Efficacy of bortezomib in plasma cell myeloma with high-risk cytogenetic aberrations

Praca poglądowa/Review

Znaczenie bortezomibu w leczeniu szpiczaka plazmocytowego u pacjentów z ryzykiem cytogenetycznym

Ef ficacy of bortezomib in plasma cell myeloma with high-risk cytogenetic aberrations

Krzysztof Jamroziak, Ewa Wawrzyniak, Elżbieta Iskierka *

KatedraiKlinikaHematologiiUniwersytetuMedycznegowŁodzi,Kierownik:prof.drhab.med.TadeuszRobak, Łódź,Polska

informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:05.12.2013 Zaakceptowano:10.06.2014 Dostępneonline:20.06.2014

Słowakluczowe:

szpiczakplazmocytowy

aberracjecytogenetyczne

translokacja(4;14)

delecja17p

bortezomib

Keywords:

Plasmacellmyeloma

Cytogeneticabnormalities

Translocation(4;14)

Deletion17p

Bortezomib

abstract

Aremarkableprogress,whichhasbeenmadeduringthelasttwodecadesinthemultiple myeloma (MM) treatment, is mainly associated with the introduction to MMtherapy three new drugs –thalidomide, lenalidomide and bortezomib. Globalimprovement of prognosisin MM,confirmedby numerousclinical trialsandepidemiologicalstudies, is mainlyaconsequenceofveryfavorableresultsobtainedinpatientsinthestandard-risk group.However,inpatientsaffectedbyprognosticallyunfavorablechromosomalaberra- tions,whoconstituteapproximately25%ofall MMpatients,onlyaslightimprovement in the prognosis has become possible. Interestingly, the effectiveness of various new drugsfor patientsinthehigh-riskgroupappearstobedifferent.Theresultsofclinical trialsindicatethatcurrentlybortezomibseemstobethemosteffectivedrugforpatients withunfavorablecytogeneticabnormalities,especiallypatientswithtranslocationt(4;14).

Inthepresentarticlethepublisheddataon theefficacyofbortezomibinfirst-linethe- rapyinpatientswithunfavorablecytogeneticabnormalitiesarereviewed.Theprinciples ofriskstratificationandindividualizationoftherapyinMMarealsodiscussed.

©2014PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiii Transfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.

*Adresdokorespondencji:KatedraiKlinikaHematologiiUniwersytetuMedycznego,ul.Ciołkowskiego2,93-510Łódź,Polska.

Tel.:+48426895191.

Adresemail:elaiskierka@gmail.com(E.Iskierka).

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2014.06.002

0001-5814/©2014PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.PublishedbyElsevier Urban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.

Wstęp

Na przestrzeni ostatnich dwóch dekad w terapii szpiczaka plazmocytowego(SzP)dokonano ogromnegopostępu,który wyraża się około dwukrotnym wydłużeniemoczekiwanego czasu życia chorych [1]. Pierwszym istotnym sukcesem na drodzedopoprawyrokowaniawSzPbyłoupowszechnienie terapiiwysokimi dawkamimelfalanuze wsparciemautolo- gicznym przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych (high-dose melphalan with autologous hemato- poieticstemcelltransplantation,autoSCT)[2].Jednakprawdziwa rewolucja związana była z wprowadzeniem do leczenia trzech nowych leków – talidomidu, a następnie lenalido- miduz grupy lekówimmunomodulujących(immunomodula- torydrugs;IMiDs)orazbortezomibu,pierwszegolekunależą- cego do klasy inhibitorów proteasomu (IP). Globalna poprawaczasużyciachorychnaSzPzostałazaobserwowana wlicznychrandomizowanychbadaniachklinicznychocenia- jącychschematychemioterapiizawierającetalidomid,lena- lidomid lub bortezomib [3–5], jak również potwierdzona przezdużebadaniaepidemiologiczneanalizującepopulacje chorychleczonych wramach rutynowejpraktyki klinicznej [1]. Ponadto, wydajesię, że w bliskiej przyszłości możemy spodziewaćsiędalszejpoprawywynikówterapiitegowciąż nieuleczalnego nowotworu. W 2013 roku amerykańska Agencjads.ŻywnościiLeków(FoodandDrugAdministration;

FDA)dokonałarejestracjidwóchkolejnychnowychlekówze wskazaniem do leczenia pacjentów z nawrotowym SzP:

pomalidomidunależącego doklasy IMiDsoraz carfilzomibu z grupy IP [6, 7]. Dodatkowo, inne aktywne cząsteczki, w tym bardzo obiecujące przeciwciała monoklonalne – elotuzumabidaratumumab,znajdująsięwzaawansowanej faziebadańklinicznych[8,9].

Niestety, istotny postęp w terapii nie obejmuje wszyst- kich pacjentów z rozpoznaniem SzP, a przynajmniej poprawaprzeżycianiejestproporcjonalnawodniesieniudo różnych grup rokowniczych. Już na podstawie wczesnych obserwacji stwierdzono, że SzP jest nowotworem o bardzo heterogennej biologii, przy czym u większości pacjentów charakteryzuje się on stosunkowo powolnym przebiegiem oraz dużą wrażliwością na terapię. Jednak u pozostałych pacjentówchorobajestagresywnaklinicznieimożeprowa- dzić dozgonunawet wciągukilkulub kilkunastumiesięcy od rozpoznania [10]. Jak wskazują szczegółowe subanalizy wyników dużych badań klinicznych przeprowadzonych w ostatniejdekadzie,różnicew rokowaniuwciąż pozostają aktualne w dobie nowoczesnej terapii. Stwierdzono, że za globalnąpoprawęrokowaniaodpowiadająprzedewszystkim doskonałe efekty leczenia talidomidem, bortezomibem i lenalidomidem chorych standardowego ryzyka, którzy stanowią znacznąwiększość pacjentów.Natomiast upozo- stałych 20–25% pacjentów, charakteryzujących się m.in.

występowaniem negatywnychrokowniczoaberracji cytoge- netycznych,zastosowanienowychlekówspowodowałobar- dzo umiarkowaną poprawę wyników, dlatego też grupa ta stanowi nadal najpoważniejsze wyzwanie dla klinicystów [11–14]. Co niezwykle istotne, wydaje się jednak, że nowe leki różnią się skutecznością w SzP wysokiego ryzyka.

Chociażwymaga toniewątpliwiepotwierdzeniawdalszych

badaniach, dostępne obecnie dowody sugerują, że spośród tzw. nowych leków największą skuteczność w SzP wyso- kiego ryzyka mabortezomib. Obiecującewydają się wyniki terapii za pomocą bortezomibu zarówno stosowanego w terapiiindukującejremisję,jakinaetapiepodtrzymywa- niaremisji[12,15–17].

Zachęcająca skuteczność bortezomibu w kategorii SzP wysokiego ryzyka stała się podstawą, sugerowanej przez niektóre zalecenia, indywidualizacji terapii tym lekiem [18].

Ponadto,kwalifikacjadogrupySzPwysokiegoryzykaumożli- wia refundacjębortezomibuprzez publicznesystemy opieki zdrowotnej w niektórych krajach, w tym w Polsce. Z tego względu, w obecnej pracy przedstawiono wyniki badań kli- nicznych oceniającychterapię bortezomibem u chorych na SzPwysokiegoryzyka.Ponadto,omówionopodstawystratyfi- kacji ryzyka w SzP z naciskiem na rolę niekorzystnych aberracji cytogenetycznych oraz podsumowano aktualne wytycznedotyczącewykonywaniabadaniacytogenetycznego metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (fluorescence in situ hybridization; FISH) w komórkach interfazowych uchorychnaSzP.

Aberracje chromosomowe o niekorzystnym znaczeniu prognostycznym w SzP

Prowadzone odkilkudziesięciu lat badanianad patogenezą SzP zaowocowały identyfikacją szeregu pierwotnych i wtórnych aberracji cytogenetycznych, z których część istotnie wpływa na przebieg kliniczny SzP. Aberracjechro- mosomowewSzPwykrywanesąuok.30%chorychmetodą klasycznej cytogenetyki metafazalnej (conventional cytogene- tics; CC) oraz, niemal u wszystkich chorych, metodą FISH, w komórkach niedzielących się. Powodem niskiej czułości CC u chorych na SzP są trudności w uzyskaniu komórek szpiczakowych w stadium metafazy ze względu na ich niewielkąaktywnośćproliferacyjnąorazczęstoniskiodsetek nowotworowych plazmocytów w aspiracie szpiku kostnego [19, 20]. Z tego względu FISH jest metodą preferowaną w SzP. Jednakże, optymalnebyłobywykonywanie oznaczeń obiema technikami ze względu na komplementarność dostarczanychprzeztemetodyinformacji.

