Clinical and diagnostic aspects of Barth syndrome (X-linked cardiomyopathy)

(1)

www.kardiologiapolska.pl

Artykuł poglądowy/Review article Kardiologia Polska

2011; 69, 11: 1177–1180 ISSN 0022–9032

Adres do korespondencji:

dr hab. n. med. Bożena Werner, prof. nadzw. WUM, Klinika Kardiologii Wieku Dziecięcego i Pediatrii Ogólnej, Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Marszałkowska 24, 00–576 Warszawa, tel/faks: +48 22 629 83 17, e-mail: bozena.werner@wum.edu.pl

Praca wpłynęła:

Aspekty kliniczne i diagnostyczne zespołu Bartha (kardiomiopatia sprzężona z chromosomem X)

Clinical and diagnostic aspects of Barth syndrome (X-linked cardiomyopathy)

Bożena Werner¹, Joanna Trubicka², Ewa Pronicka³

1Klinika Kardiologii Wieku Dziecięcego i Pediatrii Ogólnej, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Warszawa

2Zakład Genetyki Medycznej, Instytut „Pomnik — Centrum Zdrowia Dziecka”, Warszawa

3Klinika Chorób Metabolicznych, Instytut „Pomnik — Centrum Zdrowia Dziecka”, Warszawa

WSTĘP

W 1983 r. Barth i wsp. [1] opisali genetycznie uwarunkowany zespół chorobowy o dziedziczeniu sprzężonym z chromosomem X charakteryzujący się współwystępowaniem rozstrzeniowej kardiomiopatii, miopatii szkieletowej, opóźnienia wzrastania, neutropenii i nieprawidłowej budowy mitochon- driów [1, 2]. Większość chłopców z przedstawionego przez nich czteropokoleniowego drzewa genealogicznego zmarło w przebiegu niewydolności serca lub posocznicy w pierwszych miesiącach życia. Schorzenie to, nazwane zespołem Bartha (BTHS, OMIM#302060), nie ma jednolitego, charak- terystycznego fenotypu i w światowym piśmiennictwie panuje opinia, że choroba występuje znacznie częściej niż jest roz- poznawana [3–5]. W literaturze krajowej opisano 1 pacjenta, u którego obraz kliniczny wskazuje na rozpoznanie BTHS [6].

Prawdopodobnie w polskiej populacji wielu pacjentów po- zostaje bez właściwego rozpoznania.

TŁO MOLEKULARNE I BIOCHEMICZNE

W 1996 r. stwierdzono, że za występowanie BTHS są odpo- wiedzialne mutacje w genie TAZ (G4.5), zlokalizowanym na długim ramieniu chromosomu X w regionie q28 [7]. Produk- tem genu jest tafazyna [7], która w dużym stężeniu występu- je w mięśniu sercowym i mięśniach szkieletowych jako skład- nik błony komórkowej mitochondriów. Funkcja białka nie jest dokładnie znana, jednak ze względu na jego wysokie podobieństwo do acylotransferaz sugeruje się, że tafazyna modyfikuje strukturę kardiolipiny [8], będącej jedynym fos- folipidem syntetyzowanym w mitochondrium, oddziałującym z wieloma białkami związanymi z syntezą ATP [9].

Wśród dotychczas opisanych ok. 20 różnych mutacji w genie TAZ najczęściej występują podstawienia jednonukle-

otydowe w eksonie 2, 7 i 8, prowadzące do zmiany sensu kodowanego aminokwasu. Częste są również mutacje w eksonie 1 i 2 prowadzące do zaburzeń procesów związanych ze składaniem genu. Rzadko natomiast obserwuje się mutacje typu delecji lub insercji prowadzące do przesunięcia ramki odczytu i przedwczesnego zatrzymania translacji. Zdecydo- wana większość zidentyfikowanych mutacji jest unikatowa dla poszczególnych pacjentów i ich rodzin [3, 7, 10]. Poza mutacjami rodzinnymi, które występują najczęściej, są iden- tyfikowane również zmiany de novo w genie TAZ.

