêpuj¹ca w jamie otrzewnowej chorych na endometriozê kobiet wydaje siê byæ odpowiedzialna za g³ówne objawy tej choroby, tj. ból (wzmo¿ona produkcja cytokin i prostaglan- dyn) oraz niep³odnoœæ (zrosty i blizny, bêd¹ce zejœciem procesów zapalnych, które mog¹ mechanicznie uszka- dzaæ jajowody; tak¿e œrodowisko zapalne miednicy mniejszej, maj¹ce niekorzystny wp³yw na folikuloge- nezê, jakoœæ komórki jajowej, zap³odnienie i implanta- cjê zarodka).

Endometrioza jest jedn¹ z chorób estrogenozale¿- nych, dlatego pewne nieprawid³owoœci w metabolizmie estrogenów brane s¹ pod uwagê przy rozwa¿aniu pato- genezy tej choroby [29]. Wykazano, ¿e komórki ekto- powego endometrium zawieraj¹ na swojej powierzchni receptory estrogenowe, progesteronowe, androgenowe oraz syntetyzuj¹ aromatazê, czyli enzym katalizuj¹cy przekszta³cenie androgenów w estrogeny (czego nie obserwuje siê w prawid³owym endometrium) [30].

Najsilniejszym stymulatorem aktywnoœci aromatazy w ogniskach endometriozy jest prostaglandyna E₂, ta zaœ z kolei powstaje pod wp³ywem stymulacji cyklook- sygenazy-2 przez estrogeny. W ten sposób powstaje do- datnie sprzê¿enie zwrotne, zapewniaj¹ce lokalnie bardzo wysokie stê¿enia estrogenów u³atwiaj¹cych im- plantacjê i proliferacjê komórek endometrialnych. Do- datkowo w komórkach tych zmniejszona jest ekspresja enzymu inaktywuj¹cego estradiol poprzez przekszta³- cenie go w estron, tj. 17β-HSD typ 2.

Klinicznie endometrioza mo¿e manifestowaæ siê bolesnymi miesi¹czkami, bólami brzucha niezwi¹zanymi z krwawieniami, bolesnymi stosunkami seksualnymi, niep³odnoœci¹ oraz obecnoœci¹ torbieli jajnika. Korela- cja pomiêdzy nasileniem tych objawów a stopniem zaawansowania choroby jest niestety, niewielka. Endome- trioza wykrywana jest zazwyczaj u kobiet miêdzy 25.

a 29. rokiem ¿ycia, œrednio po 6 latach od wyst¹pienia objawów (w przypadku niep³odnoœci zwykle po 3). Opi- sywano przypadki pojawienia siê choroby u dziewczy- nek, ale towarzyszy³y temu zawsze wady uk³adu rozrodczego powoduj¹ce utrudnienie odp³ywu krwi miesi¹czkowej. Endometriozê diagnozowano te¿ u kobiet po menopauzie stosuj¹cych hormonaln¹ terapiê zastêp- cz¹. Czêœciej opisywano tê chorobê u kobiet wysokich, szczup³ych (maj¹ krótsze cykle), rudow³osych, z liczny- mi znamionami dysplastycznymi, czêœciej u Azjatek, ni¿ u kobiet rasy kaukaskiej. Wydaje siê, ¿e ryzyko endometriozy jest zwi¹zane bezpoœrednio z objêtoœci¹ utraconej krwi miesi¹czkowej – czêœciej choroba doty- ka kobiet, które zaczê³y wczeœnie miesi¹czkowaæ, nie rodzi³y, maj¹ krótkie cykle i d³ugie, obfite krwawienia.

