Zeszyt 3 / 287–292
Rytmy biologiczne w organizmach ˝ywych
Procesy biofizyczne i biochemiczne zachodzàce w organi- zmach ˝ywych wykazujà pewne cykliczne zmiany zwane
„rytmami biologicznymi”. Rytmy te majà natur´ endo-
gennà i sà uwarunkowane genetycznie [1]. Informacje za- warte w odpowiednich genach powodujà zachowanie ryt- mu dobowego tak˝e w przypadku usuni´cia bodêców ze- wn´trznych.
Pierwsze doniesienia na ten temat pochodzà z osiemnastego wieku i dotyczà obserwacji liÊci mimozy.
Stwierdzono wówczas, ˝e roÊliny te po umieszczeniu w ca∏kowitej ciemnoÊci nadal otwierajà i zamykajà liÊcie
Rola dobowych rytmów biologicznych w leczeniu chemicznym nowotworów
Ewa Szutowicz-Zieliƒska, Katarzyna Matuszewska, Jacek Jassem
Celem pracy jest przedstawienie obecnego stanu wiedzy na temat roli dobowych rytmów biologicznych w leczeniu chemicznym nowotworów. Chronoterapia jest metodà leczenia, wykorzystujàcà zjawisko dobowych wahaƒ w farmakodynamice leków oraz zmieniajàcej si´ w ciàgu doby chemiowra˝liwoÊci tkanek zdrowych. Cyklicznym wahaniom w ciàgu doby podlega wch∏anianie z przewodu pokarmowego, dystrybucja, metabolizm i wydalanie leków. Wra˝liwe na uszkodzenia w czasie chemioterapii tkanki zdrowe wykazujà szczególnà podatnoÊç na toksyczne dzia∏anie cytostatyków, jeÊli leki te podawane sà o porze dnia, na którà przypada szczyt aktywnoÊci proliferacyjnej danej tkanki. Dotychczasowe dane sugerujà, ˝e istnie- je mo˝liwoÊç podania wy˝szych dawek leków, ograniczenia toksycznoÊci i w efekcie zwi´kszenia wskaênika terapeu- tycznego poprzez podawanie leków o ÊciÊle okreÊlonych porach dnia. Najwi´cej doÊwiadczeƒ klinicznych w stosowaniu chro- noterapii dotyczy chorych na nowotwory przewodu pokarmowego. Dotychczas jedynie w grupie chorych na zaawansowane- go raka jelita grubego uda∏o si´ uzyskaç w badaniach randomizowanych przed∏u˝enie czasu prze˝ycia chorych poddanych chronoterapii w porównaniu z leczeniem klasycznym, wyniki te wymagajà potwierdzenia w dalszych badaniach randomi- zowanych. Badania nad chronoterapià prowadzone sà równie˝ w innych nowotworach, jak rak prze∏yku, trzustki, nerki, czy jajnika. Prowadzenie badaƒ nad chronoterapià u∏atwiajà nowoczesne pompy infuzyjne, sterujàce komputerowo podawaniem leku wed∏ug ÊciÊle zaplanowanego schematu, pozwalajàce na prowadzenie leczenia w ambulatorium i zmniejszajàce jego koszty. Pomimo zach´cajàcych wyników badaƒ klinicznych, chronoterapia nowotworów pozostaje nadal metodà ekspery- mentalnà.
The role of biological rhythms in cancer chemotherapy
The current knowledge on chronomodulation of cancer chemotherapy is reviewed. Chronotherapy is based on administra- tion of medicines according to biological rhythms in drug pharmacokinetics and healthy tissues' sensitivity. Drug pharma- cokinetics differ significantly during the day and depend on repeatable changes in absorption, distribution, metabolism and elimination of drugs. Normal tissues such as bone marrow, and oral and intestinal mucosa are particularly sensitive to che- motherapy when the cytotoxic agents are administered at the peak of their proliferative activity. It has been suggested that an- tineoplastic agents allow for delivery of higher doses of chemotherapy without increased toxicity if administered at careful- ly selected times of the day, thus enhancing the therapeutic index. Most of the clinical data concern colorectal cancer.
Randomised trials have so far proven that the survival of patients treated with chronotherapy versus flat infusion was longer only in advanced colorectal cancer cases. However, the number of trials performed in patients with oesophageal, pancreatic, renal and ovarian cancer is limited. Technological progress facilitates development of chronotherapy. Computer program- mable infusion pumps allow for optimal circadian scheduling, ambulatory treatment and limitation of costs. Despite of the encouraging results of clinical trials, chronotherapy continues to be an experimental method.