Niedobór białka tafazyny prowadzi do upośledzenia włą- czania kwasu linoleinowego do kardiolipiny (CL), która w BTHS występuje głównie pod postacią monolizokardiolipiny ze zmniejszoną liczbą wiązań nienasyconych [11]. Wydaje się, że większość objawów klinicznych BTHS zależy właśnie od nie- prawidłowej budowy CL i jej wpływu na czynność wewnętrz- nej i zewnętrznej błony mitochondriów. Jedną z ważnych funkcji CL jest zapewnienie prawidłowego przebiegu fosforylacji oksydacyjnej (OXPHOS) w mitochondriach poprzez zabezpie- czenie stabilności ważnych czynnościowo superkompleksów (złożonych z kompleksów I–IV) łańcucha oddechowego w bło- nie wewnętrznej mitochondriów [12–15]. Już w pierwszej opi- sanej rodzinie z BTHS zaobserwowano podwyższenie stęże- nia kwasu mlekowego w osoczu oraz zaburzenia w zakresie morfologii i funkcji mitochondriów w mięśniach szkieletowych i sercu [1]. Powtarzające się opisy zaburzeń OXPHOS pod po- stacią deficytów I i III kompleksu łańcucha oddechowego, zmniejszonej produkcji ATP, nieprawidłowej ultrastruktury mitochondriów i inne stanowią podstawę zaliczenia BTHS do grupy chorób mitochondrialnych [13, 15, 16].

Markerem biochemicznym choroby jest obecność w moczu zwiększonych ilości kwasu 3-metyloglutakonowego (3-MGCA).

(2)

1178

Bożena Werner et al.

Przyczyna zwiększonego wydalania 3-MGCA nie jest do końca wyjaśniona [17, 18]. Nie stwierdzono korelacji między nasile- niem acydurii 3-MGCA a genotypem i fenotypem klinicznym (ciężkością przebiegu choroby, dietą, w tym podażą leucyny, stopniem wyrównania metabolicznego itp. [10, 17].

Acyduria 3-MGCA występuje też w kardiomiopatiach o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym, takich jak kardiomiopatia z encefalopatią związana z mutacjami w genie TMEM70 [19], typowa dla populacji romskiej, czy kardiomio- patia z ataksją zależna od mutacji w genie DNAJ19 opisana wśród niemieckich anabaptystów osiedlonych przed 400 laty w Kanadzie (Canadian Dariusleut Hutterite, wg [18]).

CECHY KLINICZNE ZESPOŁU BARTHA

Choroba dotyczy wyłącznie chłopców, natomiast dziewczynki są jej bezobjawowymi nosicielkami [1]. Spektrum objawów klinicznych tego schorzenia metabolicznego obejmuje: kar- diomiopatię, miopatię szkieletową, nawracającą neutropenię, kwasicę 3-metyloglutakonową, niski wzrost. Obserwuje się też tendencję do niskiego stężenia cholesterolu w surowicy krwi, a u starszych dzieci trudności w nauce [20]. Pierwszym objawem klinicznym najczęściej jest niewydolność serca, jak- kolwiek u niektórych pacjentów opóźnienie rozwoju motorycz- nego lub ciężkie nawracające infekcje poprzedzały objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego. Zespół jest obarczony wysokim ryzykiem zgonu w pierwszych latach życia w przebiegu ostrej dekompensacji metabolicznej u noworodka [21], niewydolności serca lub infekcji, a u nastolatków i młodych dorosłych w następstwie groźnej arytmii komorowej [22].

Zmiany w układzie sercowo-naczyniowym [23]

Objawy niewydolności serca pojawiają się najczęściej już w okresie niemowlęcym, mogą wystąpić nawet bezpośred- nio po urodzeniu [1, 2, 21]. Opisano przypadki zobrazowa- nia rozstrzeni jamy lewej komory w badaniach echokardio- graficznych u płodów [4]. Objawy niewydolności serca są spo- wodowane dysfunkcją mięśnia sercowego w przebiegu kardiomiopatii, najczęściej rozstrzeniowej. Często z rozstrzenią jamy lewej komory współistnieje przerost przegrody między- komorowej [1, 24]. U niektórych pacjentów z BTHS rozpo- znawano fibroelastozę wsierdzia na podstawie jego pogru- bienia w badaniu autopsyjnym. Inną formą kardiomiopatii rozpoznawaną u pacjentów z zespołem jest izolowane niescalenie mięśnia lewej komory [6, 21, 25]. Należy podkre- ślić, że w tych samych rodzinach u różnych chorych opisuje się: rozstrzeń jam serca, przerost mięśnia, fibroelastozę wsierdzia i niescalenie mięśnia lewej komory. Kelley i wsp. [24]

