Therapy of relapsed and refractory plasma cell myeloma in Polish population – analysis

(1)

Praca oryginalna/Original research article

Analiza leczenia nawrotowych i opornych postaci szpiczaka plazmocytowego w śród polskich

pacjentów

Therapy of relapsed and refractory plasma cell myeloma in Polish population – analysis

Edyta Subocz *, Janusz Hałka

KlinikaHematologiiiChoróbWewnętrznychWojskowegoInstytutuMedycznego,Warszawa,Polska

informacje o artykule Historiaartykułu:

Otrzymano:01.10.2015 Zaakceptowano:06.11.2015 Dostępneonline:19.11.2015

Słowakluczowe:

szpiczakplazmocytowy

nawrót

oporność

bortezomib

lenalidomid

Keywords:

Plasmacellmyeloma

Relapse

Refractoriness

Bortezomib

Lenalidomide

abstract

Thetreatmentofrelapsedandrefractoryplasmacellmyelomaisarealchallenge,espe- cially in case of resistance to proteasome inhibitors and immunomodulatory drugs (IMiDs).Thesituationiscomplicatedbythelackofcommonlyacceptedtherapeuticgui- delines.Thisstudysummarizestherapeuticstrategiesusedtotreatrecurrentplasmacell myelomainPolishpopulationbefore2015,whenbortezomibhasbecomeavailableinthe ﬁrst-linetherapy.WefocusedmainlyontheuseofIMiDsandproteasomeinhibitors.To analyzethesituationmedicalrecordsofpatientstreatedin21Polishhematologicalcen- tershavebeenreviewed.Intotaldataon400patientswereanalyzedandextrapolatedto thenational leveltoobtain dataon 7293patients(400/7293). Mean number ofapplied therapies was 1.7. Half of the patients weretreated with two or more chemotherapy regimens.Second-linetherapymostcommonlyincluded:VD,PAD,thalidomideinmono- therapyandMPregimen.Combinationsoftwodrugs,namelylenalidomide,thalidomide orbortezomibwithdexamethasone,weremostoftenusedinthird-linetherapy.Fourth- linetreatmentmostcommonlyconsistedofMPTregimenanddexamethasonemonothe- rapy.AtleastPRwasobservedin73%,82%,and50%ofpatientstreatedwithII,IIIand IV-linetherapy,respectively.Complicationswereobservedinatleasthalfofthepatients regardlessthetypeoftreatment.Polyneuropathyandmyelotoxicitywerethemostcom- monadverseevents.

The outcome of recurrent plasma cell myeloma treatment in Polish patients was relativelygood,probablybecauseofrareuseofbortezomibandlenalidomideinﬁrst-line therapy.

*Adresdokorespondencji:KlinikaHematologiiiChoróbWewnętrznychWojskowegoInstytutuMedycznego,ul.Szaserów128,04-141 Warszawa,Polska.Tel.:+48228108089;fax:+48226816694.

Adresemail:suboczka@poczta.onet.pl(E.Subocz).

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2015.11.004

zo.o.Allrightsreserved.

(2)

Wprowadzenie

Szpiczak plazmocytowy jest nowotworem charakteryzują- cym się rozrostematypowych plazmocytów produkujących monoklonalną immunoglobulinę, co objawia się uszkodze- niemnarządówitkanek,podpostaciąniewydolnościnerek, uszkodzeniaukładukostnego, niedokrwistości czyteżupo- śledzenia funkcji układu immunologicznego. W Polsce w 2010 roku zarejestrowano blisko 1300 nowych zachoro- wań, co stanowiło około 19% wszystkich nowotworów układulimfoidalnegoudorosłych[1].WStanachZjednoczo- nychAmerykijesttodrugipodwzględemczęstościzachoro- wanianowotwórukładukrwiotwórczego[2].

Niewątpliwie w ciągu ostatnich kilkunastu lat dokonał się istotny postęp w leczeniu szpiczaka plazmocytowego.

Było to możliwe dzięki lepszemu poznaniu biologii choroby, zidentyﬁkowaniuczynnikówrokowniczychczyteżzastosowa- niu wysokodawkowej chemioterapii wspomaganej autoprze- szczepieniemkomórekkrwiotwórczych.Wydajesięjednak,że największe znaczenie miało zastosowanie nowych leków o odmiennych do dotychczas stosowanych mechanizmach działania,takichjakinhibitoryproteasomówizwiązki immu- nomodulujące.Wprowadzeniedoleczeniaszpiczakaplazmocy- towegopo2000rokunajpierwtalidomidu,anastępniebortezo- mibuilenalidomiduprzełożyłosięnawzrostodsetkaodpowie- dzi i,co najważniejsze, na wydłużenie całkowitego przeżycia chorych,takżewprzypadkuchorobynawrotowej[2,3].

Pomimo tych znaczących postępów szpiczak plazmocytowy nadal jest chorobą nieuleczalną charakteryzującą się nawrotowym przebiegiem. U większości chorych progresja choroby występuje w ciągu 3 lat od uzyskania remisji.

Dodatkowo czas trwania remisji po każdym kolejnym nawrocie jest coraz krótszy, a szczególnie niekorzystnie rokująpacjencioporninabortezomibilenalidomid[1,4–6].

Wybór optymalnej terapii w chorobie nawrotowej jest dużym wyzwaniemz uwagi na konieczność uwzględnienia wielu danych dotyczących zarówno aktywności choroby, czynników ryzyka, jakteż stanu ogólnegopacjenta czy też skutecznościdotychczasowegopostępowania.Decyzjęutrud- nia teżbrak powszechnie zalecanegostandardupostępowa- nia oraz wysokie koszty leczenia nowymi preparatami.

Dodatkowo, nie znamy naturalnego przebiegu choroby w sytuacji coraz powszechniejszego zastosowania leków onowychmechanizmachdziałaniajużwpierwszejlinii.