AberracjechromosomowewSzPmożnapodzielićnadwie zasadniczegrupy:translokacjewzajemnezzaangażowaniem genu IGH (14q32) oraz aberracje polegające na zmianach ilościowych materiału genetycznego (niezrównoważenie genomowe). Zmianyilościowe sąpodstawądopodziału SzP nadwiegrupy:zhiperdiploidią(hyperdiploid;HD)ibezhiper- diploidii (non-hyperdiploid;NHD).Hiperdiploidia wynikagłów- niezobecnościtrisomiichromosomównieparzystych(3,5,7, 9,11,15,19,21)ijakozmianapierwotnainicjujenajprawdo- podobniej szlakrozwojuSzP odrębnyodtego,który wynika zobecnościpierwotnychtranslokacjizzaangażowaniemlocus IGH[21].PartneramigenuIGHwtranslokacjachocharakterze pierwotnym są geny:CCND1 (11q13),FGFR3 iMMSET (4p16), c-MAF (16q23), CCND3 (6p21), MAF-B (20q11). U około 50%

chorych stwierdza się także inne translokacje z udziałem genuIGH,któremającharakterwtórnyiwiążąsięzprogresją choroby[22,23].Dobardzoniekorzystnychrokowniczoaber- racji wtórnych w SzP należy również, występująca także

wwieluinnychtypachnowotworów,del(17)(p13).Tozaburze- nie cytogenetyczne powoduje utratę genu TP53, co jest powszechnymmechanizmemopornościkomórek nowotwo- rowychnawiększośćklasycznychchemioterapeutyków.Naj- ważniejsze aberracje chromosomowe związane z nieko- rzystnymrokowaniemwSzPscharakteryzowanowtabeliI.

Znaczenieprognostyczne poszczególnychaberracji chro- mosomowychnaprzestrzeniostatnichlatbyłointensywnie badane i niekiedy niełatwe do jednoznacznego ustalenia.

Zróżnicowane schematy leczenia w poszczególnych anali- zach, częste współistnienie translokacji wzajemnych ze zmianami ilościowymi, stosunkowo rzadkie występowanie niektórychaberracjiorazróżnemetodyichocenyutrudniały interpretacjęuzyskanychwyników.Unowocześnionaw2013

roku klasyfikacja Mayo Stratification of Myeloma and Risk- Adapted Therapy (mSMART) stratyfikuje chorych ze SzP do 3 grup ryzyka: wysokiego (20% chorych), pośredniego (20%

chorych)istandardowego(60%chorych)[18].Zasadykwali- fikacji chorych do grup ryzyka przedstawiono w tabeli II.

Wspomnianypodziałnagrupyryzykaopierasięgłówniena badaniachmetodąFISH.Chociażklasyczne badaniacytoge- netyczne również zostały w nim uwzględnione, jednak analiza przy użyciu metody FISH, mimo pewnych ograni- czeń, może być powszechnie wykorzystywana. Jej przydat- nośćpraktycznądoceniłaiwykazaław2013rokuMiędzyna- rodowa Grupa Robocza ds. Szpiczaka (International Myeloma Working Group; IMWG). W badaniu oceniającym łącznie rokowanie związane z t(4;14) i del(17p) oraz rokowanie TabelaI–Aberracjechromosomowezwiązanezniekorzystnymrokowaniemuchorychnaszpiczakaplazmocytowego TableI–Chromosomalaberrationsassociatedwithpoorprognosisinpatientswithmultiplemyeloma

Aberracja Locus/zaangażowanegeny Mechanizm Metoda

wykrywania

Częstość występowania

oceniana metodąFISH t(4;14)(p16;q32)^* (4p16)FGFR3iMMSET

(14q32)IGH

Pośrednio

"CCND2

FISH 11–15%

t(14;16)(q32;q23) (16q23)C-MAF–czynniktranskr.

(14q32)IGH

"CCND2 FISH 3–5%

t(14;20)(q32;q11) (20q11)MAF-B–czynniktranskr.

(14q32)IGH

"CCND2 FISH

CC

1,5–2%

amplifikacja1q (1q21)CKS1Bi/lubinne Udziałwkontrolicyklukom.

zapośrednictwemCDKip27;

Anomaliawtórna

FISH CC

35–50%

del(17)(p13) (17p13)TP53 Dysfunkcjaczynnikatranskrypcyjnegop53;

Anomaliawtórna

FISH CC

5–10%

-13/del(13q)^** (13q14)RB1 skojarzonazt(4;14)(94%)it(14;16)(73%) Anomaliawtórna

FISH CC

40–50%

Hipodiploidia/

pseudodiploidia^**

CzęstoskojarzonazaberracjamiIGH/14q32 FISH CC

45%

FISH–fluorescencyjnahybrydyzacjainsitu(fluorescenceinsituhybridization) CC–cytogenetykaklasyczna(conventionalcytogenetics)

* skojarzonazrokowaniemzłymlubpośrednim(associatedwithapoororintermediateprognosis)

** skojarzonazezłymlubpośrednimrokowaniemtylkowtedy,gdystwierdzonawbadaniumetodąCC(associatedwithapoororintermediate prognosisonlyifconfirmedbyconventionalcytogenetics)

TabelaII–KlasyfikacjamSMART(MayoStratificationofMyelomaandRisk-AdaptedTherapy)stratyfikującaryzykow objawowymszpiczakuplazmocytowym.WedługbadaczyzMayoClinicpacjencizposzczególnychgrupryzykakwalifikują siędoodmiennegopodejściaterapeutycznego[18]

TableII–mSMARTClassification(MayoStratificationofMyelomaandRisk-AdaptedTherapy)stratifyingriskofactivemultiple myeloma.AccordingtoresearchersfromtheMayoClinic,patientswithparticularriskgroupsareeligibleforadifferenttherapeutic approach[18]

Ryzykowysokie Ryzykopośrednie Ryzykostandardowe

FISH del(17p) t(14;16) t(14;20)

Profilekspresjigenów charakterystycznydla wysokiegoryzyka

FISH t(4;14)

Klasycznacytogenetyka delecja13

Kariotyphipodiploidalny PCLI3%

FISH t(11;14) t(6;14)

Pacjenciniespełniającykryteriów ryzykawysokiegoipośredniego

FISH–fluorescencyjnahybrydyzacjainsitu(fluorescenceinsituhybridization) GEP–analizaprofiluekspresjigenów(geneexpressionprofiling)

PCLI–indeksznakowaniakomórekplazmatycznych(plasmacelllabelingindex)

związane z międzynarodowym indeksem prognostycznym (International Staging System; ISS)wykazano, że uwzględnie- nie ww. dwóch aberracji znacząco poprawia stratyfikację chorych do grupróżniących się rokowaniem(Tab. III) [24].

Obydwawspomnianewyżejsystemyklasyfikacjinieuwzględ- niają jednej – jak się wydaje bardzo istotnej – aberracji chromosomowej, a mianowicie amplifikacji 1q. Jej związek z niekorzystnym rokowaniem został dobrze udokumento- wany,azewzględunastosunkowowysokączęstośćwystę- powania już w chwili rozpoznania choroby (30–40% przy- padków SzP) jej poszukiwanie wydaje się co najmniej tak samo uzasadnione jak poszukiwanie translokacji t(14;16) (ok.3% przypadków SzP). Amplifikację 1q uwzględnili auto- rzy brytyjscy, którzy zaproponowali nowy model prognos- tyczny obejmujący ISS oraz źle rokujące translokacje IGH, del 17p) iamp. 1q21 (Tab. IV). Amplifikację 1q wykorzystali takżebadacze francuscy,którzy zaproponowali nowymodel prognostyczny uwzględniający 5 czynników ryzyka: wiek

>55rż.,b2-mikroglobulina>5,5mg/dl,t(4;14), del(17p)iamp.

1q[25].

Zasady wykonywania badań cytogenetycznych metodą FISH w SzP

Ocena aberracji chromosomowych metodą FISH w SzP ma szczególneznaczeniezewzględunaniskąaktywnośćproli- feracyjną komórekszpiczakowych oraz trudnośćuzyskania kariotypu nieprawidłowego w badaniu przy użyciu CC.

Kariotyp prawidłowy u chorego ze SzP świadczy jedynie

otym,żeuzyskanowyłącznepodziałyprawidłowychkomó- rek hematopoetycznych. Natomiast uzyskanie kariotypu nieprawidłowego, niezależnie od rodzaju aberracji, pośred- nio świadczy o wysokim indeksie proliferacyjnym i wiąże sięz gorszymrokowaniem[24].MetodaFISHmajeszczetę przewagęnadCC,żemożewykryćniektóre,swoistedlaSzP aberracje niewidoczne w badaniu metodą prążkową. Do takich anomalii należy translokacja t(4;14) oraz t(14;16).

