[2021/Nr 7] Choroby neurodegeneracyjne – aspekt farmakoterapeutyczny choroby Alzheimera

Choroby neurodegeneracyjne – aspekt

farmakoterapeutyczny choroby Alzheimera

Żaneta Binert-Kusztal

¹

, Małgorzata Starek

¹

, Monika Dąbrowska

¹

1Katedra Chemii Nieorganicznej i Analitycznej, Wydział Farmaceutyczny, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, Kraków, Polska Farmacja Polska, ISSN 0014-8261 (print); ISSN 2544-8552 (on-line)

Neurodegenerative diseases; pharmacotherapeutic aspect of Alzheimer’s diseases

Alzheimer’s disease is a growing public health problem that affects millions of patients worldwide and is responsible for 60–70% of dementia cases. This disease is classified as a neurodegenerative disease, it disrupts the functioning of the nervous system through the gradual degeneration of neurons, which in turn results in impaired mental performance. It is a progressive and incurable disease, leading to the patient’s death. Already the ancient Greeks and Romans saw a link between memory loss and old age. The disease was first described in 1901 by the German psychiatrist Alois Alzheimer, the discoverer of the

“disease of forgetfulness”.

Neuropsychiatric symptoms and disorders are currently treated primarily with non-pharmacological techniques (physical rehabilitation, occupational therapy), while appropriate treatment should include pharmacotherapy, psychotherapy, and social care. Modern

pharmacotherapy of Alzheimer’s disease is only symptomatic, focusing on the reduction of cognitive disorders as well as mental and behavioral disorders related to dementia, i.e. agitation, depression, psychotic symptoms. Its purpose is to improve the patient’s condition and slow down the progression of the disease symptoms, but it does not lead to a cure, but only to stabilize and improve the quality of life. One of the better-proven hypothetical pathomechanisms of the disease is the dysfunction of cholinergic neurotransmission. It has been shown that inhibition of the enzyme that hydrolyses acetylcholine by drugs belonging to the group of so-called cholinesterase inhibitors leads to the improvement of cognitive functions in patients. Studies on the dissolution and inhibition of β-amyloid toxicity as well as modulation of the effect of estrogens are also being carried out. Currently, research is conducted around the world that gives hope for greater pharmacotherapeutic success. In summary, Alzheimer’s disease is a multifactorial, complex disease entity and an international problem, and it will pose an increasing health challenge, both social and economic, for all countries.

Keywords: Alzheimer’s disease, neurodegeneration, therapy.

© Farm Pol, 2021, 77(7): 451–457 Adres do korespondencji

Monika Dąbrowska, Katedra Chemii Nieorganicznej i Analitycznej, Wydział Farmaceutyczny,

Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, ul. Medyczna 9, 30-688, Kraków, Polska;

e-mail: monika.1.dabrowska@uj.edu.pl

Źródła finansowania

Nie wskazano źródeł finansowania.

Konflikt interesów

Nie istnieje konflikt interesów.

Otrzymano: 2021.07.13 Zaakceptowano: 2021.09.09 Opublikowano on-line: 2021.09.16

DOI

10.32383/farmpol/142108

ORCID

Żaneta Binert-Kusztal (ORCID id: 0000-0003-1070-5672) Małgorzata Starek (ORCID id: 0000-0003-0637-0611) Monika Dąbrowska (ORCID id: 0000-0001-9437-6962)

Copyright

© Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne

To jest artykuł o otwartym dostępie, na licencji CC BY NC

https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

S

tarzenie się społeczeństwa jest procesem obser- wowanym w wielu krajach świata, niezależ- nie od stopnia zaawansowania gospodarczego i związane jest z szybkim przyrostem liczby osób w wieku poprodukcyjnym. Wśród chorób i zabu- rzeń psychicznych, dotykających społeczeństwo, zwłaszcza w krajach wysoko uprzemysłowionych, ogromnym wyzwaniem są choroby otępienne, przede wszystkim choroba Alzheimera (ang.

Alzheimer’s disease, AD). Obecnie na całym świe- cie z chorobą Alzheimera żyje 44 miliony ludzi, i co kilka sekund potwierdzany jest nowy przy- padek AD. Według raportów Światowej Organiza- cji Zdrowia (WHO) w 2030 r. będzie 60 milionów chorych, a w 2050 r. już 115 milionów [1]. Eks- perci wskazują, że starzenie się społeczeństwa, zmiany cywilizacyjne, stres, brak równowagi mię- dzy czasem pracy i odpoczynku czy niezdrowy tryb życia mogą być przyczyną wzrostu zacho- rowalności na choroby neurodegeneracyjne [2].

W najbardziej wysoko uprzemysłowionych kra- jach w najbliższym czasie obserwowany będzie największy przyrost ludności w grupie wiekowej powyżej 65 lat. Wzrost liczby ludności w starszym wieku stanowi konsekwencję wydłużenia czasu życia co wiąże się bezpośrednio ze wzrostem liczby osób dotkniętych demencją [3]. Głównym objawem procesów degeneracyjnych zachodzących u czło- wieka są zmiany dotyczące wszystkich układów organizmu, obejmujące także układ nerwowy [4].