Celem pracy było poznanie odpowiedzi na pytanie, jak leczeni byli pacjenci z oporną i nawrotową postacią szpiczaka plazmocytowego przed 2015 rokiem w realiach polskich,oraz określenieskutecznościibezpieczeństwastoso- wanejchemioterapii.

Materiały i metody

Przeprowadzono analizę dokumentacji medycznej pacjen- tów leczonych z powodu szpiczaka plamocytowego w 21 ośrodkach w Polsce. Ośrodki biorące udział w rejestrze zostaływytypowanenapodstawiebazyośrodkówleczących pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym, przygotowanej w oparciu o dane dotyczące ﬁnansowania programu

lekowego wg NFZ dla tej jednostki chorobowej.Rejestracja obejmowała wszystkich pacjentówze szpiczakiem plazmocytowym, którzy zgłosili się do lekarza w ciągu 4 tygodni trwania badania. Pacjentów monitorowano na przełomie marca i kwietnia2014 roku. Ośrodki o najwyższym poten- cjale miały określony górny limit raportowania pacjentów.

Po osiągnięciu założonego limitu lekarze z tych ośrodków odnotowywali kolejnych pacjentów, którzy zgłosili się do nich w czasie trwania badania, bez wprowadzania ich danych. Informacja o tych dodatkowych pacjentach była zbieranadlacelówprojekcjidanychwkwestionariuszupod- sumowującym. Łącznie wprowadzono do analizy 400 pa- cjentów. Dane zostały przeniesione na poziom narodowy.

Zmienneużyte w projekcji to:liczbapacjentówze szpicza- kiemplazmocytowymwprowadzonychdorejestruwokresie badania, częstotliwość wizyt poszczególnych pacjentów wciągurokuwbadanychośrodkach,liczbawszystkichpacjen- tów ze szpiczakiem w ośrodku w okresie badania i okres uczestnictwadanegoośrodkawbadaniu.Wszystkieanalizyna podstawie danych pochodzących z dokumentacji medycznej przygotowanezostałynabaziedanychprojektowych.

Wyniki

Przeanalizowano dokumentację medyczną 400 pacjentów leczonychobecniezpowodu szpiczakaplazmocytowego,co w przeliczeniu na populację pozwoliło uzyskać dane doty- czące7293 osób.Średniwiekpacjentówwmomenciebada- nia wynosił 66 lat, w momencie rozpoznania 63 lata, mężczyźni stanowili 54%, zaś kobiety 46% analizowanych przypadków.Wtrakcierealizowaniabadaniaw stopniuI,II i III zaawansowania choroby według klasyﬁkacji Durie iSalmonabyłoodpowiednio39%,27%i23%pacjentów.

Średnialiczba zastosowanychliniileczenia wyniosła 1,7 (minimum 0, maximum 8). Dokładnie połowa pacjentów leczona była dwoma lub więcej liniami chemioterapii (Ryc. 1). Drugą, trzecią i czwartą linię chemioterapii otrzy- mało odpowiednio 139, 64 i 30 pacjentów, a liczby te po projekcji na poziomnarodowy odpowiadają grupie pacjen- tówodpowiednio:2811,960i404.

Wtabeli Iprzedstawiono schematychemioterapii stoso- wanewleczeniuII,IIIiIVliniiorazocenęodpowiedzinato leczenie. Działania niepożądane oraz powody opóźnienia podaniakolejnegocykluchemioterapiizebranowtabeliII.

Drugalinialeczenia

W pierwszymnawrocie najczęściej stosowanymischematami chemioterapii były: VD, tj. bortezomib z deksametazonem (18%), PAD, tj. bortezomib, doksorubicyna i deksametazon (16%), talidomid w monoterapii (14%) oraz schemat MP – melafalan z prednizonem (13%). U blisko 65% pacjentów, u których możliwa była ocena odpowiedzi na leczenie, co najmniejczęściowąremisję(PR)stwierdzonow73%analizowanych przypadkach. U 49% pacjentów wystąpiły działania niepożądane stosowanego leczenia, a najczęściej raportowa- nymi były: polineuropatia (62%) i mielotoksyczność (34%).

Koniecznośćprzesunięciakolejnegocykluchemioterapiizaist- niałau18%pacjentów,główniezpowoduinfekcjiineutropenii.

(3)

Trzecialinialeczenia

Kombinacje dwóch leków, a mianowicie lenalidomid z deksametazonem (31%), talidomid z deksametazonem (13%)ibortezomib zdeksametazonem(9%)byłynajczęściej wybieraneprzezlekarzywterapiitrzeciegorzutu.Wwyniku takiego postępowania co najmniej częściowąremisję(PR)

uzyskano u 82% chorych (ocena odpowiedzi na leczenie możliwa była w 76% przypadków). Najczęstszymi działa- niami niepożądanymi, które wystąpiły u 66% pacjentów, były: działanie mielotoksyczne (48%) oraz polineuropatia (45%).Terminowościleczenianiezachowanou29%chorych, z powodu neutropenii (48%), niedokrwistości (39%) i powi- kłańinfekcyjnych(30%).