Jednak uzyskanie wiarygodnego wyniku badania metodą FISH wymaga spełnieniakilku warunków, aefekt końcowy zależy nie tylko odlaboratorium, ale również oddoświad- czenia lekarza pobierającego materiał do oceny. Z tych względów niezwykle istotna jest standaryzacja badań oraz warunkująca optymalną współpracę znajomość odpowied- niej procedury zarówno przez pracowników laboratorium cytogenetycznego,jakiprzezosobypobierająceszpikkostny do badań. Poniżej podsumowano rekomendacje dotyczące badań metodą FISH w SzP opracowane przez międzynaro- dowyzespółekspertówdziałającychwramachEMN(Eurpean Myeloma Network) i opublikowane w 2013 roku. Są one owocem dwóch spotkań roboczych poświęconych jakości istandaryzacjitejmetodyki[26].

W procedurze pobierania materiału do badania FISH niezwykleistotnejest,abybyłatopierwszaporcjawyaspiro- wana podczas punkcji szpiku. Zazwyczaj z jednej biopsji pozyskuje się komórki do różnych badań (cytomorfologicz- nego, immunofenotypowego, cytogenetycznego i molekular- nego), a próbka przesyłana do badania cytogenetycznego zawieraczęstodużądomieszkękrwiobwodowej,coznacznie obniżajejwartość.Ztegopowodu,jeślinieudasiępozyskać materiałuoodpowiedniejjakościzpierwszejwyaspirowanej porcji,zalecasięzmianępozycjiigłypunkcyjnej.Doświadcze- nia najbardziej renomowanych laboratoriów europejskich pokazują,żeodsetekplazmocytówwmaterialeprzesyłanym do badania metodą FISH jest najczęściej niski i zazwyczaj wahasięwgranicach1–20%,dlategoanalizaprzy użyciutej metody nie możebyć wykonana bezpośrednio w materiale badanym. Wtej sytuacji konieczne jest wyizolowanieplaz- mocytów z pobranegoszpikukostnegolub ichwcześniejsza identyfikacja.

Odseparowanie komórek plazmatycznych może opierać się na metodzie immunomagnetycznej lub na izolacji w cytometrzeprzepływowym.Wobuprzypadkachdoiden- tyfikacji plazmocytów wykorzystuje się przeciwciała anty- CD138. Izolacja wiąże się jednak z pewnymi ,,stratami’’

komórek plazmatycznych inie zawsze może być wykorzy- stanadoanalizymateriałuubogiegowkomórkiszpiczakowe.

TabelaIII–StratyfikacjaryzykawedługMiędzynarodo- wejGrupyRoboczejds.Szpiczaka(InternationalMyeloma WorkingGroup;IMWG)[55]

TableIII–RiskstratificationaccordingtoInternational MyelomaWorkingGroup(IMWG).[55]

Grupaniskiegoryzyka Grupa pośredniego

ryzyka

Grupa wysokiego

ryzyka ISSIlubII

brakniekorzystnych aberracjichromosowych wiek<55.rż.

pozostali ISSIIlubIII del(17plubt(4;14)

20%chorych 60%chorych 20%chorych

OS2lata OS7lat OS>10lat

OS–medianaczasuprzeżycia(overallsurvival)

TabelaIV–ModelprognostycznyobejmującyISSorazniekorzystneprognostycznieaberracjewykrywanemetodąFISH zaproponowanyprzezautorówbrytyjskich[33]

TableIV–PrognosticmodelincludingtheISSandunfavorableprognosticaberrationsdetectedbyFISHproposedbyBritishauthors (basedonref.[33])

Grupaniskiegoryzyka Grupapośredniego ryzyka

Grupawysokiego ryzyka

Grupabardzo wysokiegoryzyka brakniekorzystnychaberracjichromosowych 1niekorzystnaaberracja

chromosowa

>1niekorzystnaaberracja chromosowa

>1niekorzystnaaberracja chromosowaorazISSIIlubIII Niekorzystnerokowniczoaberracjechromosomoweuwzględnionewmodelu:

Del(17p),+1q21,t(14;16),t(14;20),t(4;14)

Wkażdym przypadkunatomiastmożnazastosowaćmetodę polegającąnaidentyfikacjikomórekplazmatycznychpoprzez ich znakowanie za pomocą przeciwciał anty-k, anty-l (cIg- FISH)bezpośredniowpreparacie,któryjestwykorzystanydo hybrydyzacjiinsitu.Możliwajesttakżeidentyfikacjamorfolo- giczna badanych komórek, jednak ta procedura wymaga specjalnegosystemuanalizyobrazu.Wszystkiewspomniane metodyizolacjiczyidentyfikacjisąakceptowane,aichwybór zależyodpreferencjiidoświadczenialaboratorium.

Szpik kostny do oceny powinien być pobrany w momencie, który umożliwi laboratorium wyjątkowocza- sochłonny proces przygotowania próbki do analizy (cIg- FISH).Niezależnieodzastosowanejmetodyizolacji/identyfi- kacji komórek szpiczakowych materiał powinien być pod- danyanalizieniezwłoczniepootrzymaniu,w możliwienaj- krótszym czasie od pobrania. Transport pozyskanej próbki dobadanianiepowinienprzekroczyć12godzin. Informacja oodsetkukomórekplazmatycznychuzyskanazocenycyto- morfologiczej preparatu szpiku jest niezwykle cenna dla laboratorium,jednakniemożebyćpodstawądowykonania izolacjitychkomórek.Takadecyzjapowinnabyćpodjętana podstawie analizy odsetka plazmocytów w materiale prze- słanymnabadanieFISH.

Podstawowy panel diagnostyczny badania metodą FISH uchorychnaSzPpowinienobejmowaćsondydlat(4;14)(p16;

q32),t(14;16)(q32;q23)orazdla delecji17p13. Wskazanajest także ocena ilości kopii 1p/1q z wykorzystaniem sond dostępnychkomercyjnie.Zawynikpozytywnyprzyjmujesię obecność anomalii w co najmniej 10% komórek dla sond fuzyjnych i w co najmniej 20% dla sond oceniających zmiany ilościowe (delecje, trisomie). Wynik badania powi- nienopieraćsięnaocenie100komórek.Przybardzoubogim materiale odstępstwa są dopuszczalne, ale powinny być odnotowanewraporcie.

AnalizamikroskopowapreparatówFISHmożebyćwyko- nana przez jednego doświadczonego analityka. Jednakże, w sytuacji badania materiału ubogiego w plazmocyty, atakżewprzypadkach zniskimodsetkiemkomórek wyka- zującychobecność anomalii,ocenamikroskopowapowinna byćwykonananiezależnieprzezdwieosoby.Wynikbadania metodąFISHpowinienbyćjasnosformułowanyorazzawie- raćinformacjęnatematzastosowanej metodyidentyfikacji komórekplazmatycznych,zastosowanychsond,liczbyana- lizowanych komórek i odsetka komórek pozytywnych dla każdejzsond.

Aberracje chromosomowe a definicje wysokiego ryzyka w SzP

Z uwagi na nadal niesatysfakcjonujące rokowanie, główny wysiłek badaczy oraz klinicystów powinien zostać obecnie ukierunkowanynapróbyudoskonaleniametodleczeniaSzP wysokiego ryzyka. Od dawna podejmowane są badania mające na celu identyfikację leków, które byłyby bardziej aktywne u pacjentów charakteryzujących się określonymi niekorzystnymi aberracjami chromosomowymi [15, 27–29]. Ponadto,ostatnio coraz bardziejzauważalnajest tendencja doindywidualizacji leczeniaw zależności odgrupyryzyka, co w założeniu ma pozwolić na intensyfikację terapii SzP

wysokiegoryzyka,azdrugiejstronyograniczenienarażenia nadziałanianiepożądanedobrzerokującychpacjentów[18].

Podstawowym krokiem do obiektywnej oceny badań mających na celu poprawę rokowania w SzP wysokiego ryzyka jest ujednolicenie definicji kategorii ryzyka. Jak wspomniano powyżej, aberracje chromosomowe należą do najpoważniejszychczynnikówryzykawSzPistanowiąpod- stawę większości modeli prognostycznych. Jednak wyróż- niono także wiele innych parametrów wiążących się z przebiegiem klinicznym SzP. Zaproponowane dotychczas systemyklasyfikacjiryzykanawrotuizgonuw SzPopierają się w różnym stopniu na 1) parametrach prognostycznych zależnych od chorego (np. stan sprawności według skali ECOG (skala sprawności wedługEastern Cooperative Oncology Group), wiek, stopień wydolności nerek), 2) parametrach związanych z biologią SzP (np. aberracje chromosomowe, profil ekspresji genów, stężenie dehydrogenazy mleczano- wej)orazzaawansowaniaprocesunowotworowegowokresie rozpoznania(np. stadium klinicznewedługklasyfikacji Sal- monaiDurie).