S∏owa kluczowe: chemioterapia nowotworów, chronoterapia Key words: cancer chemotherapy, chronotherapy
Klinika Onkologii i Radioterapii AM w Gdaƒsku
tak samo, jak w Êrodowisku naturalnym [2]. Równie˝
zwierz´ta laboratoryjne po umieszczeniu w ciemnoÊci zachowujà rytm snu i czuwania [3]. U wielu gatunków zwierzàt uda∏o si´ zidentyfikowaç geny odpowiedzial- ne za utrzymanie rytmów dobowych. W drodze do- Êwiadczeƒ na muszce owocowej, chomikach i myszach uzyskano kilka populacji zwierzàt, u których w zale˝no- Êci od typu mutacji obserwowano ró˝ne d∏ugoÊci cyklu dobowego [4, 5]. Rytmy biologiczne sà tak˝e modulo- wane przez zmieniajàce si´ warunki Êrodowiska. Istniejà przynajmniej trzy podstawowe rytmy biologiczne, kore- spondujàce ze zmianami zachodzàcymi w Êrodowisku.
Rytm oko∏odobowy, trwajàcy od 20 do 28 godzin, jest regulowany przez Êwiat∏o dzienne. Jest to rytm snu i czu- wania. Rytm miesi´czny (lunarny) trwa 30±7 dni i odpo- wiada cyklowi menstruacyjnemu. Rytm roczny, trwajàcy 12±2 miesi´cy – odzwierciedla wp∏yw pór roku na orga- nizmy ˝ywe [6].
SpoÊród wymienionych najlepiej poznano rytmy oko-
∏odobowe. Rytmy te regulowane sà przez oÊrodkowy uk∏ad nerwowy. Podstawowà funkcj´ zegara biologiczne- go spe∏nia znajdujàce si´ w podwzgórzu jàdro nadwzroko- we. G∏ównym bodêcem zewn´trznym, regulujàcym ak- tywnoÊç jàdra nadwzrokowego, jest Êwiat∏o dzienne, któ- re poprzez szyszynk´ moduluje wydzielanie melatoniny.
Do innych bodêców synchronizujàcych rytm dobowy cz∏o- wieka nale˝à rutynowe czynnoÊci w ciàgu dnia, takie jak aktywnoÊç, sen i posi∏ki. Bodêce wysy∏ane przez jàdro nadwzrokowe i szyszynk´ wp∏ywajà na proliferacj´ i meta- bolizm komórek [7, 8]. Udowodniono istnienie wahaƒ dobowych temperatury cia∏a, ciÊnienia krwi, przep∏ywu krwi przez narzàdy, parametrów morfologii krwi i sk∏adu moczu. Na poziomie komórkowym, w zale˝noÊci od pory dnia, stwierdza si´ ró˝nice w aktywnoÊci enzymów, fosfo- rylacji bia∏ek, st´˝eniu bia∏ek, hormonów i receptorów [8, 9]. Oprócz procesów fizjologicznych, tak˝e dynamika przebiegu stanów patologicznych podlega wahaniom oko-
∏odobowym. Przyk∏adem sà incydenty niedokrwienia mi´- Ênia sercowego, które wyst´pujà najcz´Êciej pomi´dzy 8.
a 12. rano. Zjawisko to jest wiàzane z porannym wzro- stem oporu naczyniowego, napi´cia uk∏adu wspó∏czulne- go, zwi´kszonà zdolnoÊcià do agregacji p∏ytek krwi oraz najni˝szà w ciàgu doby aktywnoÊcià fibrynolitycznà osocza [10, 11].
Rytmy dobowe w terapii nowotworów
Obserwacje dotyczàce cyklicznoÊci procesów zachodzà- cych w ˝ywych organizmach pozwoli∏y na wysuni´cie hipo- tezy, ˝e dostosowanie leczenia przeciwnowotworowego do dobowych rytmów tkanek zdrowych pozwoli∏oby zmniejszyç toksycznoÊç leczenia. Z drugiej strony bli˝sze poznanie rytmów, którym podlegajà komórki nowotwo- rów da∏oby mo˝liwoÊç stosowania leczenia w porze dnia, kiedy najwi´cej z nich ulega podzia∏om. Na tej podsta- wie opracowano przedkliniczne i kliniczne badania, któ- rych celem by∏o dobranie optymalnego momentu dla tera- pii nowotworów.
C y k l i c z n o Ê ç p r z e m i a n m e t a b o l i c z n y c h
Przes∏ankà do wykorzystania wiedzy o rytmach dobowych w chemioterapii nowotworów by∏a ch´ç poprawy wskaêni- ka terapeutycznego leczenia onkologicznego, czyli zmniej- szenia toksycznoÊci stosowanych leków przy zachowaniu lub zwi´kszeniu ich dzia∏ania przeciwnowotworowego [12]. Przyj´to, ˝e okresowa zmiennoÊç efektu, wywierane- go w organizmie przez dany lek, zale˝y od cyklicznych zmian dobowych w jego wch∏anianiu z przewodu pokar- mowego, dystrybucji, metabolizmie w wàtrobie i wydalaniu przez nerki, a tak˝e od dobowych zmian we wra˝liwoÊci tkanek zdrowych [6]. Farmakokinetyka leków w zale˝no- Êci od pory dnia jest ró˝na. Wch∏anianie z przewodu po- karmowego zale˝y od st´˝enia enzymów trawiennych oraz stopnia ukrwienia ˝o∏àdka i jelit. Nasilenie tych proce- sów jest ró˝ne w ciàgu doby, na przyk∏ad substancje roz- puszczalne w t∏uszczach sà lepiej wch∏aniane rano. Ró˝ni- ce w dobowej dystrybucji leków sà najprawdopodobniej zwiàzane ze stopniem ich zwiàzania z bia∏kami surowicy.