Istotny jest wywiad rodzinny, poniewa¿ coraz wiêcej dowodów przemawia za dziedzicznoœci¹ schorzenia (np. znacznie czêœciej wystêpuje u bliŸni¹t jednojajo-

wych ni¿ dwujajowych). Z klinicznego punktu widze- nia najwa¿niejszym czynnikiem ryzyka rozpoznania endometriozy jest skarga na niep³odnoœæ i przewlek³y ból w miednicy mniejszej, najczêœciej przybieraj¹cy postaæ bolesnych miesi¹czek. Ból zazwyczaj poprzedza wyst¹pienie krwawienia, nasila siê z czasem, jest zlo- kalizowany symetrycznie w podbrzuszu i g³êboko w miednicy, czêsto promieniuje do ud i krzy¿a. Czasem ból przed³u¿a siê poza okres krwawienia, a w skrajnych przypadkach jest obecny przez ca³y cykl. Przeprowa- dzono wiele badañ, poszukuj¹c korelacji pomiêdzy ro- dzajem dolegliwoœci a lokalizacj¹ zmian. Okaza³o siê,

¿e nasilenie bolesnoœci miesi¹czek ma zwi¹zek z zajê- ciem zatoki Douglasa i intensywnoœci¹ tworzenia siê zrostów w tej okolicy. Dyspareunia zwi¹zana jest z ogniskami g³êboko naciekaj¹cej endometriozy w wiê- zad³ach krzy¿owo-macicznych, bolesna defekacja – z zajêciem œcian pochwy, a bóle brzucha niezwi¹zane z miesi¹czk¹ – z objêciem jelit [31]. Podkreœla siê przy- datnoœæ wykonywania badania ginekologicznego podczas miesi¹czki, kiedy to szansa postawienia prawid³o- wego rozpoznania roœnie nawet 5-krotnie [2].

Rozpoznanie endometriozy opiera siê na histopatologicznym potwierdzeniu obecnoœci tkanki endome- trioidalnej w bioptatach z otrzewnej, co jest konse- kwencj¹ wynikaj¹c¹ z definicji endometriozy. Bior¹c pod uwagê wiêksze ryzyko towarzysz¹ce zabiegowi podczas którego pobierane s¹ wycinki, czêœæ badaczy uzna³a, i¿ do rozpoznania endometriozy wystarczy jedynie wizualna ocena jamy otrzewnej dokonana podczas laparoskopii. W œwietle przytoczonych wczeœniej badañ dokumentuj¹cych zgodnoœæ rozpoznañ wizualnych z potwierdzeniem histopatologicznym rzêdu 43–45%, staje siê to postêpowaniem kontrowersyjnym.

Podobnie jest z ocen¹ stanu zaawansowania choroby, bêd¹c¹ dodatkowo tak¿e funkcj¹ doœwiadczenia chirur- ga. W tej sytuacji problemem niezmiernej wagi staje siê rozwój nieinwazyjnych metod diagnostycznych, obej- muj¹cych badania obrazowe i markery biochemiczne i tkankowe. Spoœród tych pierwszych zastosowanie znalaz³y g³ównie badanie ultrasonograficzne i rezonans magnetyczny. Obie te metody najlepiej sprawdzaj¹ siê w przypadku torbieli endometrialnych. Typowym obra- zem ultrasonograficznym jest torbiel z hiperechogenn¹ zawartoœci¹, czasem w jej obrêbie mog¹ byæ widoczne przegrody i odcinkowo pogrubia³e œciany daj¹ce obraz guzków. Czu³oœæ obrazowania ultrasonograficznego w wykrywaniu torbieli endometrioidalnych oceniono na 92%, specyficznoœæ – 99% [2]. Nie do koñca wiadomo, jaki wp³yw na wartoœæ diagnostyczn¹ ultrasonografii ma do³¹czenie opcji dopplerowskiej. Alcazar i wsp. [32] nie stwierdzili znacz¹cej poprawy, zaœ inne grupy badaczy zauwa¿y³y, ¿e unaczynienie torbieli endometrialnych jest s³abe i rozproszone, w przeciwieñ- stwie do unaczynienia obecnego w innych typach gu-