Szacuje się, że ponad 600 milionów ludzi na świe- cie przekroczyło granicę wieku 65 lat. W tej popu- lacji stwierdza się powszechnie występujące zabu- rzenia funkcji poznawczych i istotny wzrost ryzyka wystąpienia otępienia, którego rozpowszechnia- nie się zaczyna osiągać rozmiary globalnej epide- mii [1]. Demencja (otępienie, ICD-10, International Statistical Classification of Diseases and Heath- related Problems, 10th revision) definiowana jest jako zespół objawów wywołanych chorobą mózgu, zazwyczaj o przebiegu postępującym lub przewle- kłym, charakteryzująca się klinicznymi objawami zaburzeń wyższych funkcji korowych, tj. pamięci, myślenia, orientacji, rozumienia, liczenia, posłu- giwania się językiem, zdolność do uczenia się [5].

W 2000 r. ok. 25 mln ludzi na świecie było dotknię- tych demencją, z czego prawie 70% żyje w krajach rozwijających się [6]. Szybki wzrost liczby lud- ności na świecie powiązany ze starzeniem społe- czeństw sugeruje znaczny wzrost tej liczby, nawet do 60 mln w 2030 r. (41 mln w krajach rozwijają- cych się) i do 114 mln w 2050 r., co stanowi przy- rost ok. 87% (84 mln w krajach rozwijających się) [3, 7]. Od 50% do 75% wszystkich rejestrowanych przypadków otępienia stanowi choroba Alzhe- imera, którą WHO definiuje jako chorobę neurode- generacyjną o nieznanej etiologii, charakteryzującą

się postępującą utratą pamięci i upośledzeniem funkcji poznawczych [4, 8]. AD była klasyfiko- wana wśród pięćdziesięciu przyczyn śmiertelno- ści w latach 1990–2013 (wg globalnych danych sta- tystycznych Global Burden of Disease Study) [9].

Wg dostępnych danych na całym świecie zapa- dło na tę chorobę 26,6 mln osób (2006 r.), a pro- gnozowane dane przewidują, że liczba ta w 2050 r.

osiągnie 106,8 mln, w tym 16,51 mln w Europie [10]. World Alzheimer Report podaje, że w 2016 r.

na świecie 47,5 mln osób cierpiało na demencję, z czego u 28,5 mln do 33,3 mln osób zdiagnozo- wano chorobę AD [11]. WHO przewiduje, że liczba chorych na AD może ulec potrojeniu do 2050 r [12].

Większą zachorowalność stwierdza się u kobiet niż u mężczyzn, wiąże się to prawdopodobnie udzia- łem estrogenów w toczącym się procesie patolo- gicznym [13]. Do czynników ryzyka wystąpienia AD zalicza się przede wszystkim wiek i obciążenia rodzinne oraz m.in. nadciśnienie tętnicze, hiper- homocysteinemię, przebyte urazy głowy [14].

Choroba Alzheimera należy do najkosztowniej- szych chorób współczesnej Europy. W większości krajów, także w Polsce, w sprawowanie opieki nad chorymi z demencją zaangażowane są instytucje państwowe, organizacje pozarządowe, sektor pry- watny oraz wolontariat. Jednak główna odpowie- dzialność spoczywa na rodzinie, która sprawuje stałą opiekę nad chorym z otępieniem.

Parlament Europejski w 2011 r. podjął rezo- lucję w sprawie inicjatywy związanej z chorobą Alzheimera, w której zawarto informacje doty- czące danych statystycznych, ekonomicznych, epi- demiologicznych oraz wnioski i oceny wynika- jące z szeregu raportów i ekspertyz. Uzasadnia ona podjęcie przez Radę Europy, Komisję Europejską oraz kraje członkowskie wzmożonej aktywności, mającej na celu przezwyciężenie problemów zwią- zanych z AD i jej konsekwencjami. W Europejskim planie działania na rzecz zdrowia psychicznego na lata 2013–2020 zawarto apel do krajów człon- kowskich o podjęcie działań wspierających zdro- wie psychiczne, obejmujących zapewnienie bez- piecznych, wygodnych przyjaznych przestrzeni życiowych dla osób starszych, wspomagających zwiększenie ich mobilności i autonomii, umożli- wienie dostępu do sieci społecznościowych i pro- gramów wczesnej interwencji [13]. Dwadzieścia krajów europejskich opracowało oraz wdrożyło plany dotyczące prewencji i leczenia AD, obejmu- jące jeden lub kilka obszarów aktywności (wszyst- kie zostały wdrożone w Wielkiej Brytanii i Fran- cji, a w pozostałych krajach od jednego do sześciu), tj. edukacja i profilaktyka, oferta dla opiekunów, wczesna diagnoza, placówki dziennego pobytu, ośrodki specjalistyczne, szkolenie kadr, przepisy i standardy, badania naukowe.