u 7 pacjentów z kardiomiopatią sprzężoną z chromosomem X i acydurią 3-metyloglutakonową zaobserwowali zmiany ob- razu echokardiograficznego w przebiegu choroby. Początko- wo stwierdzali znacznego stopnia rozstrzeń lewej komory, bez przerostu mięśnia, po kilku miesiącach leczenia objawo-

wego następowała znaczna poprawa funkcji skurczowej komory, a po upływie kolejnych miesięcy/lat dochodziło do łagodnego lub umiarkowanego przerostu mięśnia sercowego, przede wszystkim lewej komory, czasem z cechami fi- broelastozy wsierdzia. Należy podkreślić, że w przebiegu klinicznym BTHS charakterystyczne jest zmniejszanie się, a nawet ustępowanie objawów niewydolności serca wraz z wiekiem. Obserwuje się zmniejszanie wymiarów lewej komory z poprawą funkcji skurczowej, wyrażającą się wzrostem frakcji skracania i frakcji wyrzutowej w badaniu echokardiogra- ficznym. Natomiast niezależnie od stopnia dysfunkcji lewej komory chorzy zagrożeni są komorowymi zaburzeniami rytmu serca, nagłym zatrzymaniem krążenia i zgonem, a ryzyko wzrasta wraz z wiekiem. Spencer i wsp. [22] opisali 5 nasto- letnich pacjentów z BTHS i arytmią komorową. U 2 z nich doszło do nagłego zatrzymania serca w czasie wysiłku. U pie- rwszego zarejestrowano migotanie komór, przeprowadzono skuteczną defibrylację, ale ciężkie niedotlenienie/niedokrwie- nie mózgu było przyczyną zgonu. U drugiego pacjenta wystą- pił częstoskurcz komorowy typu torasades de pointes, po sku- tecznej kardiowersji wszczepiono mu kardiowerter-defibry- lator (ICD). U 3 pozostałych pacjentów ze złożoną arytmią komorową (dwoje miało objawy omdleń, w tym u 1 wystąpił incydent niedokrwienny mózgu, a u trzeciego w badaniu EPS wywołano ustawiczny wielokształtny częstoskurcz komorowy) wszczepiono ICD. Autorzy sugerują, że arytmia komoro- wa jest składową fenotypu BTHS i zalecają regularną i do- kładną diagnostykę zaburzeń rytmu u pacjentów z tym ze- społem. Mechanizm arytmii może wynikać z choroby mito- chondrialnej obejmującej apoptozę i niedobór kardiolipiny, który w konsekwencji zaburza mitochondrialną interakcję tłuszczowo-białkową i zmienia kanały jonowe odpowiedzial- ne za kardioprotekcję w czasie niedokrwienia.

Miopatia szkieletowa

U chłopców z BTHS często obserwuje się opóźnienie rozwoju w zakresie motoryki dużej. Obniżenie napięcia i osła- bienie siły mięśniowej od wczesnego okresu życia mogą wpły- wać na rozwój czynności motorycznych. Natomiast zwięk- szona męczliwość zgłaszana przez pacjentów może wynikać zarówno z kardiomiopatii, jak i z miopatii szkieletowej.

Neutropenia

Neutropenia może wystąpić bezpośrednio po urodzeniu, ale nie jest powszechnym i stałym zjawiskiem [1, 24]. Często po- jawia się cyklicznie. Stopień obniżonej liczby neutrofilów jest różny, od nieznacznego do całkowitego ich braku, zwłaszcza podczas infekcji czy zakażenia uogólnionego. Przebieg zaka- żeń bakteryjnych w okresie noworodkowym jest ciężki, zagra- żający życiu. W leczeniu neutropenii stosuje się czynnik sty- mulujący granulocyty (G-CSF). Problemem współistniejącym są nawracające zakażenia grzybicze Candida albicans.