(5)

zów [33, 34]. Torbiele endometrialne mo¿na wykrywaæ tak¿e za pomoc¹ rezonansu magnetycznego. Czu³oœæ tej metody okreœlana jest przez ró¿nych badaczy na 71–90% (w zale¿noœci od techniki badania), a specy- ficznoœæ na 82–98% [35]. Rola rezonansu magnetycznego okazuje siê byæ szczególnie istotna w przypadku niedostêpnej ocenie laparoskopowej endometriozy przestrzeni pozaotrzewnowej, szczególnie przegrody odbytniczo-pochwowej. Pomocna mo¿e byæ tu tak¿e ultrasonografia wykonywana sond¹ przezodbytnicz¹, gdzie ocenia siê gruboœæ wiêzade³ krzy¿owo-macicznych oraz poszukuje ewentualnego naciekania odbyt- nicy. Niestety, powierzchowne ogniska otrzewnowe lub jajnikowe nie s¹ dostêpne w badaniu ani za pomo- c¹ ultrasonografii, ani rezonansu magnetycznego. To samo dotyczy zrostów.

Równolegle z rozwojem technik obrazowania trwaj¹ poszukiwania innych nieinwazyjnych metod diagnostycznych. Szczególne zainteresowanie wzbu- dzaj¹ markery tkankowe i osoczowe. Zaobserwowa- no, ¿e endometrium obecne w jamie macicy kobiet chorych na endometriozê histologicznie nie ró¿ni siê niczym od endometrium zdrowych kobiet, bioche- micznie jednak¿e jest g³êboko patologiczne. Przemia- ny endometrium w przebiegu cyklu miesiêcznego u kobiety s¹ wynikiem oddzia³ywania jajnikowych hormonów steroidowych z receptorami estrogenowy- mi i progesteronowymi, obecnymi na komórkach endometrialnych oraz miejscowo uwalnianych czynni- ków. Te ostatnie to ró¿ne cytokiny i czynniki wzrostu produkowane przez licznie reprezentowane w endometrium komórki uk³adu immunologicznego, tj. ko- mórki NK, limfocyty T, neutrofile, makrofagi, mono- cyty. Koordynacjê tych procesów na poziomie mole- kularnym zapewnia sekwencyjna aktywacja ró¿nych, zale¿nych od progesteronu grup genów. W licznych przeprowadzonych badaniach wykazano wadliw¹ ekspresjê wielu spoœród tych genów [36–39]. W endometrium chorych kobiet zaobserwowano tak¿e zmniejszon¹ iloœæ komórek NK i limfocytów T cyto- toksycznych (CD 8+), a zwiêkszon¹ limfocytów T pomocniczych (CD 4+), makrofagów, œródnab³onko- wych limfocytów CD 45+, CD 43+, CD 3+. W œwie- tle tych znalezisk biopsja i immunochemiczna ocena endometrium jawi siê jako zachêcaj¹ca metoda dia- gnostyczna. Niestety, pomimo du¿ego zaanga¿owania si³ i œrodków znaczenie markerów endometrialnych nie jest jeszcze do koñca okreœlone. Du¿¹ ich wad¹ jest, m.in. zmiennoœæ w przebiegu cyklu i co za tym idzie – zale¿noœæ wyniku badania od dnia cyklu, w którym je pobrano. Poza tym poziom ekspresji da- nego genu mo¿e podlegaæ znacznym wahaniom indy- widualnym. Kolejnym problemem jest kwestia tech- nicznego wykonania badania, które jest czasoch³on- ne, a ocena subiektywna i zale¿na od doœwiadczenia osoby ogl¹daj¹cej preparaty. Wszystko to znacz¹co li-

mituje zastosowanie markerów endometrialnych i studzi entuzjazm ich badaczy. Markerem, który omi- ja niektóre z tych problemów wydaje siê byæ aroma- taza P450. Poziom ekspresji tego enzymu w endometrium chorych kobiet jest sta³y i niezale¿ny od fazy cyklu, a u zdrowych nie ma go w ogóle. Kitawaki w przeprowadzonym przez siebie retrospektywnym badaniu oceni³ czu³oœæ metody na 91%, a specyficz- noœæ na 100% i zaproponowa³ jej zastosowanie jako ambulatoryjnego testu przesiewowego [40]. Niestety, prospektywne badanie Dheenadayalu znacznie pogor- szy³o nastrój badaczy [35]. Okaza³o siê, ¿e mRNA aromatazy wykryto w wielu estrogenozale¿nych schorzeniach uk³adu rozrodczego. Czu³oœæ metody jako markera dla endometriozy spad³a do 82%, a specy- ficznoœæ do 59%.