Przyk∏adowo cisplatyna jest w najwi´kszym stopniu wiàza- na po po∏udniu, kiedy jej toksycznoÊç w odniesieniu do nerek jest najmniejsza. Równie˝ aktywnoÊç enzymów me- tabolizujàcych leki w wàtrobie wykazuje wahania oko∏odo- bowe, przejawiajàce si´ okresowymi zmianami st´˝enia leku w surowicy. Tempo usuwania leków z organizmu jest ró˝ne w ciàgu doby i zale˝y od przep∏ywu krwi przez ner- ki, szybkoÊci filtracji k∏´bkowej i pH moczu [6, 8].
C y k l p o d z i a ∏ o w y k o m ó r e k t k a n e k z d r o w y c h
Wszystkie tkanki zdrowe, których komórki ulegajà cz´- stym podzia∏om, takie jak szpik kostny i b∏ona Êluzowa przewodu pokarmowego, podlegajà regulacji oko∏odo- bowej. Komórki tych tkanek uczestniczà w cyklu podzia-
∏owym w sposób zorganizowany, czego przejawem jest szczególne nat´˝enie procesów podzia∏owych i syntezy DNA w ÊciÊle okreÊlonych porach dnia [13]. Szczyt synte- zy DNA w szpiku kostnym przypada pomi´dzy godzinà 12. a 16. [14], a w b∏onie Êluzowej odbytnicy – pomi´dzy godzinà 8. a 12. [15]. Ró˝nice pomi´dzy okresem najni˝- szej a najwy˝szej aktywnoÊci w syntetyzowaniu DNA do- chodzi∏y do 50% (Tab.I.) [7]. Ze wzgl´du na wysokà ak- tywnoÊç proliferacyjnà, wymienione tkanki sà szczegól- nie wra˝liwe na uszkodzenia w przebiegu leczenia cytostatykami. Dane z badaƒ przedklinicznych i klinicz- nych wskazujà, ˝e uszkodzenie to jest wi´ksze, jeÊli cyto- statyki podawane sà o porze dnia, na którà przypada szczyt aktywnoÊci proliferacyjnej komórek danej tkanki.
Tab. I. Rytm dobowy syntezy DNA w ludzkich tkankach zdrowych [wg 7, 14, 15]
Tkanka Okres najwi´kszego Okres najmniejszego nasilenia nasilenia
Szpik kostny 12. - 16. 24.
B∏ona Êluzowa jamy ustnej 20. 24. - 04.
B∏ona Êluzowa odbytnicy 08. - 12. 20. - 24.
Skóra 15. 03.
R y t m y d o b o w e w k o m ó r k a c h n o w o t w o r o - w y c h
Guzy nowotworowe podlegajà rytmom oko∏odobowym gospodarza bàdê majà swoje w∏asne rytmy biologiczne.
OkreÊlenie rytmu oko∏odobowego nowotworu jest trudne w warunkach klinicznych, poniewa˝ wymaga wykonywania licznych biopsji. Stopieƒ kontroli rytmu biologicznego nowotworu zale˝y od stopnia zaawansowania, rodzaju guza, tempa jego wzrostu i stopnia zró˝nicowania. Im guz jest bardziej zaawansowany, mniej zró˝nicowany i ma szybsze tempo wzrostu, tym kontrola ta jest mniejsza.
W guzie mogà pojawiç si´ przesuni´cia faz rytmu lub w∏a- sne, nieprawid∏owe rytmy ultradialne (rytmy skrócone, trwajàce krócej ni˝ 20 godzin) [1].