Obowiązujące w Polsce rozwiązania w zakre- sie powszechnej opieki zdrowotnej nie są przygo- towane na wczesne zdiagnozowanie choroby, co wynika m.in. z braku badań przesiewowych dla osób starszych, jako dających możliwość przepro- wadzenia szybkiej diagnostyki, która pozwoliłaby na określenie, z jakim rodzajem otępienia mamy do czynienia. Uniemożliwia to podjęcie właści- wego i wielospecjalistycznego leczenia oraz reha- bilitacji już na wczesnym etapie rozwoju choroby.

Stwierdzenie czy mamy do czynienia z chorobą Alzheimera czy też inną chorobą otępienną, czyli precyzyjna diagnostyka, ma zasadnicze znaczenie w procesie wdrożenia właściwej sposobu leczenia lub terapii, ze względu na odwracalny charakter zmian, zwłaszcza w przypadkach, w których jest to możliwe [15].

Wczesna i dokładna diagnoza jest celem wielu badań, ponieważ interwencje terapeutyczne byłyby korzystniejsze dla pacjentów zdiagnozowanych we wczesnych stadiach choroby [16]. Wykonywane są badania neuropsychologiczne, mające na celu określenie stopnia i rodzaju oraz zaburzeń funk- cji poznawczych. Ponadto, prowadzący je neurop- sycholog ma możliwość oceny skuteczność wdro- żonej terapii. Celowym byłoby takie postępowanie diagnostyczne u każdego pacjenta z podejrzeniem AD. Badania dodatkowe, tj. tomografia kompute- rowa czy rezonans magnetyczny obejmują badania obrazowe mózgu, które mają służyć wykluczeniu innych czynników otępienia, tj. guz mózgu, nie- dokrwienie lub zmiany pourazowe, które jednakże nie potwierdzają diagnozy AD. Jeżeli stwierdza się, że zaburzenia poznawcze mogą być efektem innej choroby, koniecznym jest przeprowadzenie uzu- pełniających badań mających na celu wykluczenie lub potwierdzenie danej jednostki chorobowej [17].

Objawy neuropsychiatryczne i zaburzenia zachowania leczone są na wiele sposobów, począt- kowo technikami niefarmakologicznymi, np.

poprzez rehabilitację ruchową czy terapię zaję- ciową. Natomiast leczenie właściwe powinno obej- mować farmakoterapię, psychoterapię oraz opiekę społeczną. W przeanalizowanych doniesieniach literaturowych znaleziono informacje na temat potencjalnego działania neuroprotekcyjnego dymu tytoniowego, które powiązane jest prawdopodob- nie z obecnością nikotyny i jej metabolitu konityny.

Jednak obecne w dymie tytoniowym pozostałe substancje, poprzez pobudzanie stresu oksyda- cyjnego, wykazują działanie toksyczne. Równo- cześnie przeprowadzone analizy epidemiologiczne wskazują na nasilenie objawów choroby Alzhe- imera u palaczy [18].

Zarejestrowana procedura związana z lecze- niem AD nie doprowadzi do prawidłowej morfolo- gii tkanki mózgowej, nie zatrzyma także progresji

choroby, jednak może opóźnić jej postęp. Do lecze- nia depresji i towarzyszących jej objawów, tj. nie- pokoju, rozdrażnienia i innych, powinny być stoso- wane selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (selective serotonin reuptake inhibi- tor, SSRI), np. fluoksetyna czy sertralina. Nato- miast pobudzenie i zachowania agresywne wyma- gają stosowania leków przeciwpsychotycznych, takich jak klozapina czy risperidon. Najczę- ściej stosowane są małe dawki atypowych leków antypsychotycznych, zwiększane stopniowo, co wynika z potrzeby ujawnienia się oczekiwanego działania zastosowanych leków. W leczeniu obja- wów lękowych lub zaburzeń snu znajdują zasto- sowanie także inne leki przeciwdepresyjne oraz leki nasenne. Stosowanie innych leków oraz tera- pia lekami oddziałującymi na ośrodkowy układ nerwowy powinny być bardzo ostrożne i prowa- dzone przez doświadczonego specjalistę (neuro- loga, psychiatra, geriatra, z uwagi na występującą u seniorów polipragmazję. [19]. Bardzo ważnym aspektem jest również brak odczuwania łaknie- nia przez chorego oraz odmawianie spożywania posiłków. Osoby w podeszłym wieku odczuwają różne dolegliwości, m.in. problemy z przełyka- niem, problemy trawienne, refluks żołądkowy, które wpływają na obniżenie łaknienia i pragnie- nia. U osób z AD sytuacja jest jeszcze bardziej skomplikowana z uwagi na występowanie przy- czyn o charakterze somatycznym, psychicznym, a także dysfunkcje organizmu powstałe na sku- tek uszkodzenia mózgu (zapominanie o koniecz- ności spożywania posiłków, zanik umiejętności jedzenia, lęk przed jedzeniem, omamy i fobie). Do najczęściej występujących u chorych na AD fizjo- logicznych przyczyn braku łaknienia należą: pro- blemy trawienne, wzdęcia, choroby jamy ustnej (np. suchość), zmniejszona wrażliwość kubków smakowych, osłabienie mięśni przełyku i pro- blemy z połykaniem (dysfagia) oraz drżenie rąk.