Podsumowuj¹c rozwa¿ania o tkankowych marke- rach endometriozy nale¿y wspomnieæ, ¿e jedyny obecnie dostêpny komercyjny test, to stosowany w Kana- dzie MetrioTest. Oparty jest on na równoczesnej ocenie biopsji endometrium i próbki krwi obwodowej. Za pomoc¹ cytometru przep³ywowego ocenia siê subpopula- cje limfocytów T i B, komórek NK i makrofagów. Za- stosowanie opracowanego przez autorów algorytmu diagnostycznego pozwala rozpoznaæ endometriozê z czu³oœci¹ 61% i specyficznoœci¹ 95% [35].

Du¿e zainteresowanie budzi kwestia markerów osoczowych. Najpopularniejszym jest antygen CA- -125, którego poziom koreluje ze stopniem zaawansowania choroby. Niestety, czu³oœæ badania jest niewielka. CA-125 podwy¿szony jest w wielu ró¿norodnych stanach patologicznych i podobnie jak w przypadku raka jajnika, s³u¿y g³ównie do monitorowania przebiegu leczenia. Mo¿e te¿ byæ przydatny do ró¿nico- wania stwierdzonych w badaniu ultrasonograficznym torbieli jajnika, gdy¿ torbiele endometrialne przebie- gaj¹ czêsto z bardzo wysokimi stê¿eniami CA-125 (>10 000 IU/mL w 78% przypadków) [2]. Zaobser- wowano, ¿e poziom tego markera zale¿y od tego, w którym dniu cyklu zosta³o pobrane badanie. Naj- wy¿sze stê¿enia wystêpuj¹ w pierwszych dniach miesi¹czki (tak¿e u kobiet zdrowych) i dlatego niektórzy badacze proponuj¹, aby w³aœnie wtedy przeprowa- dzaæ diagnostykê laboratoryjn¹ endometriozy.

W przypadku torbieli endometrialnych oraz g³êboko naciekaj¹cej endometriozy poziom CA-125 w surowi- cy krwi jest wzglêdnie sta³y.

W nadziei znalezienia doskonalszego markera oso- czowego prowadzone s¹ badania nad ró¿nymi bia³kami bêd¹cymi produktami komórek endometrialnych b¹dŸ bêd¹cymi reakcj¹ organizmu na ich obecnoœæ. Przed- miotem tych badañ s¹ cz¹steczki CA 72, CA 15-3, TAG-72, CA 19-9, glikodelina (Placental Protein-14), TATI (Tumor-Associated Trypsin Inhibitor), IL-6, prze- ciwcia³a przeciwendometrialne. Niestety, czu³oœæ i spe- cyficznoœæ tych metod s¹ wci¹¿ niewystarczaj¹ce [41].

(6)

P

Piiœœmmiieennnniiccttwwoo

1. Winkel CA. Evaluation and Management of Women With Endometriosis.

Obstet Gynecol 2003; 102: 397-408.

2. Spaczyñski RZ, Dulêba AJ. Diagnosis of endometriosis. Semin Reprod Med 2003; 21 (2): 193-208.

3. Walter A. Endometriosis: Correlation between histologic and visual findings at laparoscopy. Am J Obstet Gynecol 2001; 184: 1407-13.

4. Stratton P. Location, color, size, depth and volume may predict endometriosis in lesions resected at surgery. Fertil Steril 1995; 65: 299-304.

5. Sampson JA. Peritoneal endometriosis due to the menstrual dissemination of endometrial tissue into the peritoneal cavity. Am J Obstet Gynecol 1927; 14: 422-69.