W p ∏ y w n o w o t w o r u n a r y t m y d o b o w e t k a n e k z d r o w y c h
Niektóre badania na zwierz´tach i ludziach wykaza∏y zja- wisko odwrócenia faz syntezy DNA w tkankach zdrowych i guzach nowotworowych [6, 18]. Zale˝noÊç ta pozwoli∏a na postawienie hipotezy, ˝e istnieje mo˝liwoÊç wybrania na podanie cytostatyku takiej pory w ciàgu dnia (oko∏o 2- -3 godzin), w której najni˝szy poziom syntezy DNA w tkankach zdrowych przypadnie na szczyt syntezy DNA w guzie nowotworowym. Pozwoli∏oby to na skutecznà ochron´ tkanek zdrowych przy maksymalnym efekcie przeciwnowotworowym. W rzeczywistoÊci zale˝noÊç ta nie jest jednak tak oczywista, poniewa˝ niektóre nowotwo- ry, które wydzielajà szereg substancji, na przyk∏ad czynni- ki wzrostu lub hormony, mogà zaburzaç rytmy dobowe organizmu gospodarza [9, 20]. Dodatkowym czynnikiem powodujàcym rozkojarzenie rytmów biologicznych chore- go jest post´pujàce wraz z progresjà nowotworu upoÊle- dzenie czynnoÊci organizmu (Ryc.1). W badaniach do-
Êwiadczalnych zaobserwowano ró˝nice w proliferacji ko- mórek tkanek zdrowych i ich metabolizmie u zwierzàt obarczonych nowotworami w porównaniu ze zwierz´tami zdrowymi [21]. Badajàc syntez´ DNA w ró˝nych narzà- dach myszy z przeszczepionym nowotworem p∏uca stwier- dzono na przyk∏ad, ˝e wraz z up∏ywem czasu od wszcze- pienia guza, dochodzi∏o do skracania si´ cyklu syntezy DNA w szpiku kostnym (pojawienie si´ rytmów ultra- dialnych). U zwierzàt z przeszczepionymi guzami opisano równie˝ zmiany wahaƒ dobowej temperatury, poziomu kortykosterydów oraz zmiany w poziomach enzymów wà- trobowych [1]. Od lat 50. rozpocz´∏y si´ próby oznaczania intensywnoÊci syntezy DNA w ludzkich guzach nowotwo- rowych w zale˝noÊci od pory dnia. Voutiltilainen i Tahti [1]
zaobserwowali dzienne wahania indeksu mitotycznego w guzach piersi oraz p∏askonab∏onkowym i podstawnoko- mórkowym raku skóry. Dobowe wahania syntezy DNA wykazano tak˝e w komórkach w´z∏ów ch∏onnych chorych na ch∏oniaki z∏oÊliwe [17]. Wykazano tak˝e, ˝e stopieƒ zaburzeƒ rytmów dobowych syntezy DNA w komórkach guzów jajnika, uzyskanych z wysi´ków do jamy otrzew- nowej, by∏ najwi´kszy u chorych z niskim stanem sprawno- Êci, du˝à masà resztkowà nowotworu i obecnoÊcià prze- rzutów do wàtroby [18].
Ze wzgl´du na trudnoÊci, w indywidualnym ozna- czaniu rytmu dobowego komórek nowotworowych u po- szczególnych chorych, w badaniach klinicznych nad po- prawà wskaênika terapeutycznego chemioterapii skon- centrowano si´ na wahaniach dobowych wra˝liwoÊci zdrowych tkanek, najbardziej nara˝onych na wystàpie- nie powik∏aƒ po chemioterapii. Wyniki badaƒ na zwierz´- tach potwierdzi∏y zale˝noÊç pomi´dzy wyst´powa- niem objawów niepo˝àdanych i skutecznoÊcià przeciw- nowotworowà, a porà podania leku w odniesieniu do ponad 20 cytostatyków [22] (Tab. II.). Przeniesienie
danych uzyskanych z badaƒ doÊwiadczalnych do sytuacji klinicznych jest jednak trudne, poniewa˝ rytmy dobowe zwierzàt laboratoryjnych ró˝nià si´ znacznie od rytmów dobowych cz∏owieka (okres aktywnoÊci myszy i szczurów przypada na noc). Z koniecznoÊci jednak dane uzyskane w doÊwiadczeniach na zwierz´tach uwzgl´dniono w bada- niach klinicznych, aby przynajmniej w pewnym przybli˝e-
Ryc. 1. Krzywe aktywnoÊci dobowej: a) cz∏owieka zdrowego, b) chorego z dobrym stanem sprawnoÊci, c) chorego ze z∏ym stanem sprawnoÊci (wg 1)
Tab. II. Chronofarmakologia cytostatyków u myszy [wg 7]
Lek Okres najmniejszej toksycznoÊci*
Fluoropirymidyny
5-Fluorouracyl Wczesna faza spoczynku Floksurydyna Póêna faza aktywnoÊci
Metotreksat Ârodkowa faza aktywnoÊci
Zwiàzki platyny
Oksaliplatyna Ârodkowa faza aktywnoÊci
Cisplatyna Ârodkowa faza aktywnoÊci
Karboplatyna Ârodkowa faza aktywnoÊci Antracykliny
Doksorubicyna Póêna faza spoczynku Epirubicyna Wczesna faza spoczynku
* W odniesieniu do rytmu snu i czuwania myszy i szczurów
niu (4-6 godzin) okreÊliç optymalny czas podawania ba- danych leków u ludzi.
Badania kliniczne z zastosowaniem chronoterapii
Najwi´cej doÊwiadczeƒ klinicznych w stosowaniu chro- noterapii dotyczy nowotworów przewodu pokarmowego.
