High-risk chronic lymphocytic leukemia

(1)

Praca poglądowa/Review

Przewlekła białaczka limfocytowa wysokiego ryzyka

High-risk chronic lymphocytic leukemia

Tadeusz Robak *

KatedraiKlinikaHematologiiUniwersytetuMedycznegowŁodziKierownik:Prof.drhab.n.med.TadeuszRobak, Łódź,Polska

Wstęp

Przewlekłabiałaczkalimfocytowa(PBL,CLL;chroniclymphocyticleukemia)jestnajczęściejrozpoznawanymtypembiałaczki

w Europie i Ameryce Północnej. Białaczka ta występuje najczęściej u ludzi w wieku podeszłym. Średnia wieku chorych wynosi 72 lata, a 81% chorych przekracza 60. rok życia [1, 2]. Ponad 60% chorych nie wymaga leczenia po rozpoznaniuchoroby, aczęśćznich nigdyniejest leczona informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:03.02.2015 Zaakceptowano:17.02.2015 Dostępneonline:01.03.2015

Słowakluczowe:

ABT-199

delecja17p

ibrutinib

idelalisib

przewlekłabiałaczkalimfocytowa

wiekbiologiczny

Keywords:

ABT-199

17pdeletion

Ibrutinib

Idelalisib

Chroniclymphocyticleukemia

Biologicalage

abstract

Chroniclymphocyticleukemia(CLL)ispredominantlyadiseaseoftheelderly,withuni- quelyheterogeneouscourse.Advancedagehasconsistentlybeenassociatedwithapoor prognosisinpatientswithCLL,predominantlyduetothefrequentoccurrenceofcomor- bidconditions.Olderand/orcomorbidpatientswithCLLmaynot toleratemoreaggres- siveapproachandinthesepatients,chlorambucil, especiallycombinedwithanti-CD20 monoclonal antibodies, is recommended as the first-line treatment. In physically fit patientswithout deletionof17porTP53deletion/mutationFCR(fludarabine,cyclophosphamide,rituximab)isthestandardfirst-linetherapy. Patientscarryingdeletionof17p ormutationsofTP53 haveapoorresponsetochemoimmunotherapy.In thesepatients alemtuzumab-basedregimensarefrequentlyusedbutuntilrecentlyonlyallogeneicstem celltransplantation holds theprospect for longersurvival. Recently targeted therapies withB-cellreceptorpathwayinhibitors,ibrutinibandidelalisiborBCL-2antagonistvene- toclax(ABT-199)areassociatedwithremarkableactivityinpatientswithdel(17p).

*Adresdokorespondencji:KlinikaHematologii,UniwersytetuMedycznegowŁodzi,ul.Ciołkowskiego2,93-510Łódź,Polska.

Adresemail:robaktad@onet.pl.

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2015.02.010

(2)

[3]. Jednakże ok. 30% chorych wymaga wdrożenia leczenia bezpośrednio po ustaleniu rozpoznania ze względu na objawowy i agresywny przebieg choroby. U pozostałych chorych białaczka wykazuje od początku agresywny przebieg lub wczesną progresję po zastosowanej terapii. Roko- wanie pogarsza się również w przypadku wystąpienia ze- społu Richtera(ok.10%chorych),czylitransformacjiCLLdo rozlanego chłoniaka z dużych komórek B [4]. Wybór opty- malnejterapiipowinienbyćuzależnionyodwiekuchorego, współistniejących chorób i czynników prognostycznych [5–7].

Czynniki prognostyczne

ZewzględunaklinicznąheterogennośćchorychnaPBLduże znaczenie ma określenie stopnia zaawansowania choroby i identyﬁkacja czynników rokowniczych [8]. Określeniekli- nicznego stopnia zaawansowania choroby ma istotnezna- czeniewwyborzerodzajuleczeniaiczasujegorozpoczęcia.