6. Watkins RE. Uterine retrodisplacements, retrograde menstruation and endometriosis. West J Surg Obstet. Gynecol 1938; 46: 480-494.

7. Halme J, Hammond MG, Hulka JF, et al. Retrograde menstruation in he- althy women and in patients with endometriosis. Obstet Gynecol 1984; 64:

151-4.

8. Liu DTY, Hitchcock A. Endometriosis: its association with retrograde menstruation, dysmenorrhoea and tubal pathology. Br J Obstet Gynaecol 1986; 93: 859-62.

9. Keettel WC, Stein RJ. The viability of the cast-off menstrual endometrium.

Am J Obstet Gynecol 1951; 61: 440-2.

10. Kruitwagen RFPM, Poels LG, Willemsen WNP, et al. Endometrial epithelial cells in peritoneal fluid during early follicular phase. Fertil Steril 1991; 55: 297-303.

11. TeLinde RW, Scott RB. Experimental endometriosis. Am J Obstet Gyne- col 1950; 60: 1147-73.

12. Ridley JH, Edwards IK. Experimental endometriosis in the human. Am J Obstet Gynecol 1958; 76: 783-90.

13. Beliard A. Adhesion of endometrial cells labeled with 111 Indium-tropolona- te to peritoneum a novel in vitro model to study endometriosis. Fertil Steril 2003; 79: 724-8.

14. Witz CA. Time series analysis of transmesothelial invasion by endometrial stromal and epithelial cells using three-dimensional confocal microscopy. Fer- til Steril 2003; 79: 770-7.

15. Haya Al-Fozan. Left lateral predisposition of endometriosis and endometrioma. Obstet Gynecol 2003; 101: 164-6.

16. Meyer R. Über den staude der frage der adenomyosites adenomyoma in allgeme- inen und adenomyonetitis sarcomastosa. Zentralbl Gynakol 1919; 36: 745.

17. Schrodt GR, Alcorn MO, Ibanez J. Endometriosis of the male urinary system: a case report. J Urol 1980; 124: 722-3.

18. El-Mahgoub S, Yaseen S. A positive proof for the theory of coelomic metaplasia. Am J Obstet Gynecol 1980; 137: 137-40.

19. Merrill JA. Endometrial induction of endometriosis across Millipore filters.

Am J Obstet Gynecol 1966; 94: 780-90.

20. Matsuura K, Ohtake H, Katabuchi H, et al. Coelomic metaplasia theory of endometriosis evidence from in vivo studies and an in vitro experimental model. Gynecol Obstet Invest 1999; 47: 18-20.

21. Javert CT. The spread of benign and malignant endometrium in the lymphatic system with a note of coexisting vascular involvement. Am J Obstet Gynecol 1952; 64: 780-806.

22. Tatsuya H, Toshiro K, Takeshi A. Usefulness of Ca 19-9 versus Ca 125 for the diagnosis of endometriosis. Fertil Steril 2002; 78: 733-739.

23. Vignali M. Endometriosis. Novel etiopathogenetic concepts and clinical perspectives. Fertil Steril 2002; 78: 665-678.

24. Seli E, Berkkanoglu M, Arici A. Pathogenesis of endometriosis. Obstet Gynecol Clinic North Amer 2003; 30: 41-61.

25. Dechaud H, Witz CA, Montoya-Rodriguez IA, et al. Mesothelial cell- associated hyaluronic acid promotes adhesion of endometrial cells to mesothelium. Fertil Steril 2001; 76: 1012-8.

26. Hung HW, Lee JY, Moon HS, Hur SE, Park MH, Wen Y, Polen ML.

Matrix metalloproteinase-2, membranous type 1 matrix metalloproteinase, and tissue inhibitor of metalloproteinase-2 expression in ectopic and eutopic endometrium. Fertil Steril 2002; 78: 787-95.

27. Sidell N, Han SW, Parthasarathy S. Regulation and modulation of abnormal immune responses in endometriosis. Ann NY Acad Sci 2002;

955: 159-73.