(3)

1179 Aspekty kliniczne i diagnostyczne zespołu Bartha

Opóźnienie wzrostu

Opóźnione wzrastanie jest cechą charakterystyczną zespołu.

Kelley i wsp. [24] obserwowali znaczne opóźnienie wzrostu od urodzenia u opisanych 7 pacjentów, a po drugim roku życia wartości wysokości wzrastały linijnie i były zbliżone do 3 percentyla. Funkcje poznawcze u dzieci z BTHS w orien- tacyjnym badaniu wydają się niezaburzone. Szczegółowa analiza ujawniła jednak obniżenie percepcji wzrokowo-przestrzennej i zdolności matematycznych, co może stanowić utrudnienie w okresie szkolnym i w czasie studiów [20].

DIAGNOSTYKA

Badania kardiologiczne obejmują RTG klatki piersiowej, EKG, monitorowanie EKG metodą Holtera, badanie echokardio- graficzne, a u starszych dzieci testy wysiłkowe. Rozpoznanie kardiomiopatii ustala się na podstawie dwuwymiarowego badania echokardiograficznego. U niemowląt i starszych dzieci pomiary jam serca i grubości mięśnia sercowego należy oce- nić przez porównanie z normami w przeliczeniu na po- wierzchnię ciała, u noworodków z normami w odniesieniu do masy ciała. W rozpoznawaniu niescalenia mięśnia lewej komory u dzieci za nieprawidłowy wskaźnik stosunku gru- bości części niescalonej mięśnia do scalonej przyjmuje się wartości powyżej 1,4. W przypadku rejestracji złożonych ko- morowych zaburzeń rytmu serca należy rozważyć wykona- nie badania elektrofizjologicznego.

W badaniach laboratoryjnych można wykazać obecność leukopenii i neutropenii (< 1500 w mm³), obniżenie stę- żeń cholesterolu całkowitego i karnityny w surowicy i nie- wielkie podwyższenie aktywności kinazy fosfokreatyny w surowicy, a także wzrost stężenia kwasu mlekowego w osoczu (> 2 mmol/l; > 20 mg/dl).

W analizie profilu kwasów organicznych w moczu me- todą chromatografii gazowej sprzężonej z spektrometrią ma- sową (GC-MS) stwierdza się zwiększone wydalanie 3-MGCA.

Podstawą wstępnego rozpoznania BTHS jest współistnie- nie (u chłopca) triady kliniczno-biochemicznej, tzn. kardiomiopatii rozstrzeniowej, neutropenii i acydurii 3-metyloglu- takonowej [2]. Często laboratoryjne parametry triady poja- wiają się faliście i mogą nie zostać uchwycone w pierwszym badaniu [17, 26]. Konieczne jest kilkukrotne powtórzenie oceny bezwzględnej liczby neutrofilów (norma > 1500 w mm³) oraz analizy kwasów organicznych w moczu metodą GC-MS, a także wnikliwa analiza kardiologiczna [5].

Zbyt rygorystyczne przestrzeganie diagnostycznej triady bywa przyczyną przeoczenia BTHS [26, 27]. Zarówno wg więk- szości badaczy [4, 10, 25, 26], jak i autorów niniejszej pracy za- sadne jest wykluczenie BTHS jedną z dwóch metod: (a) bezpo- średnią analizą DNA pacjenta w kierunku mutacji w genie TAZ;

(b) testem biochemicznym (oznaczenie profilu kardiolipiny me- todą HPLC-MS; wysokonapięciowa chromatografia cieczowa sprzężona ze spektrometrią masową) [28]. W BTHS stosunek monolizokardiolipiny do kardiolipiny jest podwyższony. Bada-

nie można przeprowadzić w hodowanych fibroblastach skóry, tkance mięśniowej i morfotycznych składnikach krwi (limfocytach, limfoblastach). Według wiedzy autorów niniejszej pracy w Polsce dostępna jest obecnie jedynie metoda analizy molekularnej.