W guzach tych najcz´Êciej stosowanym cytostatykiem jest 5-fluorouracyl (5-FU). Jego st´˝enie w surowicy w trakcie podawania w formie wielodniowego wlewu ciàg∏ego pod- lega wahaniom dobowym. Odpowiadajà one dobowym wahaniom w st´˝eniu wytwarzanego w wàtrobie enzymu metabolizujàcego 5-FU – dehydrogenazy dihydropirymi- dyn (DPD) [23]. Szczyt aktywnoÊci DPD przypada po- mi´dzy godzinami 22. i 6. rano i w tym czasie st´˝enie 5- -FU w surowicy krwi jest najni˝sze. Nasilenie objawów toksycznych, wyst´pujàcych po podaniu leku, ró˝ni si´ 2- -3 krotnie w zale˝noÊci od pory dnia, w której lek podano.
Objawy te wyst´pujà najrzadziej przy podawaniu leku we wczesnych godzinach nocnych, tzn. w poczàtkowej fazie snu. Czynnikami modulujàcymi toksycznoÊç 5-FU sà tak-
˝e leukoworyna oraz sposób podawania leku (wlew ciàg∏y zamiast krótkiej iniekcji) [24]. Do podawania leków w sposób ciàg∏y wykorzystuje si´ pompy infuzyjne przeno- Êne lub wszczepialne, co pozwala na prowadzenie leczenia w warunkach ambulatoryjnych. Urzàdzenia te majà za- stosowanie w chronoterapii, poniewa˝ pozwalajà na bar- dzo dok∏adne dawkowanie leków w poszczególnych po- rach dnia [12, 25, 26].
Metaanaliza 17 badaƒ klinicznych, dotyczàcych uzu- pe∏niajàcej chemioterapii chorych na raka odbytnicy, wy- kaza∏a, ˝e wyniki leczenia zale˝a∏y od wysokoÊci dawki 5-FU [27]. Istniejà zatem teoretyczne przes∏anki do stoso- wania w tym typie nowotworu chronoterapii, skoro meto- da ta pozwala podaç wy˝sze dawki leków.
Najwi´cej badaƒ klinicznych dotyczàcych chrono- terapii przeprowadzono u chorych na rozsianego raka jelita grubego. Zebrany dotychczas materia∏ obejmuje
∏àcznie ponad 1000 chorych [7]. W badaniach tych naj- cz´Êciej stosowano schemat zawierajàcy 5-FU, leukowo- ryn´ i oksaliplatyn´. Stwierdzono, ˝e stosujàc chronote- rapi´ mo˝na podaç wy˝sze dawki tych leków bez nasile- nia objawów niepo˝àdanych [12, 25]. W pierwszym randomizowanym wielooÊrodkowym badaniu klinicznym, porównujàcym skutecznoÊç chemioterapii podawanej w klasycznym wlewie ciàg∏ym i w sposób dostosowany do rytmów dobowych, u nie leczonych uprzednio cho- rych na raka jelita grubego z przerzutami, uda∏o si´ po- daç o 22% wy˝sze dawki 5-FU (700 mg/m2/dob´ zamiast stosowanej tradycyjnie dawki 500 mg/m2/dob´) [28].
Efekt ten uzyskano, podajàc wi´kszà cz´Êç dawki 5-FU i kwasu folinowego o godzinie 4. rano, a oksaliplatyny – o 16. Zapalenie b∏on Êluzowych jamy ustnej 3 i 4 stopnia wyst´powa∏o 5-krotnie rzadziej, a neuropatie obwodowe – 2,5-krotnie rzadziej u chorych otrzymujàcych chronote- rapi´ w porównaniu z grupà kontrolnà. RównoczeÊnie w grupie otrzymujàcej chronoterapi´ uzyskano wy˝szy odsetek odpowiedzi – 53%, w porównaniu z 32% u cho- rych leczonych konwencjonalnie. Obserwacje te potwier-
dzono w kolejnych badaniach klinicznych tych samych autorów [7, 29-31]. Co szczególnie istotne, w ostatnim z wymienionych badaƒ stwierdzono wyd∏u˝enie o 50%
mediany czasu prze˝ycia chorych otrzymujàcych chro- noterapi´ [31]. Wyniki te sta∏y si´ podstawà rozpocz´cia wielooÊrodkowego, randomizowanego badania, koordy- nowanego przez Europejskà Organizacj´ do Badaƒ nad Leczeniem Raka (EORTC), którego celem jest potwier- dzenie wyników uzyskanych w dotychczasowych bada- niach.
Podj´to tak˝e badania nad skutecznoÊcià chronotera- pii w innych nowotworach przewodu pokarmowego. Do- tychczas opublikowano wyniki pojedynczych badaƒ piloto- wych, dotyczàcych raka trzustki i raka prze∏yku [7, 32], na podstawie których prowadzone b´dà dalsze badania II fazy.
Innym nowotworem, który by∏ przedmiotem badaƒ klinicznych nad chemioterapià opartà na rytmach dobo- wych, jest rozsiany rak nerki. Guz ten charakteryzuje si´
niskim odsetkiem odpowiedzi na leczenie cytostatykami.