Pierwszy ogólnieuznany modelprognostyczny, którynie byłbezpośredniozależnyodmasykomóreknowotworowych, to wprowadzonyw 2005 r. ISS[30]. Klasyfikacja ISS, stano- wiącaukoronowaniewcześniejszychbadań,zdefiniowałatrzy grupy pacjentówo odmiennymprawdopodobieństwie prze- życia na podstawie odpowiednich kombinacji osoczowych stężeń albuminy i b2-mikroglobuliny. Model ISS pozostaje bardzoprzydatnyzewzględunaniezwykłąprostotęorazna fakt,żejestonniezależnyodkategoriiryzykacytogenetycz- nego.Natomiastdobardziejzaawansowanychobecnieklasy- fikacji ryzyka w SzP należą modelebazujące na kombinacji ryzykacytogenetycznego,stadiumISS(lubosoczowegostęże- nia b2-mikroglobuliny) oraz,czasami, dodatkowychparame- trówbiologicznych.Przykładowo,najbardziejzłożonawydaje sięomawiana powyżejklasyfikacjamSMART, którą opraco- wanonapodstawieanalizywartościprognostycznejanomalii chromosomowych oraz wybranych negatywnie rokujących czynnikówbiochemicznych,morfologicznychlubmolekular- nych [18]. Pierwotnie model przewidywał dwie kategorie rokownicze:grupęstandardowegoryzyka(około75%chorych) orazgrupęwysokiegoryzyka(25%chorych)[31,32].Ostatnio klasyfikacjatazostałaposzerzonao trzeciąkategorięryzyka pośredniego, obejmującą przede wszystkim pacjentów zt(4;14).Stałosiętaknaskutekpoprawyrokowaniauchorych z tą aberracją dzięki wprowadzeniu doterapii bortezomibu.

Mediana całkowitego przeżycia w poszczególnych grupach ryzykamSMARTwynosiodpowiednio3,4–5oraz8–10lat[18].

OpróczanomaliicytogenetycznychmodelmSMARTuwzględ- nia takżewynikanalizy profiluekspresjigenów(geneexpres- sion profiling; GEP) oraz indeks znakowania plazmocytów (plasmalabelingindex;PCLI),któryobrazujetempoproliferacji komórek nowotworowych. Chociaż GEP jest techniką, która prawdopodobnie odegra istotną rolę w przyszłości, obecnie nie ma ona jeszcze praktycznego zastosowania wstandardowejdiagnostyceSzP.RównieżPCLI,któregoocena jest czasochłonna, nie jest rutynowo wykonywany wwiększościośrodkówklinicznych.

Ostatnio badacze angielscy opracowali inny model pro- gnostyczny biorący pod uwagę wyniki bardzo dużego badania klinicznego MRC Myeloma IX obejmującej 1069

pacjentów(Tab.IV) [33]. Napodstawieanalizywieloczynni- kowej stwierdzono niezależny negatywny wpływ progno- stycznyokreślonychanomaliicytogenetycznychocenionych za pomocą FISH [+1q21, del(17p), t(4;14), t(14;16) i t(14;20)], przy czym rokowanie ulegało dalszemu pogorszeniu wzależnościodliczbywspółistniejącychaberracjiupacjenta.

Ponadto wykazano, żeanomalie cytogenetyczne niosą war- tośćrokowniczą,którajestniezależnaodklasyfikacjiprogno- stycznej ISS. Zaprezentowane przez autorów trzy grupy ryzykaróżniłysięistotnierokowaniem,zmedianąOSwyno- szącą67,8;41,3i19,4miesiąca[33].Podobnymodelkategory- zacjiryzykazostałzaproponowanyprzezIMWG(Tab.III).

Szczególnym problem klinicznym jest grupa pacjentów tzw.bardzowysokiegoryzyka (ultra-highrisk),którąnajczę- ściej definiuje oczekiwana mediana czasu życia poniżej 2lat.Dokategoriitejzaliczasięczasamirównieżpacjentów nawrotowych i opornych na wiele linii leczenia, jednak w obecnej pracy skupiono się na ocenie ryzyka w okresie rozpoznaniaSzP.Wopublikowanymniedawnoopracowaniu do cech najwyższego ryzyka w SzP Avet-Loiseau [34] zali- czył, oprócz stężenia b2-mikroglobuliny i występowania del17p, także postać białaczki plazmatycznokomórkowej orazniekorzystnyprofilGEP(Tab.V).Natomiastwomawia- nympowyżejmodelubrytyjskimdogrupybardzowysokiego ryzyka należą pacjenci, u których współwystępują co naj- mniej dwie niekorzystne anomalie cytogenetyczne oraz stadiumzaawansowaniaISSIII [33]. Medianaczasuprzeży- cia w tej grupie stanowiącej 13,8% wszystkich pacjentów wynosiłatylko19miesięcy.

Jakwynika z powyższychdanych,pacjencibardzo wyso- kiegoryzyka stanowiąobecniekategorięchorych,dlaktórej brakujezadowalającejstrategiiterapeutycznej.Ztegopowo- duwtejpopulacjichorychzalecasięrozważeniekwalifikacji do allogenicznej transplantacji komórek macierzystych he- matopoezynajczęściejpowstępnejredukcjimasynowotworu za pomocąterapii wysokimi dawkami melfalanuz autoSCT [35].

Skuteczność bortezomibu w SzP z ryzykiem cytogenetycznym

Opublikowane dotychczas danewskazują, żewprowadzenie bortezomibu do schematów leczenia stosowanych w SzP wyraźnie poprawiło rokowanie pacjentów z tą chorobą [36]. Jednakże względna skuteczność tego leku u chorych

z poszczególnymi zaburzeniami cytogenetycznymi związa- nymi z wysokimryzykiemjestnadal nieustalona.Dokładną ocenęefektówterapeutycznychbortezomibuograniczaczęsto niewielkaliczbapacjentówmającychokreślonąniekorzystną aberrację, a także współwystępowanie różnych zaburzeń kariotypuutychsamychchorych.

Należypodkreślić,żewodniesieniudowynikównowych terapii u pacjentów wysokiego ryzyka można mówić odwóchrodzajachpoprawyrokowania,którebywająjednak często mylone nawetw poważnych opracowaniach nauko- wych. Pierwszy, bardziej realistyczny poziom, to poprawa rokowania w stosunku dowyników uzyskiwanych w ana- logicznejgrupiewysokiegoryzykawdrugimramieniubada- nia randomizowanegolub ewentualniew historycznej gru- piekontrolnejpacjentówwysokiegoryzyka.Wtymrozumie- niu,zastosowaniebortezomibuspowodowałoistotnypostęp w terapii chorych z translokacją t(4;14). Drugi, wyższy poziom poprawy rokowania to tzw. ,,przełamanie’’ wyso- kiego ryzyka. Jest to sytuacja, w której pacjenci z grupy niekorzystnejrokowniczoosiągająwynikiporównywalnedo chorych z grupy standardowego ryzyka. Pomimo kilku obiecującychrezultatów, przyobecnymrozwoju terapiijest to jednak efekt trudny do osiągnięcia. Poniżej omówiono wyniki ważniejszych badań klinicznych z zastosowaniem bortezomibuwodniesieniudookreślonychaberracjicytoge- netycznych związanych z niekorzystnym rokowaniem w SzP. Najważniejsze wyniki tychpróbklinicznych podsu- mowanorównieżwtabeliVI.

Pacjencizt(4;14)

Niekorzystna prognostycznie t(4;14), obserwowana u ok.

15–20% pacjentów ze SzP [37], należy do grupy aberracji związanych z położonym na chromosomie 14 regionem kodującymciężkiłańcuchimmunoglobulin(IgH).Regionten jest transkrypcyjnie aktywny w limfocytach B, dlatego uważasię,żetranslokacjapotencjalnychonkogenówwjego locus możemieć znaczącyudział wpatogenezie większości nowotworów B-komórkowych, w tym SzP [38] Zaobserwo- wano, że u wszystkich pacjentów z t(4;14) w komórkach plazmatycznych występuje nadekspresja onkogenu białko- wejdomenyMMSET,au70%takżeonkogenuFGFR3[39,40].

Wyniki przeprowadzonychw ostatnichlatach badańwska- zująnaudziałMMSETwregulacjinaprawyDNAorazogólnej ekspresji genów [41]. Z kolei FGFR3, będący jednym z czterechprzezbłonowychreceptorówdlakinazytyrozyno- wej, uczestniczy w przekaźnictwie wewnątrzkomórkowym, a jego aktywacja pełni kluczową rolę zarówno podczas embriogenezy, jakiw wielu procesachudorosłych,w tym w proliferacji, różnicowaniu, migracji oraz zahamowaniu wzrostu komórek [42]. Powstałe zaburzenia na poziomie komórkimogąbyć przyczyną potwierdzonegowwielu pró- bach klinicznych gorszego rokowania pacjentów z t(4;14) objawiającego się krótszym czasem remisji oraz bardziej agresywnyminawrotami[43,44].