Ryc.1–Liczbazastosowanychliniileczenia(zliczonowszystkierozpoczęte) Fig.1–Thenumberofadministeredtreatmentregimens(countedallstarted)

TabelaI–SchematyleczeniastosowanewII,IIIiIVliniiorazocenaodpowiedzinatoleczenie TableI–II,III,andIV-linetreatmentregimensandassessmentofresponsetothetherapy

Schematyleczenia stosowanewIIlinii (n=139/2811)

% Schematyleczenia stosowanewIIIlinii

(n=64/960)

% Schematyleczenia stosowanewIVlinii

(n=30/404)

%

VD 18 LD 31 MPT 24

PAD 16 TD 13 Deksametazon 14

Talidomid 14 VD 9 VCD 10

MP 13 CTD 8 MP 9

RD 6 PAD 8 LD 8

CTD 5 VAD 6 TD 7

TD 5 Deksametazon 3 VBM(L)CP 6

Bortezomib 3 VMP 3 Talidomid 6

Deksametazon 3 VTD-PACE 2 VD 3

VTD 3 MP 2 CTD 3

CD 2 VBM(L)CP 2 Lenalidomid 2

MPT 1,5 Lenalidomid 1 VMP 1

VBM(L)CP 1,3 VTD 1 MPT 24

VAD 1,1 Bortezomib 1 Innyschemat 7

VTD-PACE 0,2 Talidomid 0,5

Innyschemat 8 Innyschemat 11

OdpowiedźnaIIlinięleczenia (możliwadoocenyw64,5%)

OdpowiedźnaIIIlinięleczenia (możliwadoocenyw76%)

OdpowiedźnaIVlinięleczenia (możliwadoocenyw76%)

(n=93/1705) (n=44/685) (n=21/305)

sCR 3 CR 9 CR 7

CR 5 VGPR 35 VGPR 17

VGPR 25 PR 38 PR 26

PR 40 SD 13 SD 36

SD 21 PD 5 PD 14

PD 6

VD–bortezomib,deksametazon;PAD–bortezomib,doksorubicyna,deksametazon;MP–melfalan,prednizon;CTD–cyklofosfamid,talidomid, deksametazon; TD – talidomid, deksametazon; LD – lenalidomid, deksametazon; VTD – bortezomib, talidomid, deksametazon; CD – cyklofosfamid,deksametazon;MPT–melfalan,prednizon,talidomid;VBM(L)CP–winkrystyna,karmustynaalbolomustyna,cyklofosfamid, melfalan,prednizon,mesna; VAD–winkrystyna,adriamycyna/doksorubicyna,deksametazon,VTD–PACE–bortezomib,deksametazon, talidomid,cisplatyna,etopozyd,cyklofosfamid,adrimycyna/doksorubicyna;VMP–bortezomib,melfalan,deksametazon;VTD–bortezomib, talidomid,deksametazon;VCD–bortezomib,cyklofosfamid,deksametazon

sCR(stringentcompleteremission)–rygorystycznacałkowitaremisja;CR(completeremission)–całkowitaremisja;VGPR(verygoodpartialremission)– bardzodobraczęściowaremisja;PR(partialremission)–częściowaremisja;SD(stabledisease)–stabilnachoroba;PR(progressivedisease)– progresjachoroby

(4)

Czwartalinialeczenia

SchematMPT(melfalan,prednizon,talidomid)ideksameta- zon w monoterapii były najczęściej stosowane w leczeniu czwartejlinii,MPTu24%,adeksametazonu14%pacjentów.

U76%chorychmożliwabyłaocenaodpowiedzinaleczenie.

Co najmniej częściowąremisjeuzyskano upołowy pacjen- tów. W 56% przypadków wystąpiły działania niepożądane, najczęściejpolineuropatia (54%) i mielosupresja (46%). Jeśli zdarzały się przesunięcia w podaniu kolejnego cyklu chemioterapii(u38%),toichpowodembyłygłównie neutropenia (62%), zaburzenia kardiologiczne lub naczyniowe (52%) orazpowikłaniainfekcyjne(33%).

Działanianiepożądanezastosowanego leczeniaII,IIIiIV linii wystąpiły odpowiednio u 49%, 66% i 56% pacjentów.

Prawieuwszystkichchorych(u98%pacjentówleczonychII

liniąorazu100%pacjentówleczonychIIIiIVlinią)działania niepożądane byłypowodem wprowadzeniazmianw postę- powaniu terapeutycznym. Najczęściej lekarze redukowali dawkę leku, rezygnowali z jego stosowania lub czasowo odstawiali preparat. W części przypadków konieczne było wprowadzenie leków łagodzących objawy. Szczegółowe daneprzedstawionowtabeliIII.

Odstępy czasowe pomiędzy kolejnymi liniami leczenia zostaływyliczonenapodstawiedatyrozpoczęciakażdejlinii itakśredniodstęppomiędzyIaIIliniąleczeniawyniósł19 miesięcy (zakres: 1,6–80,8 miesiąca), między II a III 16 miesięcy (zakres:3,5–49,9 miesiąca), zaś między III a IV19 miesięcy(zakres:7,3–38,2miesiąca).

W analizowanym materiale u 86 pacjentów (daneesty- mowano na 1503 osoby) zastosowano wysokodawkową chemioterapięwspomaganąautoprzeszczepieniemkomórek TabelaII–Rodzajdziałańniepożądanychorazpowodybrakuterminowościleczenia

TableII–Typeofadverseeventsandcausesoftreatmentdelay

Drugalinialeczenia % Trzecialinialeczenia % Czwartalinialeczenia %

Działanianiepożądane

(analizowano130pacjentów/2641)

49 Działanianiepożądane (analizowano60pacjentów/897)

66 Działanianiepożądane (analizowano30pacjentów/400)

56

Rodzajdziałańniepożądanych (n=73/1298)

Polineuropatia 62 Mielotoksyczność 48 Polineuropatia 54

Mielotoksyczność 34 Polineuropatia 45 Mielotoksyczność 46

Neuropatiabólowa 9 Neuropatiabólowa 15 Neuropatiabólowa 7

Żylnachorobazakrzepowo/

zatorowa

8 Żylnachorobazakrzepowo/zatorowa 12 Infekcje 1

Infekcje 6 Infekcje 2

Zaburzeniakardiologiczne 2 Zaburzeniakardiologiczne 1

Inne 9 Inne 4

Przesunięciepodaniakolejnego cyklu(analizowano

130pacjentów/2641)