LECZENIE

Nie ma specyficznego leczenia BTHS. Nie ma dowodów na korzystne działanie karnityny czy kwasu pantotenowego [17, 29]. Terapia zespołu jest objawowa i obejmuje:

— leczenie niewydolności serca zgodnie z obowiązujący- mi standardami; w wypadku indywidualnych wskazań można rozważyć transplantację serca [30], pamiętając jednak o poprawie rokowania wraz z wiekiem pacjenta;

— profilaktykę i rygorystyczne leczenie zakażeń; w razie objawowej neutropenii podaje się czynnik stymulujący granulocyty (G-CSF);

— wnikliwą diagnostykę psychologiczną chłopców w okresie szkolnym i troskliwe wspomaganie rozwoju z uwzględ- nieniem ewentualnych trudności w orientacji wzrokowo-przestrzennej i matematyce [20].

PODSUMOWANIE

Zespoł Bartha jest genetycznie uwarunkowanym schorzeniem metabolicznym spowodowanym mutacją genu TAZ (G4.5) zlokalizowanego w rejonie q28 na chromosomie X. Na obraz fenotypowy składają się: kardiomiopatia, najczęściej rozstrze- niowa (czasem z przerostem przegrody międzykomorowej), rzadziej izolowane niescalenie mięśnia sercowego, miopatia szkieletowa, nawracająca neutropenia, kwasica 3-metyloglu- takonowa, niski wzrost. W przebiegu klinicznym charakterystyczne są objawy niewydolności serca i nawracające zakaże- nia w okresie noworodkowym lub niemowlęcym oraz stop- niowa poprawa funkcji lewej komory wraz z wiekiem. Zespół jest obarczony wysokim ryzykiem zgonu w pierwszych latach życia w przebiegu niewydolności serca lub infekcji, a u nasto- latków i młodych dorosłych w następstwie groźnej arytmii komorowej. U wszystkich chłopców z kardiomiopatią rozstrze- niową, szczególnie u noworodków i niemowląt, ale także u starszych dzieci i młodych dorosłych, w rozpoznaniu różnicowym kardiomiopatii należy uwzględnić zespół Bartha. Jako badanie przesiewowe wskazane jest oznaczenie profilu kwasów organicznych w moczu metodą GC-MS i/lub diagnostyka moleku- larna w kierunku mutacji w genie TAZ.

Konflikt interesów: nie zgłoszono Piśmiennictwo

1. Barth PG, Scholte HR, Berden JA et al. An X- linked mitochondrial disease affecting cardiac muscle, skeletal muscle and neu- trophil leucocytes. J Neurol Sci, 1983; 62: 327–355.

2. Barth PG, Valianpour F, Bowen VM et al. X-linked cardioskele- tal myopathy and neutropenia (Barth syndrome): An update.

Am J Med Genet, 2004; 126A: 349–354.

3. Cantlay AM, Shokrollahi K, Allen JT et al. Genetic analysis of the G4.5 gene in families with suspected Barth syndrome. J Pe- diatr, 1999; 135: 311–315.

(4)

1180

Bożena Werner et al.

4. Steward CG, Newburry-Ecob RA, Hastings R et al. Barth syndrome: an X-linked cause of fetal cardiomyopathy and stillbirth.

Prenat Diagn, 2010; 30: 979–976.

5. Sweeney RT, Davis GJ, Noonan JA. Cardiomyopathy of unknown etiology: Barth syndrome unrecognized. Congenit Heart Dis, 2008; 3: 443–448.

6. Szulik M, Lenarczyk A, Rycaj J et al. Kardiomiopatia gąbczasta u noworodka. Kardiol Pol, 2006; 64: 1422–1425.

7. Bione S, D’Adamo P, Maestrini E et al. A novel X-linked gene, G4.5.

is responsible for Barth syndrome. Nat Genet, 1996; 12: 385–389.

8. Gebert N, Joshi AS, Kutik S et al. Mitochondrial cardiolipin in- volved in outer-membrane protein biosynthesis: implications for Barth syndrome. Curr Biol, 2009; 19: 2133–2139.

9. Editorial. A new look at cardiolipin. Bioch Biophys Acta, 2009;

1788: 1997–2002.

10. Johnston J, Kelley RI, Feigenbaum A et al. Mutation characteri- zation and genotype-phenotype correlation in Barth syndrome.

Am J Hum Gent, 1997; 61: 1053–1058.

11. Vreken P, Valianpour F, Nijtmans LG et al. Defective remode- ling of cardiolipin and phosphatidylglycerol in Barth syndrome.