Natomiast do najważniejszych przyczyn psycho- gennych zaliczana jest depresja, apatia, demen- cja (chory zapomina o konieczności przyjmowa- nia posiłków), odczuwanie dyskomfortu podczas jedzenia (lęk przed zatruciem, udławieniem się, zwróceniem pokarmu), odczucie wstydu i upoko- rzenia (niezdarność chorego i problemy trawienne sprawiają, że przyjmowanie pożywienia jest kło- potliwe i niekomfortowe) [20].

Pomimo rosnącej liczby dowodów na nietypowe objawy choroby Alzheimera, tj. luki w wiedzy czy częste upadki, wiele kwestii pozostaje nierozwią- zanych, m.in., jaki jest zakres takich objawów, szczególnie w odniesieniu do profilu afazji i obja- wów wizualnych. Istotne jest określenie zgod- ności pomiędzy fenotypem klinicznym, wyni- kami neuroradiologicznymi i rozkładem zmian

patologicznych, diagnozowanie przypadków nie- typowych, które są często nierozpoznane lub dia- gnozowane zbyt późno. W tym kontekście lepsze poznanie chorób neurodegeneracyjnych i ich wcze- sna diagnoza mają priorytetowe znaczenie. AD ze względu na dużą liczbę chorujących osób, kłopoty z organizacją i finansowaniem opieki oraz wysokie koszty leczenia, stała się jednym z największych wyzwań dla współczesnych systemów opieki zdro- wotnej [21]. Głębsze zrozumienie epidemiologii tej choroby jest zatem ważne dla wczesnej profilak- tyki, ponieważ pomaga organom opieki zdrowot- nej oraz zmniejsza wpływ choroby na jakość życia starszych osób [22].

W chorobie Alzheimera następuje neurodege- neracja, tj. stopniowe zwyrodnienie i obumieranie neuronów, czemu towarzyszy powstawanie patolo- gicznych form białek zdolnych do agregacji i opor- nych na działanie enzymów proteolitycznych oraz powodujących uszkodzenie szlaków przekazywa- nia sygnałów. Choroba rozpoczyna się w obszarze kory mózgowej, następnie obejmuje hipokamp, ciało migdałowate, wzgórze, przodomózgowie i liczne jądra pnia mózgu. AD pozostaje w stadium przedklinicznym przez wiele lat (nawet 20–30), stopniowo postępując i niszcząc ośrodki układu limbicznego. Charakterystycznym objawem cho- roby Alzheimera są zaburzenia pamięci, objawia- jące się utratą zdolności do nabywania nowych lub odtwarzania uprzednio nabytych informacji.

W wyniku rozwoju choroby pojawiają kolejno:

- afazja, objawiająca się zaburzeniami mowy, trudnością doboru słów;

- apraksja, będąca niemożnością wykonywania standardowych ruchów, takich jak np. pisanie czy posługiwanie się sztućcami;

- agnozja, czyli zaburzenia narządu słuchu i wzroku;

- zaburzenia czynności wykonawczych obej- mujące czynności ubierania się, gotowania i jedzenia.

W później fazie choroby otępienie jest tak nasi- lone, że chory często nie wie kim jest, ma trudno- ści z komunikacją, wypowiadaniem pojedynczych słów. Część chorych wykazuje nadmierne pobu- dzenie lub agresję, podczas gdy inni są apatyczni i wyczerpani. W AD obserwuje się także drżenie rąk, drgawki, tzw. mioklonie, czyli nagłe, szybkie i nieregularne przykurcze mięśni, częściej doty- czące mięśni kończyn niż tułowia. Często wystę- puje spadek masy ciała, którego powodem mogą być nawracające infekcje. W zaawansowanym sta- dium choroby dochodzi do ogólnego wyniszczenia organizmu oraz tworzenia się ran odleżynowych.

Uważa się, że AD jest jednorodna klinicznie, z cha- rakterystycznym profilem deficytów neuropsycho- logicznych [23–25].

Przyczyny choroby AD są nadal niejasne. Poja- wiają się jednak doniesienia naukowe mówiące o obecności w mózgu chorych na AD pewnych białek, zidentyfikowanych jako. złogi β-amyloidu (w postaci płytek/blaszek). Jedna z koncep- cji mówi, że powstające płytki mogą zaburzać prawidłową komunikację komórek nerwowych w mózgu. Białko tau natomiast, zgromadzone w formie splątków, może utrudniać dostarczanie substancji odżywczych do neuronów. Niezależ- nie od patomechanizmów leżących u podstaw AD, wiadomo, że postęp choroby skutkuje zwiększe- niem liczby obumierających neuronów [26].