Jednym z nielicznych preparatów o pewnym stopniu ak- tywnoÊci jest pochodna 5-FU – fluorodeoksyurydyna (FUDR) [33, 34]. Lek ten, ze wzgl´du na znacznà toksycz- noÊç i krótki czas pó∏trwania, musi byç podawany we wle- wie ciàg∏ym [22]. Dane z badaƒ przedklinicznych suge- rujà, ˝e komórki guza mno˝à si´ w najwi´kszym stopniu pomi´dzy godzinà 15. a 21., podczas gdy w tym samym czasie tempo proliferacji komórek b∏ony Êluzowej przewo- du pokarmowego, narzàdu najbardziej nara˝onego na toksycznoÊç FUDR, jest najwolniejsze. Obserwacje te po- twierdzi∏y si´ w badaniach klinicznych – podawanie mak- symalnej dawki FUDR pomi´dzy godzinà 15. a 21. po- zwoli∏o uzyskaç najlepszy efekt przeciwnowotworowy przy obni˝onej toksycznoÊci. Odsetek odpowiedzi u leczonych w ten sposób chorych zawarty by∏ w granicach od 14 do 23%, tj. by∏ nieco wy˝szy ni˝ pod wp∏ywem ciàg∏ego wlewu [22, 35, 36]. Najpewniej efekt ten by∏ zwiàzany z tym, ˝e zastosowanie chronoterapii umo˝liwi∏o podwy˝szenie dawki leku o 45% w porównaniu z metodà konwencjonal- nà [36]. Przedstawione wyniki dotyczàce chronoterapii FUDR w raku nerki nale˝y jednak traktowaç jako wst´p- ne i wymagajà one potwierdzenia w kolejnych badaniach klinicznych.
Kolejnym guzem, w którym podejmowano próby po- prawienia wyników leczenia chemicznego poprzez stoso- wanie go w sposób zgodny z rytmami dobowymi jest rak jajnika [37]. Tak˝e i w tym przypadku celem badaƒ by∏o zwi´kszenie intensywnoÊci dawki stosowanych leków, zw∏aszcza cisplatyny [38]. W badaniach klinicznych lek ten podawano wieczorem (po godzinie 18.), kojarzàc go z doksorubicynà, która podawana by∏a o 6. rano [39]. Sto- sowanie chronoterapii nie mia∏o co prawda wp∏ywu na wyniki leczenia chorych na raka jajnika, pozwoli∏o jed- nak zmniejszyç cz´stoÊç i nasilenie objawów niepo˝àda- nych leczenia. Dotychczas brak jednak przes∏anek do ru- tynowego stosowania chronoterapii w tej grupie chorych [39, 40]. W piÊmiennictwie znaleêç mo˝na liczne doniesie- nia na temat stosowania chronoterapii w innych nowo- tworach [41]. Sà to jednak badania prowadzone na ma∏ych
grupach chorych, a ich wyniki mogà byç jedynie przes∏an- kà uzasadniajàcà dalsze prace nad tym zagadnieniem.
Podsumowanie
Chronoterapia nowotworów nadal budzi zainteresowa- nie klinicystów i jest przedmiotem wielu prowadzonych obecnie badaƒ. PodkreÊla si´, ˝e jest to metoda prosta, wykorzystujàca ju˝ istniejàce i uznane za standardowe schematy chemioterapii. Jej g∏ównà zaletà jest mo˝liwoÊç zwi´kszenia intensywnoÊci leczenia bez nasilenia obja- wów niepo˝àdanych. Dotychczasowe badania kliniczne pozwoli∏y okreÊliç optymalne pory podawania wielu cyto- statyków. Wiadomo na przyk∏ad, ˝e najbezpieczniejszà porà na podanie antracyklin sà wczesne godziny ranne, pochodne platyny powinny byç stosowane wieczorem, a antymetabolity – wieczorem lub w fazie wczesnego snu.
Z drugiej strony wielu chorych, zw∏aszcza w zaawanso- wanym stadium choroby nowotworowej, mo˝e wykazy- waç znaczne zaburzenia rytmów biologicznych. Z tego powodu zastosowanie u nich leków wed∏ug wy˝ej wymie- nionych regu∏ mo˝e nie przynieÊç zamierzonego efektu.
Dotychczas najlepsze wyniki uzyskano w chronoterapii chorych na zaawansowanego raka jelita grubego. Jak do- tàd jedynie w tym nowotworze uda∏o si´ udowodniç w ba- daniach randomizowanych przed∏u˝enie czasu prze˝ycia chorych poddanych chronoterapii w porównaniu z lecze- niem klasycznym. Prowadzenie chronoterapii sta∏o si´ ∏a- twiejsze dzi´ki opracowaniu urzàdzeƒ pozwalajàcych pre- cyzyjnie dawkowaç w czasie leki przeciwnowotworowe.