Biochem Biophys Res Commun, 2000; 279: 378–382.

12. Lebiedzińska M, Karkucinska-Wieckowska A, Giorgi C et al.

Oxidative stress-dependent p66She phosphorylation in skin fibroblasts of children with mitochondrial disorders. Biochem Biophys Acta, 2010; 1797: 952–960.

13. Brandner K, Mick DU, Frazier AE et al. Taz1, and outer mitochondrial membrane protein, affects stability and assembly of inner membrane protein complexes: implications for Barth syndrome. Mol Biol Cell, 2005; 16: 5202–5214.

14. Claypool SM. Cardiolipin, a critical determinant of mitochondrial carrier protein assembly and function. Bioch Biophys Acta, 2009;

1788: 2059–2068.

15. McKenzie M, Lazarou M, Thorburn DR, Ryan MT. Mitochondrial respiratory chain supercomplexes are destabilized in Barth syndrome patients. J Mol Biol, 2006; 361: 462–469.

16. Besley GTN, Lendon M, Broadhead DM et al. Mitochondrial complex deficiencies in a male with cardiomyopathy and 3 methylglutaconic aciduria. J Inher Metab Dis, 1995; 18: 221–223.

17. Christodoulou J, McInnes RR, Jay V et al. Barth Syndrome: Clini- cal observations and genetic linkage studies. Am J Med Gent, 1994; 50: 255–264.

18. Wortmann SB, Kluijtmans LA, Engelke UFH et al. The 3-methylglutaconic acidurias: what’s new? J Inherit Metab Dis, 2010;

DOI10.1007/s10545-010-9210-7.

19. Cižková A, Stranecký V, Mayr AM et al. TMEM70 mutations cause isolated ATP synthase deficiency and neonatal mitochondrial encephalocardiomyopathy. Nat Genet, 2008; 40: 1288–1290.

20. Mazzocco MM, Henry AE, Kelly RI. Barth syndrome is associa- ted with a cognitive phenotype. J Dev Behav Pediatr, 2007; 28:

22–30.

21. Ting-Yu Y, Wuh-Liang H, Yin-Hsiu C et al. Acute metabolic decompensation and sudden death in Barth syndrome: re- port of a family and literature review. Eur J Pediatr, 2008; 167:

941–944.

22. Spencer CT, Byrne BJ, Gewitz MH et al. Ventricular arrhythmia in the X-linked cardiomyopathy Barth syndrome. Pediatr Cardiol, 2005; 26: 632–637.

23. Spencer CT, Bryant RM, Day J et al. Cardiac and clinical phenotype in Barth syndrome. Pediatrics, 2006; 118: e337–e346.

24. Kelley RI, Cheatham JP, Clark BJ et al. X-linked dilated cardiomyopathy with neutropenia, growth retardation, and 3-methylglutaconic aciduria. J Pediatr, 1991; 119: 738–747.

25. Chen R, Tsuji T, Ichida F et al. Mutation analysis of the G4.5 gene in patients with isolated left ventricular noncompaction.

Mol Gen Metab, 2002; 77: 319–325.

26. Schmidt MR, Birkebaek N, Gonzalez I, Sunde L. Barth syndrome without 3-methylglutaconic aciduria. Acta Paediatr, 2004; 93:

419–429.

27. McCanta AC, Chang AC, Weiner K. Cardiomyopathy in a child with neutropenia and motor delay. Curr Opin Pediatr, 2008; 20:

605–607.

28. Houtkooper RH, Rodenburg RJ, Thiels C et al. Cardiolipin and monolysocardiolipin analysis in fibroblasts, lymphocytes, and tissues using high-performance liquid chromatography–mass spectrometry as a diagnostic test for Barth syndrome. Anal Bio- chem, 2009; 287: 230–237.

29. Rugolotto S, Prioli MD, Toniolo D et al. Long-term treatment of Barth syndrome with pantothenic acid: a retrospective study.

Mol Genet Metab, 2003; 80: 408–411.

30. Mangat J, Lunnon-Wood T, Rees P et al. Succesful cardiac trans- plantation in Barth syndrome — single-centre experience of four patients. Pediatr Transpl, 2007; 11: 327–331.