18 Przesunięciepodaniakolejnego cyklu(analizowano60pacjentów/897)

29 Przesunięciepodaniakolejnegocyklu (analizowano30pacjentów/400)

38

Powodyopóźnieńpodania cyklu(n=30/488)

Powodyopóźnieńpodaniacyklu (n=19/258)

Powodyopóźnieńpodaniacyklu (n=7/150)

Infekcja 41 Neutropenia 48 Neutropenia 62

Neutropenia 35 Niedokrwistość 39 Zaburzeniakardiologiczne/

naczyniowe

52

Zaburzeniakardiologiczne/

naczyniowe

17 Infekcja 30 Infekcja 33

Małopłytkowość 13 Zależneodpacjenta/systemu 14 Niedokrwistość 13

Zależneodpacjenta/systemu 5 Małopłytkowość 10 Zależneodpacjenta/systemu 6

Niedokrwistość 2 Zaburzeniakardiologiczne/naczyniowe 1 Inne 17

Inne 19 Inne 19

TabelaIII–Rodzajwprowadzonychzmianwleczeniuwprzypadkuwystąpieniadziałańniepożądanych TableIII–Typeofchangesintreatmentregimenincaseofadverseevents

Drugalinialeczenia (n=33/807)

% Trzecialinialeczenia (n=19/283)

% Czwartalinialeczenia (n=12/187)

%

Redukcjadawki 45 Redukcjadawki 42 Opuszczeniedawki,redukcja

częstościpodawania

57

Rezygnacjazestosowanialeku 16 Zastosowanieleczeniaobjawowego 29 Rezygnacjazestosowanialeku 25 Czasoweodstawienieleku 12 Rezygnacjazestosowanialeku 21 Zamiananainnylek 14

Zastosowanieleczeniaobjawowego 10 Zamiananainnylek 8 Redukcjadawki 6

Zamiananainnylek 3 Inne 2

Opuszczeniedawki,redukcja częstościpodawania

2

Inne 12

(5)

krwiotwórczych, co stanowiło 21% wszystkich chorych.

U 91% pacjentów procedurę tę zastosowano w pierwszej linii,zaśtylkou9%wkolejnychliniachleczenia.

Następnie policzono, jak często stosowano bortezomib, leki immunomodulujące oraz melfalan w każdej z ocenia- nych liniileczenia. Użycie bortezomibu, w różnych kombinacjach leków, było najczęstsze w pierwszym nawrocie (44%) i zmniejszało się z każdą kolejną linią leczenia.

Lenalidomid najczęściej był wybierany przez lekarzy w III rzucie (32%),zaś talidomidw kombinacji z różnymizwiąz- kami, stosunkowo często w każdym kolejnym nawrocie (28% II linia, 23% III linia, 39% IV linia). Zastosowanie melfalanubyłonajpowszechniejszew IVliniileczenia(40%) (Tab.IV).

Omówienie

Pomimoogromnegopostępu, jaki nastąpiłw leczeniuszpi- czaka plazmocytowego w ciągu ostatnich kilkunastu lat, chorobanadalpozostajenieuleczalna.Nieuchronnieuwięk- szościpacjentówwystępujeprogresja choroby,aczastrwa- nia remisji po nawrocie skraca się z każdą kolejną linią leczenia[7].

Sytuację komplikuje brakpowszechnie zalecanegostan- dardupostępowaniawsytuacjinawrotuchorobyioporności na leczenie, a zalecenia są stale uaktualniane w oparciu

o publikowane wyniki toczących się badań [1, 8–14]. Przy wyborzeoptymalnejterapiinależyrozważyćwieleaspektów zależnych od pacjenta i specyﬁki choroby, aby uzyskać pożądanybalanspomiędzyskutecznościąibezpieczeństwem, atakżewybraćodpowiednimomentjejwdrożenia.Każdora- zowodecyzjapowinnabyćpodejmowanaindywidualnie.

U niewielkiej liczby stosunkowo młodych pacjentów w dobrymstanie ogólnym,z obecnością wskaźnikówwyso- kiego ryzyka choroby można rozważyć przeszczep alloge- niczny,któregoprzeprowadzeniejestuzasadnionewówczas, gdy remisjapo autotransplantacjitrwała krócej niż18 mie- sięcy [1, 8,10]. W sytuacjiwystąpienianawrotu choroby po tym okresie [1, 8, 14], a według niektórych autorów lub rekomendacjigruproboczychpowyżej24–36miesięcy[10,11], powinnosięrozważyćwykonaniedrugiejautotransplantacji.

W analizowanym materiale leczenia postaci nawrotowych szpiczaka wśród polskich chorych wysokodawkową chemioterapię wspomaganą autoprzeszepieniem komórek krwiotwórczychzastosowanou86pacjentów(daneestymo- wano na 1503 osoby), głównie jednak jako kontynuacja leczenia pierwszejlinii itylkow 9%w przypadkunawrotu.

Wydaje się,że taforma leczeniapostacinawrotowychbyła rzadkowykorzystywana,zważywszynato,żeśredniodstęp pomiędzy I a II linią leczenia wyniósł 19 miesięcy, zaś międzyIIaIIIorazIIIaIVodpowiednio16i19miesięcy.