Przyk∏adem sà nowoczesne pompy infuzyjne, które steru- jà komputerowo dostarczaniem leku o zaplanowanej po- rze dnia i nocy. Leczenie takie mo˝e byç prowadzone ambulatoryjnie, co jest dogodne dla pacjentów i zmniejsza jego koszty. Byç mo˝e w przysz∏oÊci uda si´ skonstruowaç urzàdzenia, które poprzez specjalne czujniki potrafi∏yby dostosowaç rytm podawania leków do indywidualnych rytmów biologicznych chorego. Tymczasem, mimo zach´- cajàcych wyników niektórych badaƒ, chronoterapia no- wotworów pozostaje nadal metodà doÊwiadczalnà.
Dr n. med. Ewa Szutowicz-Zieliƒska Klinika Onkologii i Radioterapii Akademia Medyczna w Gdaƒsku ul. D´binki 7
80-211 Gdaƒsk
e-mail: eszut@amedec.amg.gda.pl
PiÊmiennictwo
1. Mormont M C, Levi F. Circadian – system alterations during cancer pro- cesses: a review. Int J Cancer 1997; 70: 241-247.
2. De Mairan J. Observation botanique. Hist Acad R Sci Paris 1729; 35-36, wg Hrushesky WJM, Bjarnason GA. Circadian cancer therapy.J Clin Oncol 1993; 11: 1403-1417.
3. Richter CPA. A behavioristic study of the activity of the rat. Comp Phisiol Monogr 1922, wg Hrushesky WJM, Bjarnason GA. Circadian cancer the- rapy. J Clin Oncol 1993; 11: 1403-1417.
4. Konopka RJ, Benzer S. Clock mutants of Drosophila melanogaster. Proc Natl Acad Sci USA 1971; 68: 2112-1216.
5. Ralph MR, Menaker MA. Mutation of the circadian system in golden hamsters. Science 1988; 241: 1225-1227.
6. Hrushesky WJM, Bjarnason GA. Circadian cancer therapy.J Clin Oncol 1993; 11: 1403-1417.
7. Levi F. Chronotherapy for gastrointestinal cancers. Curr Opin Oncol 1996; 8: 334-341.
8. Wood PA, Hrushesky WJM. Circadian timing of cancer chemotherapy. W:
Perry MC (red.): The chemotherapy source book. Williams & Wilkinsl;
1997, 177-205.
9. Lackowska B: Chronochemioterapia nowotworów. Nowotwory 1990; 40:
168-175.
10. Muller JE, Stone PH, Turi ZG i wsp. Circadian variation in the frequen- cy of onset of acute myocardial infarction. N Engl J Med 1985; 313: 1315- -1322.
11. Tofler GH, Brezinski D, Schafer AI i wsp. Concurrent morning increase in platelet aggregability and the risk of myocardial infarction and sudden de- ath. N Engl J Med 1987; 316: 1514-1518.
12. Levi F, Perpoint B, Garufi C. Oxaliplatin activity against metastatic colo- rectal cancer. A phase II study of 5-day continuous venous infusion at cir- cadian rythm modulated rate.Eur J Cancer 1993; 29A: 1280-1284.
13. Bjarnason GA, Jordan RCK, Sothern RB. Circadian variation in the expression of cell-cycle proteins in human oral epithelium.Am J Pathol 1999; 154/2: 613-622.
14. Smaaland R, Laerum OD, Lote K i wsp. DNA synthesis in human bone marrow is circadian stage dependent. Blood 1991; 77: 2603-2611.
15. Buchi KN, Moore JG, Hrushesky WJM i wsp. Circadian rhythm of cellu- lar proliferation in the human rectal mucosa.Gastroenterology 1991;
101: 410-415.
16. Blank MA, Guschin VA, Halberg F i wsp. X-irradiation chronosensitivi- ty and circadian rhythmic proliferation in healthy and sarcoma carrying rats bone marrow. In Vivo 1995; 9: 395-400.
17. Smaaland R, Lote K, Sothern RB, Laerum OD. DNA synthesis and plo- idy in non-Hodgkin's lymphoma demonstrate interpatient variation depen- ding on circadian stage of cell sampling. Cancer Res 1993; 53: 3129-3138.
18. Klevecz RR, Schymko RM, Blumenfeld D. i wsp. Circadian gating of S phase in human ovarian cancer. Cancer Res 1987; 47: 6267-6271.
19. Shepherd FA, Laskey J, Evans WK i wsp. Cushing's syndrome associated with ectopic corticotropin production and small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1992; 10: 21-27.
20. Dimopoulos MA, Fernandez JF, Samaan NA i wsp. Paraneoplastic Cu- shing's syndrome as an adverse prognostic factor in patients who die ear- ly with small cell lung cancer.Cancer 1992; 69: 66-71.
21. Burns RE, Scheving LE, Tsai TH. Circadian rhythms in DNA synthesis and mitosis in normal mice and in mice bearing the Lewis lung carcinoma.