Wyniki najnowszych badań wykazują, że uszkodzone białka tau zlokalizowane w jed- nym miejscu przemieszczają się wzdłuż połączeń komórkowych. Autorzy odkrycia twierdzą, że pozyskane informacje znacząco wpłyną na dalsze badania prowadzące do stworzenia nowych stra- tegii leczenia tej wyniszczającej ludzki mózg cho- roby [27].

Zważywszy na brak możliwości samoistnej regeneracji OUN, interwencje na rzecz wzbudzania regeneracji neuronów wydają się obiecujące. W tym kontekście zainicjowano finansowany przez UE projekt NEUROFGL (Development of a Novel FGL Therapy and Translational Tests for Regenera- tive Treatment of Neurological Disorders), w celu opracowania innowacyjnych metod terapii regene- racyjnej na bazie modulatorów receptora czynnika wzrostu fibroblastów (FGF). Związki allosteryczne, tzw. FGL, naśladują aktywność molekuły adhezji powierzchniowej komórek nerwowych (NCAM).

Coraz więcej danych uzyskanych z badań in vivo na różnych modelach potwierdza korzystne dzia- łanie FGL, modyfikujące przebieg choroby neuro- degeneracyjnej. W badaniu klinicznym wykazano, że peptydy FGL są dobrze tolerowane i bezpieczne.

Aby osiągnąć założony cel i zapewnić solidniejsze podstawy pod wdrożenie FGL, badacze analizowali mechanizm działania tych związków. Ocena histo- logiczna hipokampu leczonych zwierząt wykazała zwiększenie plastyczności oraz proliferację neuro- nalnych komórek macierzystych i ich różnicowa- nie w kierunku oligodendrocytów. U nieleczonych wcześniej szczurów, FGL powodowało powiększe- nie strefy przykomorowej komór bocznych, która stanowi jedną z ważniejszych, endogennych nisz komórek macierzystych w mózgu. Kolejnym eta- pem było przeprowadzenie oceny farmakologicznej toksyczności i stabilności FGL w modelach przed- klinicznych. W kontekście klinicznym konsorcjum przeprowadziło badanie pojedynczej, zwiększanej dawki, aby ocenić bezpieczeństwo i tolerowalność FGL. Uzyskano podobny profil farmakokinetyczny jak u zwierząt. Z perspektywy diagnostycznej roz- poczęto prace nad innowacyjnym znacznikiem do

PET (pozytonowej tomografii emisyjnej), będącym analogiem bromodeoksyurydyny, w celu wykry- wania neurogenezy in vivo. Ułatwi to wczesną ocenę kliniczną, maksymalizując szansę na uzy- skanie korzyści z FGL i innych terapii regenera- cyjnych. Podsumowując, działania projektu NEU- ROFGL otwierają nowe szlaki w opracowywaniu leków o podobnym mechanizmie działania w tera- pii chorób neurodegeneracyjnych [28].

Współczesna farmakoterapia choroby Alzhe- imera ma charakter jedynie objawowy, prowa- dząc do ograniczenia zaburzeń w zakresie funkcji poznawczych, psychicznych, zachowań związa- nych z otępieniem, tj. pobudzenia, depresji, obja- wów psychotycznych. Jej celem jest poprawa ogólnego stanu zdrowia chorego oraz spowolnie- nie progresji narastania objawów choroby. Skut- kiem jej jest jedynie stabilizacja i poprawa jakości życia, a nie wyleczenie. Najlepiej poznanym hipo- tetycznym patomechanizmem choroby Alzheimera są zaburzenia neurotransmisji cholinergicznej.

Acetylocholina jest silnie skorelowana z funkcją pamięci, w tym kodowaniem, przechowywaniem konsolidacyjnym i procesem odzyskiwania. Za jedną z przyczyną zaburzeń funkcji poznawczych w AD przyjmuje się zanik komórek w pewnych rejonach mózgu, co wiąże się z mniejszą ilością neuroprzekaźnika acetylocholiny, fizjologicz- nie rozkładanego przez enzym cholinoesterazę.

Przeprowadzone badania wykazały polepsze- nie funkcji poznawczych u chorych po zastoso- waniu leków zaliczanych do grupy tzw. inhibito- rów cholinesterazy (ang. cholinesterase inhibitor, ChEI) [19]. W oparciu o uzyskane wyniki zalecane jest podawanie ChEI. Leki te zwiększają dostęp- ność acetylocholiny dla receptorów cholinergicz- nych (muskarynowych i nikotynowych) blokując enzym odpowiedzialny za jej hydrolizę w synap- sie. Obecnie, co najmniej trzy inhibitory cholino- esterazy (AchEI) zostały zatwierdzone przez FDA.