Wyniki przeprowadzonych w ostatnich latach badań klinicznych,dotyczącychskutecznościbortezomibu,wskazują przede wszystkim na zdecydowaną poprawę u pacjentów z t(4;14)[12,13, 15,28].WbadaniufrancuskimIFM-2005[28]

dokonano analizyprzebieguleczenia 507pacjentówz nowo TabelaV–Parametryrokowniczedefiniującekategorię

bardzowysokiegoryzyka(ultrahigh-risk)wszpiczaku plazmocytowymwedługcytowania[34]

TableV–Prognosticparametersdefiningthecategoryofultra high-riskinmultiplemyeloma(basedonref.[34])

Parametry

ISS StadiumIII

B2-mikroglobulina 5,5mg/l

Białaczkaplazmatycznokomórkowa obecna

Delecja17p obecna

Profilekspresjigenów Niekorzystnywedług UAMS70lubIFM15

rozpoznanym SzP w celu porównania skuteczności dwóch schematówindukującychremisję–VAD(winkrystyna,adria- mycyna, deksametazon) i VD (bortezomib, deksametazon).

Avet-Loiseau i wsp. [28] wykazali, że indukcja oparta na bortezomibie(VD)przedautoSCTwyraźniepoprawiarokowa- nie upacjentów z t(4;14) względem chorych otrzymujących klasycznyschemat VAD. Uzyskano wyraźną poprawępraw- dopodobieństwa przeżycia 4 lat w stosunku do chorych z t(4;14) leczonych schematem VAD (63% względem 32%).

Jednakże takie leczenie nie wystarczyło, by całkowicie zniwelowaćniekorzystnywpływprognostycznytejaberracji, ponieważ u chorych bez tego zaburzenia cytogenetycznego 4-letnieprawdopodobieństwoprzeżyciabyłoistotniewyższe iwyniosło79%[28]

NiemieckagrupaszpiczakowaGMMG(GermanMulticenter Myeloma Group) oraz holendersko-belgijska grupa HOVON (Dutch-BelgianHemato-OncologyCooperative Group) przeprowa- dziłyrównolegledużerandomizowanebadanieporównujące efektywność leczenia schematem PAD (bortezomib, dokso- rubicyna,deksametazon)zterapiąVAD[12,13].Każdychory po leczeniu indukcyjnym został poddany autoSCT oraz terapii podtrzymującej.W badaniu grupyHOVON wykony- wano pojedynczy autoSCT, natomiast GMMG zastosowała przeszczepienie tandemowe. Po przeszczepie u każdego uczestnika badania zastosowano leczenie podtrzymujące wpostacibortezomibuposchemaciePADlubtalidomidupo leczeniu VAD. Wyniki w postaci 3-letniego OS (overall survival; mediana czasu przeżycia) dotyczące pacjentów zt(4;14)wbadaniuHOVONwskazująnawyraźnąprzewagę terapiiopartejna bortezomibiewzględemleczeniastandar- dowego (odpowiednio 66% i 44%). Jednakże zastosowanie bortezomibunie spowodowałow tejpróbieklinicznejprze- łamania niekorzystnego wpływu t(4;14), ponieważ 3-letnie OS u pacjentów bez tego zaburzenia cytogenetycznego wynosiło 82% [12]. Z kolei w badaniu GMMG, w którym jedyną różnicą w leczeniu było zastosowanie dwóch autoSCTzamiast jednego, 3-letnieOSupacjentów zt(4;14) byłopodobnedouzyskanegouchorychbeztegozaburzenia (odpowiednio78%i87%).

Na podstawie tych danych zasugerowano, że strategia terapeutyczna obejmująca leczenie indukujące oparte na bortezomibie, podwójny autoSCT oraz terapia podtrzymu- jąca bortezomibem mogą przełamać niekorzystny progno- stycznie efekt t(4;14) [12]. Potwierdzeniem takiego efektu mogą być wyniki dużegowłoskiegobadania randomizowa- nego [15]. Cavo i wsp. [15] porównali skuteczność leczenia indukującegoschematemVTD(bortezomib, talidomid,dek- sametazon)względemterapiiTD(talidomid,deksametazon), przyczym chorzyotrzymalirównieżleczeniekonsolidujące potandemowym autoSCT tymisamymi schematamilecze- nia. Co interesujące, uzyskano podobne prawdopodobień- stwo 3-letniego przeżycia bez progresji w obu ramionach badania, odpowiednio 65% w grupie pacjentów z t(4;14) i61%uchorychbeztegozaburzenia.

Wartozwrócićtakżeuwagęnadanepochodzącezanalizy wyników amerykańskich badań klinicznych Total Therapy 2 (TT2) i TT3 [27, 45–48], w których oceniano efektywność leczeniawzależnościodpoziomuryzykakwalifikowanegona podstawieprofiluekspresjiwybranych70genów(GEP-70)[49].

Wprowadzenie bortezomibu do leczenia indukcyjnego,kon- solidacyjnego oraz podtrzymującego w TT3 do schematu leczenia stosowanegowTT2 (terapiaopartanatalidomidzie z podwójnym autoSCT) zdecydowanie poprawiłorokowanie upacjentówzt(4;14).Prawdopodobieństwoprzeżyciadwóch latupacjentówztąaberracjącytogenetyczną,otrzymujących leczeniezgodnezprogramemTT2,wynosiło46%,auchorych poddanych terapiizgodniezTT3–70%.[47] Jednakżetrzeba pamiętać,że jesttoporównaniedwóchniezależnychbadań przeprowadzonychwróżnymczasie.

CiekawebadanieprzeprowadzilitakżebadaczezAustralii.

Dawsoniwsp.[50]uwzględniliwswoichbadaniachnietyle obecnośćsamejt(4;14),ilewystępującąuwiększościchorych ztąaberracjąnadekspresjęFGFR3.Analiziepoddanoskutecz- nośćbortezomibuupacjentówzpotwierdzonymimmunohi- stochemiczniezaburzeniemwzględemchorychoprawidłowej ekspresji FGFR3. Zarówno PFS, jak i OS były porównywalne w obu badanych grupach. Powyższe wyniki sugerują, że strategiaterapeutycznapolegającanadługotrwałymleczeniu TabelaVI–Porównanieefektywnościchemioterapiiskojarzonejzawierającejbortezomibuchorychnaszpiczaka

plazmocytowegocharakteryzującychsięaberracjamichromosomowymiwysokiegoryzyka.Zmodyfikowanenapodstawie cyt.[56]

TableVI–ComparisonoftheeffectivenessofchemotherapyincludingbortezomibinMMpatientswithhighriskchromosomal aberrations.(basedonref.[56])

Zaburzenia cytogenetyczne

Npacjentów zaberracją/bez

aberracji

Główny punkt końcowy

Schemat leczenia

Wynik uchorych zaberracją

Wynikuchorych bezaberracji

Nazwabadania

t(4;14) 106/401

53/183 24/148

4-letnieOS 3-letniePFS 3-letnieOS

BzD+1xASCT BzTD+2xASCT+BzTD BzAD+1xASCT+Bz

63%

65%

66%

85%

61%

82%

IFM-2005[28]

GIMEMA[15]

HOVON/GMMG[12]

Del(17p) 54/453

16/156

4-letnieOS 3-letnieOS

BzD+1xASCT BzAD+1xASCT+Bz

50%

69%

79%

82%

IFM-2005[28]

HOVON/GMMG[12]

Niekorzystne aberracje wbadaniuFISH

18/112 44/188 28/140

3-letnieOS 3-letnieOS 3-letnieOS

BzTD+1xASCT BzMP/BzTD!BzP/BzT BzMP

60%

55%

56%

88%

73%

71%

GEM2005<65.rż.[16]

GEM2005>65.rż.[17]

VISTA[51]

Bz–bortezomib;D–deksametazon;T–talidomid;A–adraimycyna;P–prednizon;M–melfalan;ASCT–autologicznyprzeszczepszpiku Bz–bortezomib;D–dexamethasone;T–thalidomide;A–adriamycin;P–prednisone;M–melphalan;ASCT–autologoushematopoieticstem celltransplantation

bortezomibem skojarzonym z tandemowym autoSCT może nawet prowadzić do przełamania niekorzystnego wpływu rokowniczego t(4;14). Wymaga to jednak potwierdzenia wdalszychbadaniachklinicznych.