Eur J Cancer 1979, 15: 233-244.
22. Damascelli B, Marchiano A, Spreafico C. Circadian continuous chemo- therapy of renal cell carcinoma with an implantable programmable infu- sion pump. Cancer 1990; 66: 237-241.
23. Harris BE, Song R, Soong SJ i wsp. Relationship between dihydropyrimi- dine dehydrogenase activity and plasma 5-fluorouracil levels with evi- dence for circadian variation of enzyme activity and plasma drug levels in cancer patients receiving 5-fluorouracil by protracted continuous infu- sion. Cancer Res 1990; 50: 197-201.
24. Levi F, Giacchetti S, Adam R i wsp. Chronomodulation of chemotherapy against metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer 1995; 31A: 1264-1270.
25. Levi F, Misset JL, Brienza S i wsp. A chronopharmacologic phase II clini- cal trial with 5-fluorouracil, folinic acid and oxaliplatin using an ambula- tory multichannel programmable pump. Cancer 1992; 69: 893-900.
26. Shaw HL. Treatment of the patient with cancer using parenteral elec- tronic drug administration.Cancer 1992; 70: 993-997.
27. Zalcbarg JR, Siderov J, Simes J. The role of 5-fluorouracil dose in the ad- juvant therapy of colorectal cancer. Ann Oncol 1996; 7:41-46.
28. Levi FA, Zidani R, Vannetzel JM i wsp. Chronomodulated versus fixed-in- fusion-rate delivery of ambulatory chemotherapy with oxaliplatin, flu- orouracil, and folinic acid (leucovorin) in patients with colorectal cancer metastases: a randomized multi-institutional trial. J Natl Cancer Inst 1994;86: 1608-1617.
29. Levi F, Dogliotti L, Perpoint B i wsp. Ambulatory intensified 4-day every 2 weeks chronotherapy with oxaliplatin (L-OHP), 5-fluorouracil (5-Fu) and folinic acid (FA) in patients (PTS) with metastatic colorectal cancer (MCC). Proc Am Soc Clin Oncol 1995; 14: 223.
30. Levi F, Zidani R, Misset JL. Randomised multicenter rial of chronothera- py with oxaliplatin, fluorouracil and folinic acid in metastatic colorectal cancer. International Organization for Cancer Chronotherapy.Lancet 1997; 350:9079: 681-686.
31. Levi F, Zidani R, Brienza S. A multiceter evaluation of intensified, ambu- latory, chronomodulated chemotherapy with oxaliplatin, 5-fluorouracil,
and leucovorin as initial treatment of patients with metastatic colorectal carcinoma. Cancer 1999; 85: 2532-2540.
32. Berheault-Cvitkovic F, Levi F, Soussan S i wsp. Circadian rythm-modula- ted chemotherapy with high-dose 5-fluorouracil: a pilot study in patients with pancreatic adenocarcinoma. Eur J Cancer 1993; 29A: 1851-1854.
33. Wilkinson MJ, Frye JW, Small EJ i wsp. A phase II study of constant infu- sion floxuridine for the treatment of metastatic renal cell carcinoma.
Cancer 1993; 71: 3601-3604.
34. Damascelli B, Marchiano A, Frigerio LF i wsp. Flexibility and efficacy of automatic continuous fluorodeoxyuridine infusion in metastases from renal cell carcinoma. Cancer 1991; 68: 995-998.
35. Hrushesky WJM, von Roemeling R, Lanning R i wsp. Circadian-shaped infusion of floxuridine for progressive metastatic renal cell carcinoma.
J Clin Oncol 1990; 8: 1504-1513.
36. Von Roemeling R, Hrushesky WJM Circadian patterning of continuous floxuridine infusion reduces toxicity and allows higher dose intensity in pa- tients with widespread cancer.J Clin Oncol 1989; 7: 1710-1719.
37. Hrushesky WJM. Circadian timing of chemotherapy. Science 1985; 228:
4695: 73-5.
38. Levin L, Hryniuk WM. Dose intensity analysis of chemotherapy regi- mens in ovarian carcinoma.J Clin Oncol 1987; 5: 756-67.
39. Levi F, Benavides M, Chevelle C i wsp. Chemotherapy of advanced ova- rian cancer with 4'-0-tetrahydropyranyl doxorubicin and cisplatin: a rando- mized phase II trial with an evaluation of circadian timing and dose-inten- sity. J Clin Oncol 1990; 8: 705-714.
40. ˚uchowska-Vogelgesang B, Pernal J, Zeme∏ka P. ToksycznoÊç i skutecz- noÊç chemioterapii w zale˝noÊci od pory dnia podawania cytostatyków.
Przegl Lek 1996; 53: 870-873.
41. Markiewicz A. Chronobiologiczne aspekty leczenia nowotworów. Far- macja Polska 1996; 52: 489-496.
Otrzymano: 17 stycznia 2000 r.
Przyj´to do druku: 23 lutego 2000 r.