Zdecydowana większość pacjentów była leczona zacho- wawczo. Na wybór terapii ma wpływ rodzaj stosowanego TabelaIV–Zastosowaniebortezomibu,talidomidu,lenalidomiduimelfalanuwII,III,IVliniileczenia

TableIV–Theuseofbortezomib,thalidomide,lenalidomideandmelphalaninII,III,andIV-linetreatment

Bortezomib Talidomid Lenalidomid Melfalan

Schematy, wktórych stosowano bortezomib

% osób

Schematy, wktórych stosowano talidomid

% osób

Schematy, wktórych stosowano lenalidomid

% osób

Schematy, wktórych stosowano melfalan

%osób

IIlinia 1.VD 2.PAD 3.Bortezomib 4.VTD 5.VTD-PACE 6.Inne

18%

16%

3%

0,2%

4,0%

1.Talidomid 2.CTD 3.TD 4.VTD 5.MPT

14%

5%

3%

1,5%

1.LD 2.Inne

6%

2%

1.MP 2.MPT 3.VBM(L)CP

13%

1,5%

1,3%

Suma 44,2% Suma 28,5% Suma 8% Suma 15,8%

IIIlinia 1.VD 2.PAD 3.Bortezomib 4.VMP 5.VTD-PACE 6.VTD

9%

8%

1%

3%

2%

1%

1.TD 2.CTD 3.VTD-PACE 4.VTD 5.Talidomid

13%

8%

2%

1%

0,5%

1.LD

2.Lenalidomid

31%

1%

1.VMP 2.MP 3.VBM(L)CP

3%

2%

Suma 24% Suma 23,5% Suma 32% Suma 7%

IVlinia 1.VCD 2.VD 3.VMP

10%

3%

1%

1.MPT 2.TD 3.Talidomid 4.CTD

24%

7%

6%

3%

1.LD

2.Lenalidomid

8%

2%

1.MPT 2.MP 3.VBM(L)CP 4.VMP

24%

9%

6%

1%

Suma 15% Suma 39% Suma 10% Suma 40%

VD–bortezomib,deksametazon;PAD–bortezomib,doksorubicyna,deksametazon;MP–melfalan,prednizon;CTD–cyklofosfamid,talidomid, deksametazon; TD – talidomid, deksametazon; LD – lenalidomid, deksametazon; VTD – bortezomib, talidomid, deksametazon; CD – cyklofosfamid,deksametazon;MPT–melfalan,prednizon,talidomid;VBM(L)CP–winkrystyna,karmustynaalbolomustyna,cyklofosfamid, melfalan, prednizon, mesna; VAD – winkrystyna, adriamycyna/doksorubicyna, deksametazon, VTD-PACE – bortezomib, deksametazon, talidomid,cisplatyna,etopozyd,cyklofosfamid,adrimycyna/doksorubicyna;VMP–bortezomib,melfalan,deksametazon;VTD–bortezomib, talidomid,deksametazon;VCD–bortezomib,cyklofosfamid,deksametazon

(6)

wcześniej leczenia i jego ewentualna toksyczność, stopień i długość trwania odpowiedzi oraz stan ogólny pacjenta.

Najpotężniejszym orężem są inhibitory proteasomów oraz związkiimmunomodulującei,wedługwszystkichrekomen- dacji, są one wskazane w przypadku braku ich wcześniej- szego wykorzystania w terapii [1, 4, 5, 8–14]. Ponowne zastosowanietejsamejchemioterapiijestmożliwewsytua- cji, gdy odpowiedź na nią trwała stosunkowo długo, tj.

powyżej 6–12 miesięcy. Jednak gdy remisja jestkrótsza lub wystąpiła istotna toksyczność związanaz leczeniem, zaleca sięzastosowanie preparatuoinnymmechanizmiedziałania [1,8,13].

Przed erą tzw. nowych leków w leczeniu opornych i nawrotowych postaci szpiczaka plazmocytowego wyko- rzystywano kombinację związków alkilujących, antybioty- kówantracyklinowychisteroidów,jednakmedianaprzeży- ciatakleczonychpacjentównieprzekraczała2lat. Zastoso- wanielekówonowychmechanizmachdziałania,zazwyczaj wróżnychkombinacjachztradycyjnymizwiązkamicytotok- sycznymipozwoliłouzyskaćodpowiedźuokoło88%pacjen- tówz chorobąopornąinawrotową, amedianacałkowitego przeżyciawydłużyłasiędoblisko3lat[5].

W warunkach polskich bortezomib i lenalidomid stoso- wanebyłynajczęściejwpierwszymidrugimnawrocie,gdzie co najmniej częściową remisję stwierdzono u 73% i 82%

pacjentów. Należy podkreślić, że bortezomib i lenalidomid u przeważającej liczby tych chorych były zastosowane po raz pierwszy, a 55% pacjentów po rozpoznaniu, w I linii, byłoleczonychschematemCTD.Lekitestosunkoworzadko byłyponownie podawanew kolejnymnawrocie,ajeśli tak, tobortezomib częściej niż lenalidomid. Bortezomibnajsze- rzej był wykorzystywany w II rzucie leczenia i z każdym kolejnym częstość jego zastosowania malała. Lenalidomid w połączeniu z deksametazonem byłwybierany u co trze- ciego pacjenta w III linii leczenia zaś jego wykorzystanie winnychliniachbyłostosunkowoniewielkie.Obserwacjete wynikajązmożliwościiograniczeństosowaniapowyższych lekóww Polsce zgodniez obowiązującymwówczas progra- memlekowymNarodowegoFunduszuZdrowiadlabortezo- mibu oraz warunkami stosowania lenalidomidu w ramach tzw. chemioterapii niestandardowej. Talidomid, którego zastosowanie nie było ograniczone programem lekowym, byłstosowanyrównieczęstowkażdejkolejnejliniileczenia nawrotu.

Ponownezastosowanietychsamychlekóww przypadku kolejnego nawrotu choroby jest możliwe pod warunkiem akceptowalnej toksyczności i adekwatnej długości trwania odpowiedzinawcześniejzastosowaneleki[15,16].