Jednakże nie modyfikują one samego przebiegu choroby, a poprawa funkcji poznawczych nastę- puje tylko na pewien czas [29]. Aktualnie w Pol- sce zarejestrowane są następujące ChEI: donepezil, riwastygmina i galantamina. Prowadzone badania wskazują na równoważną skuteczność tych leków w zmniejszeniu deficytów poznawczych, behawio- ralnych oraz funkcjonowania organizmu, zwłasz- cza we wczesnym stadium choroby [21].

Prowadzone są także badania nad rozpuszcza- niem i hamowaniem toksyczności β-amyloidu, jak też modulowaniem efektu działania estro- genów. W tej grupie wyróżnia się odwracalne (takryna, donepezil, galantamina), pseudoodw- racalne (fizostygmina, eptostygmina, riwastyg- mina) oraz nieodwracalne (metrifonat) inhibitory ChE. Ochronę przed nadmierną aktywacją układu

glutaminergicznego ma zapewniać memantyna, antagonista receptora N-metylo-D-asparaginianu (ang. glutamate-N-methyl-D-aspartate, NMDA), która wykazuje działanie modulujące na procesy neurotransmisji glutaminergicznej, co prowadzi do zmniejszenia narastania objawów otępienia.

Lek ten jest szczególnie polecany w zaawansowa- nym stadium choroby [30].

Kolejne badania związane są ze zwiększeniem uwalniania innych neurotransmiterów oraz kli- rensu białka prekursorowego β-amyloidu. Obec- nie Amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła możliwość stosowania leku Aducanu- mab u osób chorych na AD we wczesnym stadium choroby (lek usuwa lepkie złogi β-amyloidu) [31].

W trwających badaniach klinicznych naukowcy sprawdzają kilka możliwych wariantów ukie- runkowanych na różne cele, w tym modyfikacje neuroprzekaźników, przeciwzapalne i neuropro- tekcyjne, poprawiające funkcje poznawcze oraz mające na celu złagodzenie behawioralnych obja- wów psychologicznych. Przegląd prowadzonych w ostatnich latach badań klinicznych pokazuje, że coraz większy nacisk kładzie się na potencjalne metody leczenia zapalenia, ochrony synaps i neu- ronów, czynników naczyniowych neurogenezy i interwencji epigenetycznych [32].

W terapii zaburzeń równowagi i zaburzeń psy- chotycznych wykorzystywane są neuroleptyki nowej generacji. O chorobie i leczeniu pacjenta powinna być poinformowana cała rodzina. Jeżeli terapia nie skutkuje żądanymi efektami, konieczna jest jej zmiana, a podstawową funkcję spełnia tu współpraca z opiekunem.

Testowane są również nowe rozwiązania tera- peutyczne u chorych na AD wykorzystujące komórki macierzyste [33]. Trudność takiej tera- pii związana jest z bardzo rozległymi zmianami i uszkodzeniami mózgu. Eksperymentalna tera- pia w tym przypadku polega na genetycznej modyfikacji komórek nerwowych, dostarczają- cych do mózgu substancje deficytowe. W wyniku podjętych prac przekształcono ludzkie komórki macierzyste (płodowe) w nerwowe komórki cho- linergiczne. Tak zmodyfikowane komórki imple- mentowano do mysiego mózgu, gdzie zaadopto- wały się w hipokampie. Uzyskane w ten sposób neurony mogą służyć do testowania nowych leków.

Podjęte badania nad wszczepieniem odpowiednio zmodyfikowanych komórek macierzystych dają nadzieję na odzyskanie utraconej pamięci, a nawet pełnej sprawności umysłowej osób chorych na AD.

Taka terapia może także pomóc złagodzić symp- tomy i objawy choroby, szczególnie w przypadku, gdy inne leki już nie skutkują.

Koreański Instytut Badań nad Komórkami Macierzystymi Biostar, prowadzony wspólnie

przez Nature Cell i Rbio, ogłosił, że Trinity Clinic Fukuoka, szpital partnerski w Japonii, otrzymał dopuszczenie do stosowania medycyny regene- racyjnej w chorobie Alzheimera, co jest związane z oficjalnie rozpoczętym leczeniem komórkami macierzystymi. Terapia polega na dożylnym poda- niu autologicznych mezenchymalnych komórek macierzystych pochodzących z tkanki tłuszczowej.