Pacjencizdel(17p)

We wspomnianym badaniu HOVON/GMMG-HD4, w którym ocenianoskutecznośćschematówPADiVADprzedpojedyn- czym lub tandemowym autoSCT, zaobserwowano wyraźną przewagęterapiiopartejnabortezomibieupacjentówz del (17p)(3-letnieOSodpowiednio69%i17%)[12,13].Jednakże zastosowanie inhibitora proteasomu nie doprowadziło do ujednoliceniarokowaniazgrupąbezniekorzystnychaberra- cji cytogenetycznych. Badanie VISTA, w którym oceniano celowośćdołączeniabortezomibudomelfalanuiprednizonu (schemat VMP) w leczeniu starszych pacjentów z nowo rozpoznanym SzP wykazało, że ten schemat leczenia daje możliwośćzniesienianiekorzystnegowpływuaberracjicyto- genetycznych, w tym del(17p) [51]. Wnioski te oparto na zestawieniu 3-letniego OS u pacjentów z grupywysokiego i standardowegoryzyka, które nie różniły się statystycznie istotnie (odpowiednio 56% i71%). Warto jednakzauważyć, żeliczbaanalizowanychpacjentówzniekorzystnymiaberra- cjami chromosomowymi (26 chorych) była zdecydowanie mniejsza w porównaniu z innymi badaniami. Ponadto analizowanoteanomaliełącznie,wtymtranslokacjęt(4;14), dlaktórejznanesąkorzyścileczeniabortezomibem.

Zkoleibadaczez francuskiejgrupyIFM (IntergroupeFran- cophoneduMyelome),porównującyefektyterapiiindukcyjnych VDiVAD,nieuzyskalisatysfakcjonującychwynikówleczenia bortezomibem u pacjentów z del(17p) [28]. Do analizy włą- czono 54 pacjentów, którzy mieli tę niekorzystną aberrację w ponad 60% komórek nowotworowych. Taka kwalifikacja wynikała z badania Avet-Loiseau i wsp. [11], w którym wykazano,żepacjencimającydel(17p)wilościmniejszejniż 60% badanych komórek plazmatycznych szpiku kostnego, wykazują podobny przebieg jak w przypadku chorych bez tego zaburzenia cytogenetycznego. W badaniu IFM-2005, niezależnie odzastosowanego leczenia,nie stwierdzonopo- prawyrokowaniaupacjentówzdel(17p).Wterapiiopartejna bortezomibie4-letnieOSchorychztąniekorzystnąaberracją byłowyraźniegorszewzględempacjentówbeztegozaburze- nia(odpowiednio50%i79%).

Shaughnessyiwsp.analizowaliwpływdel(17p)(delTP53) naefektyleczeniaprogramemTT2iTT3[27,45–48].Analiza w kontekście ryzyka definiowanego według GEP-70 wyka- zała, że w grupie niskiego ryzyka zastosowanie terapii opartej na bortezomibie (w przeciwieństwie do programu TT2) niweluje niekorzystny wpływ del TP53 [49]. Jednakże, w grupie wysokiego ryzyka, to zaburzenie cytogenetyczne, niezależnieodwdrożonej terapiinadal przyczyniało siędo gorszychefektówleczniczych[48].

Wpodsumowaniu powyższychbadań należy stwierdzić, żeterapiabortezomibemprzyczyniasięprawdopodobniedo pewnej poprawy rokowania u chorych z del(17p), jednak efekttenjestmniejszyniżwprzypadkut(4;14).Niewątpliwie podkreślatofakt,żeobecnieniedysponujemyskutecznymi metodami leczenia chorych z tym zaburzeniem cytogene- tycznym.

Pacjencizgrupywysokiegoryzykacytogenetycznego

W przeważającej części opublikowanych badań randomizo- wanych poszczególne aberracje cytogenetyczne wysokiego ryzykabyłyanalizowanełącznie.Wynikałotozezbytmałych grupzposzczególnymianomaliami.Jednaktakaanalizajest pewnym uproszczeniem i może prowadzić do fałszywych wniosków,ponieważpodłożewrażliwości/opornościnalecze- nie jestprawdopodobnieróżneuposzczególnychpacjentów z tak sformowanej grupy. Niemniej jednak postępowanie takiemaznaczeniekliniczne,ponieważpozwalastosunkowo łatwo przewidzieć efektleczeniaw konkretnychkategoriach pacjentów, a także, jak zalecają niektórzy eksperci, indywi- dualizowaćleczenianatejpodstawie.

Mateos i wsp. [3] przeprowadzili randomizowane bada- nie, w którym jednym z celów było porównanie skutecz- nościbortezomibuwgrupieobejmującejniekorzystnerokow- niczo aberracje cytogenetyczne z grupą standardowego ryzyka.Próbaobejmowała pacjentówpowyżej65.rż.znowo zdiagnozowanym szpiczakiem. Zastosowany schemat lecze- nia (inhibitor proteasomu co tydzień przez 6 miesięcy z następczą terapią podtrzymującą bortezomibem podawa- nymco3miesiące)nie przyniósłefektuw postaciprzezwy- ciężenia niekorzystnego wpływu aberracji cytogenetycznych wysokiegoryzyka.Chociażwskaźnikiodpowiedzibyłypodob- ne, 3-letnie OS zostało osiągnięte przez wyraźnie mniejszy odsetek pacjentów w grupie z zaburzeniami cytogenetycz- nymiwysokiegoryzykawzględemchorychbeztychaberracji (odpowiednio 52%i72%). Cociekawe,zupełnie innewyniki uzyskała włoska grupa badawcza GIMEMA(Italian Group for Haematological Diseases in Adults), która również oceniała działanie terapii z cotygodniowym podaniem bortezomibu.

Palumbo i wsp. [52] nie dostrzegli różnic we wskaźnikach przeżycia u pacjentów z grupy wysokiego i standardowego ryzyka.Wartojednak zauważyć, żew tymbadaniuleczenie indukcyjne trwało12 miesięcy, aczęść pacjentówotrzymy- wała leczenie podtrzymujące, w którym bortezomib po- dawanoco2tygodniedoczasuwystąpieniaprogresji.Wyniki obu przedstawionych badań mogą sugerować konieczność zintensyfikowaniaorazwydłużeniaczasuleczeniabortezomi- bem w celu przezwyciężenia niekorzystnych rokowniczo aberracjicytogenetycznych.

W randomizowanym badaniu hiszpańskim grupy PETHEMA/GEM (GrupoEspanoldeMieloma) [16]obejmującym pacjentów do 65. rż., porównywano skuteczność trzech schematów terapeutycznych w indukcji autoSCT (VTD, TD oraz VMBCP)upacjentów zgrupywysokiego oraz standar- dowego ryzyka. Chorzy mający t(4;14), t(14;16) lub del17p niezależnie od rodzaju leczenia wykazywali gorsze wyniki względem pacjentów bez tych zaburzeń cytogenetycznych.

Chociaż terapia VTD okazała się najbardziej skuteczna w grupie wysokiego ryzyka, jednak 3-letnie OS nadal było zdecydowanie gorszeniżuchorychz grupystandardowego ryzyka(odpowiednio60%i88%).

ZkoleiRichardsoniwsp.[53]przedstawiliwynikiswoich badań,wktórychocenialiefektdziałaniaschematuzłożonego z bortezomibu, lenalidomidu i dexametazonu (RVD) u 66 pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim.

U 6 chorych wykryto aberracje cytogenetyczne wysokiego ryzyka. Niezależnie od zaburzeń chromosomowych

u pacjentów z obu obserwowanych grup nie dostrzeżono znaczącej różnicy zarówno we wskaźniku odpowiedzi, jak iw2-letnimPFSiOS.Uzyskanewynikiwyraźniesugerują,że schematleczniczyRVDmożebyćnajlepsząstrategiąterapeu- tycznądlapacjentówzniekorzystnymizaburzeniamicytoge- netycznymi.Jednakżewartopamiętać,żepróbaobejmowała nielicznągrupęchorych,dlategoteżniezbędnejestpotwier- dzenie tych wyników w dużym, randomizowanym badaniu klinicznym.

Kategorie ryzyka a możliwość indywidualizacji terapii

PomimoglobalnejpoprawyrokowaniaSzPwysokiegoryzyka pozostajenierozwiązanymproblemem klinicznym, dla któ- rego brak jest obecnie optymalnej strategii leczenia. Jedną z proponowanych strategii poprawy rokowania w grupie wysokiego ryzyka są próby indywidualizacji leczenia w zależności od kategorii ryzyka. Taka indywidualizacja może dotyczyć zarówno intensywności terapii (np. dawko- wania,czasutrwaniaterapii),jakiodrębnegodoboruleków.