28. Song M, Karabina SA, Kartaradze N, Murphy AA, Parthasarathy S.

Presence of endometrial epithelial cells in the peritoneal cavity and the mesothelial inflammatory response. Fertil Steril 2003; 79: 789-94.

29. Beliard A. Role of endocrine status and cell type in adhesion of human endometrial cells to the peritoneum in nude mice. Fertil Steril 2002; 78: 973-8.

30. Noble LS, Takayama K, Zeitoun KM, et al. Prostaglandin E2 stimulates aromatase expression in endometriosis-derived stromal cells. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 600-6.

31. Fauconnier A. Relation between pain symptoms and the anatomic location of deep infiltrating endometriosis. Fertil Steril 2002; 78: 719-26.

32. Alcazar JL, Laparte C, Jurado, et al. The role of transvaginal ultrasonography combined with color velocity imaging and pulsed Doppler in the diagnosis of endometrioma. Fertil Steril 1997; 67: 487-91.

33. Aleem F, Pennisi J, Zeitoun, et al. The role of color Doppler in diagnosis of endometriomas. Ultrasound Obstet Gynecol 1995; 5: 51-4.

34. Guerriero S, Ajossa S, Mais V. Et, al. The diagnosis of endometriomas using colour Doppler energy imaging. Hum Reprod 1998; 13: 1691-5.

35. Brosens J, Timmerman D, Starzinski-Powitz A, et al. Noninvasive diagnosis of endometriosis: the role of imaging and markers. Obstet Gynecol Clin North Am 2003; 30: 95-114.

Summary

Endometriosis is a quite common disease caused by ectopic endometrium situated outside the uterus. It was described about years ago but it is still not well understood. The common symptoms are pelvic pain, deep dyspareunia and infertility. Endometriosis can occur in almost every organ of the body but the typical sites are different parts of the pelvis:

ovaries, anterior and posterior cul-de-sac, uterosacral and broad ligaments. There are many hypotheses as to its etiology. The ectopic endometrium seems to be aggressive, the immunologic milieu of the peritoneal cavity is altered and helps the lesions survive and proliferate. A great number of different growth factors, cytokines and immunomodulators could be found in the peritoneal cavity of affected women. The role of different tissue and serum factors is under research as possible markers of the disease. Pelvic examination during menses is recommended. Transvaginal ultrasonography, MRI, and endometrial and serum markers have the potential to facilitate the diagnosis and can be useful in the follow- up of patients. However, the diagnosis should be confirmed by the histological examination of samples taken during laparoscopy.

Key words: endometriosis, dysmenorrhea, dyspareunia, infertility

(7)

36. Lessey BA, Castelbaum AJ, Sawin SW, et al. Aberrant integrin expression in the endometrium of women with endometriosis. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 643-9.

37. Kitawaki J, Koshiba H, Ishihara H, et al. Progesterone induction of 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 during the secretory phase occurs in the endometrium of estrogen–dependent benign diseases but not in normal endometrium. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 3292-6.

38. Ota H, Igarashi S, Sasaki M, et al. Distribution of cyclooxygenase-2 in eutopic and ectopic endometrium in endometriosis and adenomyosis. Hum Reprod 2001; 16: 561-6.

39. Jolicoeur C, Boutouil M, Drouin R, et al. Increased expression of monocyte chemotactic protein-1 in the endometrium of women with endometriosis. Am J Pathol 1998; 152: 125-33.

40. Kitawaki J, Kusuki I, Koshiba H, et al. Detection of aromatase cytochrome P-450 in endometrial biopsy specimens as a diagnostic test for endometriosis. Fertil Steril 1999; 72: 1100-6.

41. Bedaiwy MA, Falcone T, Sharma RK, et al. Prediction of endometriosis with serum and peritoneal fluid markers: a prospective controlled trial. Hum Reprod 2002; 17: 426-31.

A

Addrreess ddoo kkoorreessppoonnddeennccjjii

Klinika Po³o¿nictwa i Ginekologii

Centrum Medycznego Kszta³cenia Podyplomowego ul. Czerniakowska 231

00-416 Warszawa