Trinity Clinic Fukuoka rozpoczęła pierwszą terapię komórkami macierzystymi u trzech koreańskich pacjentów z AD, którym podawano 200 milionów komórek w ciągu dwóch godzin, co dwa tygodnie, łącznie 10 zabiegów. Jest to nowatorskie podejście do leczenia AD, obejmujące szereg opatentowa- nych technologii, tj. sposoby wytwarzania komó- rek macierzystych o wielkości odpowiedniej do podawania donaczyniowego, kompozycje pożywek hodowlanych do regeneracji komórek macierzy- stych oraz kompozycje do zwiększania stabilności warunków przechowywania. Dr Jeong-Chan Ra od 2008 r. osobiście testuje zastrzyki dożylne, aby ocenić bezpieczeństwo tego procesu. Bezpieczeń- stwo infuzji dożylnej było również celem badań klinicznych prowadzonych w USA. Opublikowane wyniki pokazują, że jest mało prawdopodobne, aby wielokrotne wstrzyknięcia powodowały np.

raka. W przeciwieństwie do istniejącego leczenia AD, od terapii komórkami macierzystymi ocze- kuje się, że będzie stanowić podstawowe lekarstwo na tę chorobę. Zespół badawczy dr. Ra przetesto- wał skuteczność terapii komórkami macierzystymi na zwierzętach z chorobą Alzheimera i udowod- nił jej skuteczność w leczeniu, a badanie zostało opublikowane w międzynarodowym czasopiśmie

„Plos-One” w 2012 r. Opisana terapia może być stosowana u pacjentów z AD o nasileniu łagod- nym do umiarkowanego w wieku 65 lat lub star- szych. Pacjenci we wczesnym stadium choroby, którzy ukończyli 55 rok życia również mogą pod- dać się leczeniu komórkami macierzystymi, jeżeli członkowie rodziny lub opiekunowie wyrażą zgodę [34–36].

Choroba Alzheimera jest złożonym schorzeniem wieloczynnikowym oraz międzynarodowym pro- blemem i, niestety, będzie stanowiła coraz więk- sze zdrowotne wyzwanie zarówno pod względem społecznym, jak i ekonomicznym dla wszystkich społeczeństw.

Piśmiennictwo

1. Szczudlik A, Barcikowska-Kotowicz M, Gabryelewicz T, Opala G, Parnowski T, Kuźnicki J, Rossa A, Sadowska A. Sytuacja osób cho- rych na chorobę Alzheimera w Polsce. Raport RPO; 2016. ISBN 978-83-938366-5-9.

2. Lobo A, Launer LJ, Fratiglioni L, Andersen K, di Carlo A, Bre- teler MMB, et al. Prevalence of dementia and major subtypes in Europe: a collaborative study of population-based cohorts. Neu- rology 2000; 54 Suppl. 5: S4–9.

3. Wimo A, Winblad B, Aquero-Torres H, von Strauss E. The magni- tude of dementia occurrence in the world. Alzheimer Dis. Assoc.

Disord. 2003; 17: 63–67.

4. World Health Organization. The ICD-10 classification of mental and behavioural disorders: clinical descriptions and diagnostic guide- lines. Geneva: World Health Organization; 1992.

5. World Health Organization (WHO). The ICD-10 Classifica- tion of Mental and Behavioral Disorders. World Health Orga- nization, 10^th Revision 2010. Dostępny w internecie: https://

www.who.int/classifications/icd/ICD10Volume2_en_2010.pdf.

Dostęp 8.07.2021.

6. Prince M. Dementia in developing countries. A consensus state- ment from the 10/66 Dementia Research Group. Int. J. Geriatr. Psy- chiatry 2000; 15: 14–20.

7. Prince M, Jackson J, Ed. World Alzheimer Report 2009. London:

Alzheimer’s Disease International, 2009.

8. GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-spe- cific mortality for 240 causes of death, 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 2015;

385: 117–171.

9. Brookmeyer R, Johnson E, Ziegler-Graham K, Arrighi H.M. Fore- -casting the global burden of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2007; 3:186–191.

10. Larson E.B, Langa K.M. The rising tide of dementia worldwide.

Lancet 2008; 372: 430–432.

11. Alzheimer’s Disease International World Alzheimer Report 2016.

Improving healthcare for people living with dementia. online 2016.

Dostępny w internecie: https://www.alz.co.uk/research/world- -report-2016. Dostęp 8.07.2021.

12. Główny Urząd Statystyczny. Gospodarka senioralna w Polsce – stan i metody pomiaru. (online) 2019. Dostępny w internecie: www.

stat.gov.pl. Dostęp 8.07.2021.

13. Hanon O, Latour F, Seux M.L. et al. Evolution of blood pressure in patients with Alzheimer’s disease: a one Lear survey of a Frencz Cohort. J. Nutr. Health Aging 2005; 61:1667–1672.

14. Dobryszycka W, Leszek J. Molekularne i kliniczne aspekty choroby Alzheimera. Wyd. Volumed, 2001. ISSN 1734–5251.

15. NIK o opiece nad chorymi na Alzheimera. (online) 2017. Dostępny w internecie: https://www.nik.gov.pl/aktualnosci/nik-o-opiece- -nad-chorymi-na-alzheimera.html Dostęp 8.07.2021.

16. Hodges J.R, Patterson K, Oxbury S, Funnell E. Semantic dementia.

Brain 1992; 115: 1783–1806.

17. Choroba Alzheimera. (online) 2020. Dostępny w interne- cie: https://www.medonet.pl/choroby-od-a-do-z/choroby- -neurologiczne,choroba-alzheimera---przyczyny--objawy-- leczenie,artykul,1578712.html. Dostęp 8.07.2021.