Knopf i wsp. [17] przeprowadzili metaanalizę 23 badań, w których pacjenci z oporną/nawrotową chorobą byli ponownie leczeni bortezomibem. Odsetek odpowiedzi ogó- łem (ORR) wyniósł około 39%, zaś mediany czasu do progresji(TTP)icałkowitegoprzeżycia(OS) odpowiednio7,5 oraz 16,6 miesiaca. Wynik ten jest zadawalający w kontekście ORR 43% i 52% w sytuacji zastosowania bortezomibuuosóbwcześniejnaniegonieeksponowanych, co wykazano w badaniu APEX oraz MMY-3021 [18, 19].

Autorzyuważają,żebortezomibzastosowanyponowniejest lekiem skutecznym i dobrze tolerowanym, szczególnie upacjentówwrażliwychnatenzwiązekprzywcześniejszym

zastosowaniu (nieopornych)orazutychz 4poprzedzają- cymi liniami chemioterapii. W tych dwóch podgrupach chorych odsetekodpowiedzi ogółem (ORR)byłjeszczewyż- szyiwyniósłodpowiednio57,2%oraz43,4%[17].

Jak już wspomniano, bortezomib był najczęściej wykorzystywany w pierwszym nawrocie, gdzie co najmniej PR uzyskano u 73% pacjentów. Oczywiście wynik ten nie jest równoznaczny z oceną skuteczności bortezomibu, ale aż 44% zastosowanych schematów chemioterapii w tej linii byłoopartychnatymzwiązku.Takdobrąodpowiedźmożna tłumaczyćbrakiemwcześniejszegoeksponowaniapacjentów na ten preparat i być może również faktem częstego łączenia leku z deksametazonem i doksorubicyną w sche- maciePAD.Wiadomorównież,żebortezomibjestskuteczny u chorych leczonych wcześniej talidomidem, a podstawą leczenia I linii w Polsce przed 2015 rokiem byłyschematy zzastosowaniemtegopreparatu[20].

W przypadku nawrotu choroby skuteczne jest również powtórzenie leków immunomodulujących. W badaniach MM-009 i MM-010 udowodniono przewagę lenalidomidu stosowanego łącznie z deksametazonem nad monoterapią samym deksametazonem u osób z chorobą oporną i/lub nawrotową,gdzie ORR wyniosła odpowiednio60,6% versus 21,9% [21–23]. Przewagata byławidocznarównież wgrupie pacjentów eksponowanych w przeszłości na lek immuno- modulujący, którym był talidomid, chociaż odsetek odpowiedzi ogółem w takiej konstelacji byłnieco mniejszy[24].

Wopiniibędącejwynikiempracy paneluekspertówopubli- kowanej w 2011 roku [25] podkreślono, że lenalidomid z deksametazonemjest skuteczną ibezpieczną opcjątera- peutycznąuwiększościpacjentówz opornym/nawrotowym szpiczakiem. Zastosowanielenalidomidu powinno być roz- ważone już przy pierwszym nawrocie, kiedy to odsetek odpowiedzi jest najwyższy (ORR blisko 67%) i leczenie to przekładasięnawydłużenieOS[26]. Głębokośćodpowiedzi zależyoddługości stosowanialeczenia,dlategow przypadku uzyskania co najmniej częściowej remisji terapia powinna być kontynuowana [25, 27, 28]. Według najnow- szych danych [29], u około 13% pacjentów możliwe jest uzyskanie3-letniegookresuprzeżyciawolnegodoprogre- sjichoroby.

W warunkachpolskichponownezastosowanie lenalido- miduw nawrociebyłorzadkie.Talidomidjednakbyłwyko- rzystywanystosunkowoczęstowkażdejkolejnejliniilecze- niaz częstością zastosowaniawIVliniinawet większąniż w pierwszym idrugim nawrocie,co możnawiązać,jakjuż wspomniano, z istniejącymi ograniczeniami formalnymi wponownymzastosowaniubortezomibuilenalidomiduczy teżzniewielkimdostępemdobadańklinicznychzzastoso- waniemnajnowszychlekówwPolsce.

Związki immunomodulujące oraz inhibitory proteaso- mów sązalecanymi lekami w chorobie opornej inawroto- wej, ale nie zawsze są skuteczne. Mediany czasu wolnego do progresji(PFS) icałkowitegoprzeżycia(OS) upacjentów znawrotemopornymnajedenzlekówimmunomodujących i bortezomib są krótkie i wynoszą odpowiednio 5 i9 mie- sięcy,co przedstawiliKumariwsp.w pracyopublikowanej w 2012 roku. Autorzy przedstawili dane wskazujące, że kolejnym wyborem lekarzy u takich pacjentów najczęściej były związki alkilujące (melfalan i cyklofosfamid), ale też

(7)

schematyopartenacisplatynieczyetopozydzie,gdziejeden z wymienionychlekówbyłczęścią schematuchemioterapii odpowiedniow 46%,11%i12% przypadków[6].Wanalizo- wanym materiale leczenia nawrotowych postaci szpiczaka plazmocytowego wśród polskich pacjentów obserwowano podobny trend. Zastosowanie melfalanu zdecydowanie wzrosło w IV linii, gdzie był on jednym ze związków w schemacie chemioterapii w 40% przypadków. Wykorzy- staniecisplatynyietopozydubyłojednakznikome,niezależ- nieodanalizowanejliniileczenia.

Szansą dla pacjentów opornych na talidomid, lenalido- midibortezomib mogą być innezwiązkialkilujące (benda- mustyna),kolejne generacjepreparatów immunomodulują- cych(pomalidomid)iinhibitorówproteasomów(karﬁlzomib) czy też leki o innych mechanizmach działania, takie jak:

przeciwciała monoklonalne i inhibitory deacetylazy histo- nów [30–35]. Związki te praktycznie nie były stosowane w leczeniu nawrotów szpiczaka plazmocytowego wśród polskich pacjentów przed 2015 rokiem. Tylko jeden z pa- cjentówbyłleczonybendamustynąztalidomidemwpierw- szym nawrocie zaś u czterech zastosowano karﬁlzomib wramachbadaniaklinicznego.