Można sądzić, że intensywność leczenia powinna zależeć przede wszystkim od czynników rokowniczych świadczą- cychozaawansowaniunowotworu(czylisumarycznejilości komóreknowotworowychworganizmiepacjenta)orazpara- metrów charakteryzujących stan biologiczny pacjenta, a więc również potencjalną tolerancję leczenia. Natomiast indywidualny dobór leków powinien bardziej zależeć od biologii nowotworu, w tym odrodzaju zaburzeń cytogene- tycznych,które mogąwarunkować wrażliwość na poszcze- gólne terapie. Dlatego różnice w efektywności poszczegól- nychlekówzależneodwystępowaniaokreślonychzaburzeń cytogenetycznych mogłyby prawdopodobnie przyczynić się doindywidualizacjiterapiichorychnaSzP.

Przykłademznaczeniaokreślonychaberracjicytogenetycz- nychwSzPsądobreefektyterapiibortezomibempacjentów z t(4;14). Obecnie wydaje się, że długotrwałachemioterapia z bortezomibem (terapia indukująca remisję i praw- dopodobnieleczeniepodtrzymujące)zkonsolidacjąwpostaci tandemowegoautoSCTuchorychmłodszychjestnajlepszym podejściemterapeutycznymupacjentówzanomaliamicyto- genetycznymi wysokiego ryzyka, a szczególnie translokacją t(4;14).Dalejidącąstrategięindywidualizacjiterapii napod- stawie grupy ryzyka zaproponowali autorzy z Mayo Clinic wostatnichzaleceniachmSMART[18]

Należypodkreślić,żekorzystneefektyrokowniczeterapii pierwszej linii zawierającej bortezomib dotyczą wszystkich chorych, a efekt ten jest najbardziej wyrażony u chorych standardowego ryzyka. Niemniej, ze względu na bardzo wysokie koszty nowych leków, przyczyny indywidualizacji leczeniamogąbyćrównież ekonomiczne.Przykładskutecz- nościtakiejstrategiiprzynosiinteresującaanalizadokonana ostatnio przez badaczy z Singapuru [54]. W pracy tej porównanowynikiterapiiu262chorychleczonychstandar- dowo w latach 2000–2005,gdy bortezomib mógłbyć stoso- wany tylko w chorobie nawrotowej, oraz u 221 pacjentów leczonychw latach 2006–2009,gdy pierwszoliniowa terapia bortezomibembyła dostępnadla chorych wstadium ISS 3, z niewydolnością nerek lub z niekorzystnymi anomaliami

cytogenetycznymi. Co niezwykle interesujące, wykazano istotną statystycznie poprawę rokowania w latach 2006–

2009 pomimofaktu,żetylko26%chorychotrzymałow tym czasie bortezomib jako terapię pierwszej linii. Pierwszoli- niowe leczenie bortezomibem przyczynia się zatem do poprawyrokowaniaupacjentówwysokiegoryzykarównież w populacjileczonejpozabadaniamiklinicznymi,codowo- dzi przydatności takiego postępowania w praktyce klinicz- nej. Należy podkreślić, że wyniki te powinny być również bardzo interesujące dla hematoonkologóww naszym kraju zewzględunabardzopodobnedoopisanejsytuacjiregula- cjedostępnościbortezomibuwPolsce.

Wkład autorów/Authors' contributions

KJ–koncepcjaiprzygotowanie pracy,EW,EI–przygotowa- niepracy.

Konflikt interesu/Conflict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] KumarSK,DispenzieriA,LacyMQ,etal.Continued improvementinsurvivalinmultiplemyeloma:changesin earlymortalityandoutcomesinolderpatients.Leukemia 2014;28:1122–1128.

[2] AttalM,HarousseauJL,StoppaAM,etal.Aprospective, randomizedtrialofautologousbonemarrow

transplantationandchemotherapyinmultiplemyeloma.

IntergroupeFrançaisduMyélome.NEnglJMed 1996;335:91–97.

[3] MateosMV,RichardsonPG,SchlagR,etal.Bortezomib plusmelphalanandprednisonecomparedwithmelphalan andprednisoneinpreviouslyuntreatedmultiple

myeloma:updatedfollow-upandimpactofsubsequent therapyinthephaseIIIVISTAtrial.JClinOncol 2010;28:2259–2266.

[4] KumarS,FlinnI,RichardsonPG,etal.Randomized, multicenter,phase2study(EVOLUTION)ofcombinationsof bortezomib,dexamethasone,cyclophosphamide,and lenalidomideinpreviouslyuntreatedmultiplemyeloma.

Blood2012;119:4375–4382.

[5] StewartAK,TrudelS,BahlisNJ,etal.Arandomizedphase3 trialofthalidomideandprednisoneasmaintenancetherapy afterASCTinpatientswithMMwithaquality-of-life

assessment:theNationalCancerInstituteofCanadaClinicals TrialsGroupMyeloma10Trial.Blood2013;121:1517–1523.

[6] MiguelJS,WeiselK,MoreauP,etal.Pomalidomideplus low-dosedexamethasoneversushigh-dose

dexamethasonealoneforpatientswithrelapsedand refractorymultiplemyeloma(MM-003):arandomised, open-label,phase3trial.LancetOncol2013;14:1055–1066.

[7] JakubowiakAJ,SiegelDS,MartinT,etal.Treatment outcomesinpatientswithrelapsedandrefractorymultiple myelomaandhigh-riskcytogeneticsreceivingsingle-agent carfilzomibinthePX-171-003-A1study.Leukemia 2013;27:2351–2356.

[8] ZonderJA,MohrbacherAF,SinghalSA,etal.Aphase1, multicenter,open-label,doseescalationstudyof

elotuzumabinpatientswithadvancedmultiplemyeloma.

Blood2012;120:552–559.

[9] WangTF,AhluwaliaR,FialaMA,etal.Thecharacteristics andoutcomesofpatientswithmultiplemyelomadual refractoryorintoleranttobortezomibandlenalidomidein theeraofcarfilzomibandpomalidomide.LeukLymphoma 2014;55:337–341.

[10] RajkumarSV,GreippPR.Prognosticfactorsinmultiple myeloma.HematolOncolClinNorthAm1999;13:1295–1314.

[11] Avet-LoiseauH,AttalM,MoreauP,etal.Genetic abnormalitiesandsurvivalinmultiplemyeloma:the experienceoftheIntergroupeFrancophoneduMyélome.

Blood2007;109:3489–3495.

[12] NebenK,LokhorstHM,JauchA,etal.Administrationof bortezomibbeforeandafterautologousstem-cell transplantationimprovesoutcomeinmultiplemyeloma patientswithdeletion17p.Blood2012;119:940–948.

[13] SonneveldP,Schmidt-WolfIG,vanderHoltB,etal.

Bortezomibinductionandmaintenancetreatmentin patientswithnewlydiagnosedmultiplemyeloma:results oftherandomizedphaseIIIHOVON-65/GMMG-HD4trial.J ClinOncol2012;30:2946–2955.

[14] MorganGJ,DaviesFE,GregoryWM,etal.

Cyclophosphamide,thalidomide,anddexamethasone (CTD)asinitialtherapyforpatientswithmultiplemyeloma unsuitableforautologoustransplantation.Blood

2011;118:1231–1238.

[15] CavoM,PantaniL,PetrucciMT,etal.Bortezomib- thalidomide-dexamethasoneissuperiortothalidomide- dexamethasoneasconsolidationtherapyafterautologous hematopoieticstemcelltransplantationinpatientswith newlydiagnosedmultiplemyeloma.Blood2012;120:9–19.

[16] RosiñolL,OriolA,TeruelA-I,etal.Superiorityof bortezomib,thalidomide,anddexamethasone(VTD)as inductionpretransplantationtherapyinmultiplemyeloma:

arandomizedphase3PETHEMA/GEMstudy.Blood 2012;120:1589–1596.

[17] MateosMV,GutiérrezNC,Martín-RamosML,etal.Outcome accordingtocytogeneticabnormalitiesandDNAploidy inmyelomapatientsreceivingshortinductionwithweekly bortezomibfollowedbymaintenance.Blood2011;118:

4547–4553.

[18] MikhaelJR,DingliD,RoyV,etal.Managementofnewly diagnosedsymptomaticmultiplemyelomaupdatedMayo StratificationofMyelomaandRiskAdaptedTherapy (mSMART)consensusguidelines2013.MayoClinProc 2013;88:360–376.

[19] Avet-LoiseauH,FaconT,DavietA,etal.14q32

translocationsandmonosomy13observedinmonoclonal gammopathyofundeterminedsignificancedelineatea multistepprocessfortheoncogenesisofmultiple myeloma.IntergroupeFrancophoneduMyelomeCancer Res1999;59:4546–4550.

[20] DrachJ,SchusterJ,NowotnyH,etal.Multiplemyeloma:

highincidenceofchromosomalaneuploidyasdetectedby

interphasefluorescenceinsituhybridization.CancerRes 1995;55:3854–3859.