18. Brodowicz J, Gawlik M. Palenie tytoniu a choroby Alzheimera i Par- kinsona. Farm. Pol. 2015; 71(9):537–543.

19. Leczenie farmakologiczne choroby Alzheimera. (online) 2012.

Dostępny w internecie: https://www.centrumdobrejterapii.pl/

materialy/leczenie-farmakologiczne-choroby-alzheimera. Dostęp 8.07.2021.

20. Chory na Alzheimera nie chce jeść – co zrobić w takiej sytuacji?

(online) 2020. Dostępny w internecie: https://posilkiwchorobie.

pl/neurologia/chory-na-chorobe-alzheimera-nie-chce-jesc-co- robic-w-takiej-sytuacji. Dostęp 8.07.2021.

21. Berr C, Wancata J, Ritchie K. Prevalence of dementia in the elderly in Europe. Eur. Neuropsychopharmacol. 2005; 15: 463–471.

22. Niu H, Álvarez-Álvarez I, Guillén-Grima F, Aguinaga-Ontoso I.

Prevalence and incidence of Alzheimer’s disease in Europe: A meta- -analysis. Neurología 2017; 32(8): 523–532.

23. McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Sta- dlan E.M. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: report of the NINCDS-ADRDA. Work Group under the auspices of the Depart- ment of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease. Neurology 1984; 34: 939–944.

24. Morris J.C, Heyman A, Mohs R.C, Hughes J.P., van Belle G, Fillen- baum G, et al. The Consortium to Establish a Registry for Alzheime- r’s Disease (CERAD). Part I. Clinical and neuropsychological asses- sment of Alzheimer’s disease. Neurology 1989; 39: 1159–1165.

25. Locascio J.J, Growdon J.H, Corkin J. Cognitive test performance in detecting, staging and tracking Alzheimer’s disease. Arch. Neurol.

1995; 52: 1087–1099.

26. Choroba Alzheimera: w jaki sposób komórki macierzyste mogłyby pomóc? (online) 2020. Dostępny w internecie: https://www.euro- stemcell.org/pl/choroba-alzheimera-w-jaki-sposob-komorki- macierzyste-moglyby-pomoc. Dostęp 8.07.2021.

27. To odkrycie pomoże w walce z Alzheimerem. (online) 2020.

Dostępny w internecie: https://www.medme.pl/artykuly/to- -odkrycie-pomoze-w-walce-z-alzheimerem,34341.html. Dostęp 8.07.2021.

28. Medycyna regeneracyjna w chorobach neurodegeneracyjnych.

(online) 2014. Dostępny w internecie: https://cordis.europa.eu/

article/id/183207-regenerative-medicine-for-neurodegeneration/

pl. Dostęp 8.07.2021.

29. Huang L, Shu-Ping C, Hu C.J. Clinical trials of new drugs for Alzhe- imer disease. J. Biomed. Sci. 2020; 27: 18. https://doi.org/10.1186/

s12929-019-0609-7.

30. Leszek J. Choroba Alzheimera: obecny stan wiedzy, perspektywy terapeutyczne. Pol. Przegl. Neurol. 2012; 8(3):101–106.

31. Nowy lek na chorobę Alzheimera. FDA dopuściła preparat do użytku. (online) 2021. Dostępny w internecie: https://pulsme- dycyny.pl/nowy-lek-na-chorobe-alzheimera-fda-dopuscila- preparat-do-uzytku-1118733. Dostęp 8.07.2021.

32. Cummings, J, Lee, G, Ritter, A, Zhong K. Alzheimer’s disease drug development pipeline. Alzheimer’s Dement. 2018; 4: 195–214.

33. Leczenie choroby Alzheimera i rola komórek macierzystych w leczeniu tej choroby. (online) 2020. Dostępny w internecie:

https://www.forumneurologiczne.pl/artykul/leczenie-chorob- y-alzheimera-i-rola-komorek-macierzystych-w-leczeniu-tej- choroby/13881. Dostęp 8.07.2021.

34. Mangialasche F, Solomon A, Winblad B, Mecocci P, Kivipelto M.

Alzheimer’s disease: clinical trials and drug development. Lancet Neurol. 2010; 9(7): 702–716.

35. Nature cell and biostar stem cell research institute begin word’s first stem cell-based regenerative treatment for Alzhemer’s dise- ase in Japan. (online) 2028. Dostępny w internecie: https://www.

businesswire.com/news/home/20180413005393/en/Nature-Cell- -Biostar-Stem-Cell-Research-Institute. Dostęp 8.07.2021.

36. Kim S, Chang K.-A, Kim J.A, Park H.-G, Ra J.C., Kim H.-S, Suh Y.-H. The preventive and therapeutic effects of intravenous human adipose-derived stem cells in Alzheimer’s disease mice. PLOS ONE 2012; 7(9): e45757.