Działania niepożądane chemioterapii w pierwszym i ko- lejnychnawrotachbyłystosunkowoczęsteiwystąpiłyu49%, 66%i56%pacjentów,odpowiedniopozastosowaniuII,IIIiIV linii leczenia. Były to powikłania typowe dla stosowanych leków [36–38]. Najczęściej zgłaszano objawy związane zneurotoksycznościąorazobecnośćcytopeniibędącychkon- sekwencjątoksycznegowpływulekównaszpik.Cociekawe, prawieuwszystkichchorychbyłyonepowodemwprowadze- nia zmian w leczeniu. Najczęściej redukowano dawkę leku, rezygnowano z jego stosowania lub czasowo odstawiano preparat. Największym problemem była neurotoksyczność związanazestosowaniemtalidomiduibortezomibu.

Wnioski

Wyniki leczenia analizowanych przypadków opornych/

nawrotowychpostaciszpiczakaplazmocytowegowśródpol- skich pacjentów były stosunkowo dobre. Co najmniej PR stwierdzonou73%,82%i50%pacjentówleczonychchemio- terapiąII, III iIV rzutu.Odstępyczasowe pomiędzy II a III linia leczenia oraz III a IV wyniosły 16 i 19 miesięcy, co pozwala sądzić, że odpowiedzi te były stosunkowo długie.

Uzyskane wyniki leczenia są najprawdopodobniej konsek- wencją braku eksponowania pacjentów na bortezomib ilenalidomidw pierwszejliniioraz podawaniatychzwiąz- ków w schematach wielolekowych. Bortezomib najczęściej stosowanybyłwpierwszymnawrocie,zaślenalidomidwIII linii. Po wykorzystaniu tzw. nowych leków sięgano często pomelfalan. Talidomidw różnych kombinacjach lekowych byłstosowanyrównieczęstowkażdymkolejnymnawrocie.

Spośród wszystkich działań niepożądanych neurotoksycz- nośćstanowiłanajwiększyproblem.

Wkład autorów/Authors’ contributions

Wedługkolejności.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Powyższa praca została zrealizowana w ramach projektu Klubu MłodegoHematologa – SekcjiMłodych Hematologów zrzeszonychwPolskimTowarzystwieHematologówiTrans- fuzjologówprzywsparciuﬁrmyCelgene.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] DmoszyńskaA,Walter-CroneckA,Usnarska-ZubkiewiczL, etal.ZaleceniaPolskiejGrupySzpiczakowejdotyczące rozpoznawaniaileczeniaszpiczakaplazmocytowegooraz innychdyskrazjiplazmocytwowychnarok2013.Acta HaematolPol2013;44:3–47.

[2] KumarSK,RajkumarSV,DispenzieriA,etal.Improved survivalinmultiplemyelomaandtheimpactofnovel therapies.Blood2008;111:2516–2520.

[3] KyleRA,RajkumarSV.Anoverviewoftheprogressinthe treatmentofmultiplemyeloma.ExpertRevHematol 2014;7:5–7.

[4] LaubachJP,VoorheesPM,HassounH,etal.Current strategiesfortreatmentofrelapsed/refractorymultiple myeloma.ExpertRevHematol2014;7:97–111.

[5] JakubowiakA.Managementstrategiesforrelapsed/

refractorymultiplemyeloma:currentclinicalperspectives.

SeminHematol2012;49(Suppl1):S16–S32.

[6] KumarSK,LeeJH,LahuertaJJ,etal.Riskofprogression andsurvivalinmultiplemyelomarelapsingafter therapywithIMiDsandbortezomib:amulticenter internationalmyelomaworkinggroupstudy.Leukemia 2012;26:149–157.

[7] KumarSK,TherneauTM,GetzMA,etal.Clinicalcourseof patientswithrelapsedmultiplemyeloma.MayoClinicProc 2004;79:867–874.

[8] LudwigH,SonneveldP,DaviesF,etal.European perspectiveonmultiplemyelomatreatmentstrategiesin 2014.Oncologist2014;19:829–844.

[9] PalumboA,RajkumarSV,SanMiguelJF,etal.International MyelomaWorkingGroupconsensusstatementforthe management,treatment,andsupportivecareofpatients withmyelomanoteligibleforstandardautologousstem- celltransplantation.JClinOncol2014;32:587–600.

[10] HolsteinSA,RichardsonPG,LaubachJP,McCarthyPL.

ManagementofRelapsedMultipleMyelomaafter AutologousStemCellTransplant.BiolBloodMarrow Transplant2015Jan31.http://dx.doi.org/10.1016/j.

bbmt.2014.12.026.pii:S1083-8791(14)01470-0..

[11] MoreauP,SanMiguelJ,LudwigH,etal.Multiplemyeloma:

ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatment andfollow-up.AnnOncol2013;24(Suppl6).vi133-7.

(8)

[12] NationalComprehensiveCancerNetwork(NCCN)clinical practiceguidelinesinoncology.MultipleMyeloma.Version 4.2015.

[13] RajkumarSV.Multiplemyeloma:2013updateondiagnosis, risk-stratiﬁcation,andmanagement.AmJHematol 2013;88:226–235.

[14] BirdJM,OwenRG,D'SaS,SnowdenJA,etal.Guidelinesfor thediagnosisandmanagementofmultiplemyeloma2011.

BrJHaematol2011;154:32–75.

[15] LonialS,MitsiadesCS,RichardsonPG.Treatmentoptions forrelapsedandrefractorymultiplemyeloma.ClinCancer Res2011;17:1264–1277.