[21] FonsecaR,Debes-MarunCS,PickenEB,etal.Therecurrent IgHtranslocationsarehighlyassociatedwith

nonhyperdiploidvariantmultiplemyeloma.Blood 2003;102:2562–2567.

[22] SáezB,Martín-SuberoJI,LahortigaI,etal.Simultaneous translocationsofFGFR3/MMSETandCCND1intotwo differentIGHallelesinmultiplemyeloma:lackof concurrentactivationofbothproto-oncogenes.Cancer GenetCytogenet2007;175:65–68.

[23] RasmussenT,HaaberJ,DahlIM,etal.Identificationof translocationproductsbutnotK-RASmutationsinmemory Bcellsfrompatientswithmultiplemyeloma.

Haematologica2010;95:1730–1737.

[24] TanD,TeohG,LauLC,etal.Anabnormalnonhyperdiploid karyotypeisasignificantadverseprognosticfactorfor multiplemyelomainthebortezomibera.AmJHematol 2010;85:752–756.

[25] Avet-LoiseauH,AttalM,CampionL,etal.Long-term analysisoftheIFM99trialsformyeloma:cytogenetic abnormalities[t(4;14),del(17p),1qgains]playamajor roleindefininglong-termsurvival.JClinOncol 2012;30:1949–1952.

[26] RossFM,Avet-LoiseauH,AmeyeG,etal.Reportfromthe EuropeanMyelomaNetworkoninterphaseFISHinmultiple myelomaandrelateddisorders.Haematologica

2012;97:1272–1277.

[27] BarlogieB,Pineda-RomanM,vanRheeF,etal.Thalidomide armofTotalTherapy2improvescompleteremission durationandsurvivalinmyelomapatientswith metaphasecytogeneticabnormalities.Blood2008;112:

3115–3121.

[28] Avet-LoiseauH,LeleuX,RousselM,etal.Bortezomibplus dexamethasoneinductionimprovesoutcomeofpatients witht(4;14)myelomabutnotoutcomeofpatientswithdel (17p).JClinOncol2010;28:4630–4634.

[29] RichardsonPG,WellerE,LonialS,etal.Lenalidomide, bortezomib,anddexamethasonecombinationtherapyin patientswithnewlydiagnosedmultiplemyeloma.Blood 2010;116:679–686.

[30] GreippPR,SanMiguelJ,DurieBG,etal.International stagingsystemformultiplemyeloma.JClinOncol 2005;23:3412–3420.

[31] KumarSK,MikhaelJR,BuadiFK,etal.Managementof newlydiagnosedsymptomaticmultiplemyeloma:updated MayoStratificationofMyelomaandRisk-AdaptedTherapy (mSMART)ConsensusGuidelines.MayoClinProc

2009;84:1095–1110.

[32] DispenzieriA,RajkumarSV,GertzM,etal.Treatmentof newlydiagnosedmultiplemyelomabasedonMayo StratificationofMyelomaandRisk-adaptedTherapy (mSMART):consensusstatement.MayoClinProc 2007;82:323–341.

[33] BoydKD,RossFM,ChiecchioL,etal.Anovelprognostic modelinmyelomabasedonco-segregatingadverseFISH lesionsandtheISS:analysisofpatientstreatedintheMRC MyelomaIXtrial.Leukemia2012;26:349–355.

[34] Avet-LoiseauH.Ultrahigh-riskmyeloma.HematologyAm SocHematolEducProgram2010;2010:489–493.

[35] ShimoniA,HardanI,AyukF,etal.Allogenichematopoietic stem-celltransplantationwithreduced-intensity

conditioninginpatientswithrefractoryand

recurrentmultiplemyeloma:long-termfollow-up.Cancer 2010;116:3621–3630.

[36] ZengZ,LinJ,ChenJ.Bortezomibforpatientswith previouslyuntreatedmultiplemyeloma:asystematic reviewandmeta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.

AnnHematol2013;92:935–943.

[37] MoreauP,FaconT,LeleuX,etal.Recurrent14q32 translocationsdeterminetheprognosisofmultiple myeloma,especiallyinpatientsreceivingintensive chemotherapy.Blood2002;100:1579–1583.

[38] NahiH,SutluT,JanssonM,AliciE,GahrtonG.Clinical impactofchromosomalaberrationsinmultiplemyeloma.J InternMed2011;269:137–147.

[39] SantraM,ZhanF,TianE,BarlogieB,ShaughnessyJrJ.A subsetofmultiplemyelomaharboringthet(4;14)(p16;q32) translocationlacksFGFR3expressionbutmaintainsanIGH/

MMSETfusiontranscript.Blood2003;101:2374–2376.

[40] KeatsJJ,MaxwellCA,TaylorBJ,etal.Overexpressionof transcriptsoriginatingfromtheMMSETlocuscharacterizes allt(4;14)(p16;q32)-positivemultiplemyelomapatients.

Blood2005;105:4060–4069.

[41] Martinez-GarciaE,PopovicR,MinDJ,etal.TheMMSET histonemethyltransferaseswitchesglobalhistone methylationandaltersgeneexpressionint(4;14)multiple myelomacells.Blood2011;117:211–220.

[42] TurnerN,GroseR.Fibroblastgrowthfactorsignalling:from developmenttocancer.NatRevCancer2010;10:116–129.

[43] StewartAK,BergsagelPL,GreippPR,etal.Apracticalguideto defininghigh-riskmyelomaforclinicaltrials,patient counselingandchoiceoftherapy.Leukemia2007;21:529–534.

[44] KarlinL,SoulierJ,ChandesrisO,etal.Clinicalandbiological featuresoft(4;14)multiplemyeloma:aprospectivestudy.

LeukLymphoma2011;52:238–246.

[45] NairB,vanRheeF,ShaughnessyJD,etal.Superiorresultsof TotalTherapy3(2003-33)ingeneexpressionprofiling- definedlow-riskmultiplemyelomaconfirmedin subsequenttrial2006-66withVRDmaintenance.Blood 2010;115:4168–4173.

[46] BarlogieB,TricotG,AnaissieE,etal.Thalidomideand hematopoietic-celltransplantationformultiplemyeloma.

NEnglJMed2006;354:1021–1030.

[47] Pineda-RomanM,ZangariM,HaesslerJ,etal.Sustained completeremissionsinmultiplemyelomalinkedto bortezomibinTotalTherapy3:comparisonwithTotal Therapy2.BrJHaematol2008;140:625–634.

[48] ShaughnessyJD,ZhouY,HaesslerJ,etal.TP53deletionis notanadversefeatureinmultiplemyelomatreatedwith totaltherapy3.BritJHaematol2009;147:347–351.

[49] ShaughnessyJD,ZhanF,BuringtonB,etal.Avalidated geneexpressionmodelofhigh-riskmultiplemyelomais definedbyderegulatedexpressionofgenesmappingto chromosome1.Blood2007;109:2276–2284.

[50] DawsonMA,OpatSS,TaoukY,etal.Clinicaland

immunohistochemicalfeaturesassociatedwitharesponse tobortezomibinpatientswithmultiplemyeloma.Clin CancerRes2009;15:714–722.

[51] SanMiguelJF,SchlagR,KhuagevaNK,etal.

Bortezomibplusmelphalanandprednisonefor initialtreatmentofmultiplemyeloma.NEnglJMed 2008;359:906–917.

[52] PalumboA,BringhenS,RossiD,etal.Bortezomib- melphalan-prednisone-thalidomidefollowedby

maintenancewithbortezomib-thalidomidecomparedwith bortezomib-melphalan-prednisoneforinitialtreatmentof multiplemyeloma:arandomizedcontrolledtrial.JClin Oncol2010;28:5101–5109.

[53] RichardsonPG,JagannathS,JakubowiakAJ,etal.

PhaseIItrialoflenalidomide,bortezomib,and dexamethasoneinPatients(pts)withrelapsedand relapsed/refractoryMultipleMyeloma(MM):updated efficacyandsafetydataafter>2yearsoffollow-up.Blood 2010;116:3049.

[54] TanD,OngKH,KohLP,etal.Theimpactoffrontlinerisk- adaptedstrategyontheoverallsurvivalofpatientswith newlydiagnosedmultiplemyeloma:ananalysisofthe Singaporemultiplemyelomastudygrouup.EurJHaematol 2012;89:136–144.

[55] ChngWJ,DispenzieriA,ChimCS,etal.IMWGconsensuson riskstratificationinmultiplemyeloma.Leukemia 2014;28:269–277.

[56] BergsagelPL,MateosMV,GutierrezNC,etal.Improving overallsurvivalandovercomingadverseprognosisinthe treatmentofcytogeneticallyhigh-riskmultiplemyeloma.

Blood2013;121:884–892.