[16] MohtyB,El-CheikhJ,Yakoub-AghaI,etal.Treatment strategiesinrelapsedandrefractorymultiplemyeloma:a focusondrugsequencingand‘retreatment’approachesin theeraofnovelagents.Leukemia2012;26:73–85.

[17] KnopfKB,DuhMS,LafeuilleMH,etal.Meta-analysisofthe efﬁcacyandsafetyofbortezomibre-treatmentinpatients withmultiplemyeloma.ClinLymphomaMyelomaLeuk 2014;14:380–388.

[18] RichardsonPG,SonneveldP,SchusterM,etal.Extended follow-upofaphase3trialinrelapsedmultiplemyeloma:

ﬁnaltime-to-eventresultsoftheAPEXtrial.Blood 2007;110:3557–3560.

[19] ArnulfB,PylypenkoH,GrosickiS,etal.Updatedsurvival analysisofarandomizedphaseIIIstudyofsubcutaneous versusintravenousbortezomibinpatientswithrelapsed multiplemyeloma.Haematologica2012;97:1925–1928.

[20] VoglDT,StadtmauerEA,RichardsonPG,etal.Impactofprior therapiesontherelativeefﬁcacyofbortezomibcompared withdexamethasoneinpatientswithrelapsed/refractory multiplemyeloma.BrJHaematol2009;147:531–534.

[21] DimopoulosM,SpencerA,AttalM,etal.Lenalidomideplus dexamethasoneforrelapsedorrefractorymultiple myeloma.NEnglJMed2007;357:2123–2132.

[22] WeberDM,ChenC,NiesvizkyR,etal.Lenalidomideplus dexamethasoneforrelapsedmultiplemyelomainNorth America.NEnglJMed2007;357:2133–2142.

[23] DimopoulosMA,ChenC,SpencerA,etal.Long-term follow-uponoverallsurvivalfromtheMM-009andMM-010 phaseIIItrialsoflenalidomideplusdexamethasonein patientswithrelapsedorrefractorymultiplemyeloma.

Leukemia2009;23:2147–2152.

[24] WangM,DimopoulosMA,ChenC,etal.Lenalidomideplus dexamethasoneismoreeffectivethandexamethasone aloneinpatientswithrelapsedorrefractorymultiple myelomaregardlessofpriorthalidomideexposure.Blood 2008;112:4445–4451.

[25] DimopoulosMA,PalumboA,AttalM,etal.Optimizingthe useoflenalidomideinrelapsedorrefractorymultiple myeloma:consensusstatement.Leukemia2011;25:749–760.

[26] StadtmauerEA,WeberDM,NiesvizkyR,etal.Lenalidomide incombinationwithdexamethasoneatﬁrstrelapsein comparisonwithitsuseaslatersalvagetherapyinrelapsed orrefractorymultiplemyeloma.EurJHaematol

2009;82:426–432.

[27] HarousseauJL,DimopoulosMA,WangM,etal.Better qualityofresponsetolenalidomideplusdexamethasoneis associatedwithimprovedclinicaloutcomesinpatients withrelapsedorrefractorymultiplemyeloma.

Haematologica2010;95:1738–1744.

[28] San-MiguelJF,DimopoulosMA,StadtmauerEA,etal.

Effectsoflenalidomideanddexamethasonetreatment durationonsurvivalinpatientswithrelapsedorrefractory multiplemyelomatreatedwithlenalidomideand

dexamethasone.ClinLymphomaMyelomaLeuk 2011;11:38–43.

[29] DimopoulosMA,SwernAS,LiJS,etal.Efﬁcacyandsafetyof long-termtreatmentwithlenalidomideand

dexamethasoneinpatientswithrelapsed/refractory multiplemyeloma.BloodCancerJ2014Nov7;4:e257.http://

dx.doi.org/10.1038/bcj.2014.77.

[30] PalumboA,OfﬁdaniM,PatriarcaF,etal.Bendamustinefor thetreatmentofmultiplemyelomainﬁrst-lineand relapsed-refractorysettings:areviewofclinicaltrialdata.

LeukLymphoma2015;56:559–567.

[31] vandeDonkNW,LokhorstHM,DimopoulosM,etal.

Treatmentofrelapsedandrefractorymultiplemyeloma intheeraofnovelagents.CancerTreatRev2011;37:

266–283.

[32] UsmaniSZ,LonialS.Noveldrugcombinationsforthe managementofrelapsed/refractorymultiplemyeloma.

ClinLymphomaMyelomaLeuk2014;14Suppl:S71–S77.

[33] RomanoA,ConticelloC,CavalliM,etal.Salvagetherapyof multiplemyeloma:thenewgenerationdrugs.BiomedRes Int2014;2014:456037.

[34] OcioEM,RichardsonPG,RajkumarSV,etal.Newdrugsand novelmechanismsofactioninmultiplemyelomain2013:a reportfromtheInternationalMyelomaWorkingGroup (IMWG).Leukemia2014;28:525–542.

[35] JurczyszynA,LegiećW,HelbigG,etal.Newdrugsin multiplemyeloma-roleofcarﬁlzomibandpomalidomide.

ContempOncol2014;18:17–21.

[36] HarousseauJL.Thalidomideinmultiplemyeloma:past, presentandfuture.FutureOncol2006;2:577–589.

[37] RichardsonPG,SchlossmanRL,WellerE,etal.

ImmunomodulatorydrugCC-5013overcomesdrug resistanceandiswelltoleratedinpatientswithrelapsed multiplemyeloma.Blood2002;100:3063–3067.

[38] RichardsonPG,SonneveldP,SchusterMW,etal.

Bortezomiborhigh-dosedexamethasoneforrelapsed multiplemyeloma.NEnglJMed2005;352:2487–2498.