Od wielu lat stosuje się w tym celu kliniczne klasyfikacje Raiai wsp. oraz Bineta iwsp. [9, 10]. Podstawą ustalenia stopnia zaawansowania choroby jest w nich ocena fizy- kalnawęzłówchłonnych,śledzionyiwątrobyorazstopnia niedokrwistości i małopłytkowości. Obie klasyfikacje są przydatne w praktyce klinicznej i pozwalają przewidywać całkowity czasprzeżyciaoraz ustalićwskazania dorozpo- częcialeczenia. Systemy te niestanowią jednak czynnika prognostycznego dla progresji u chorych we wczesnym stadium zaawansowania i nie pozwalają przewidzieć odpowiedzi na leczenie. W analizach wielowariantowych uwzględniających nowsze czynniki prognostyczne okresy te nie stanowią niezależnego czynnika rokowniczego. Na czasprzeżycia chorychnaPBLmawpływ stopieńzaawan- sowaniachoroby,masaguza,stanogólnychorego,odsetek prolimfocytów,zajęcie narządów pozawęzłowych, poziom hemoglobinyiocenaodpowiedzinapierwsząlinięleczenia [11].

Wostatnich latachwprowadzononowsze czynnikiprzy- datnedowyodrębnieniagorzejrokującychchorychwstopniu zaawansowaniaAwgBinetai0/IwgRaia.Sątom.in.liczba limfocytówwekrwiorazekspresjaCD38iZAP-70(70-kDazeta associatedprotein) w białaczkowych limfocytach [8]. W praktyce klinicznej wykorzystuje się również inne parametry aktywności białaczki i masy guza nowotworowego, w tym liczbę limfocytów i czas zdwojenia limfocytozy, surowiczą aktywność LDH oraz rodzaj naciekania szpiku kostnego.

W oparciu o klasyﬁkacje kliniczne chorych na PBL można zakwaliﬁkować do grupy niskiego lub wysokiego ryzyka agresywnego przebiegu białaczki. Krótki czas podwojenia limfocytozy (LDT; lymphocyte doubling time) ma niezależną wartość prognostyczną i koreluje z wysokim wskaźnikiem proliferacjiizwiększąagresywnościąchoroby.Udowodniono, że wskaźnik ten jest ściśle związany z zaawansowaniem chorobyistopniemnacieczeniaszpiku[12].Czaspodwojenia limfocytozy krótszy niż 6 miesięcy wskazuje na aktywną chorobęijestjednym z kryteriów,które należy uwzględnić, podejmując decyzję o rozpoczęcia leczenia [6]. Znaczenie rokownicze ma również poziom b2-mikroglobuliny, aktyw- ność kinazy tymidynowej (TK) w surowicy, LDH i poziom

angiopoetyny2[11,13].Zastosowaniecytometriiprzepływo- wej i nowych metod badań genetycznych, takich jak FISH, PCR czy techniki mikromacierzy, spowodowało znaczący postęp w poznaniu biologii i heterogennościklinicznej PBL.

Stworzyłorównieżnowemożliwościprognozowaniajejprze- bieguiwyboruoptymalnejterapii.

Metoda cytometrii przepływowejpozwalana oznaczenie antygenów komórkowych o znaczeniu prognostycznym, wtymzwłaszczaCD38iZAP-70[14].Ekspresjatychantyge- nów koreluje z obecnością niezmutowanego genu mutacji części zmiennej łańcucha ciężkiego immunoglobulin (IgVH) i dlatego zostały one uznane przez wielu autorów za niezależne niekorzystne czynniki prognostyczne dla czasu przeżycia,jakiczasudowystąpieniaprogresji. Ponadto,ich ocenamożebyćprzydatnawpodjęciudecyzjiorozpoczęciu leczenia. Wysoka ekspresja CD38 koreluje z intensywną proliferacjąlimfocytóworaz dużymryzykiemprogresjicho- roby.Jakowartośćodcięciazwiązanązniekorzystnymroko- waniem przyjmuje się ekspresję CD38 na >30% komórek białaczkowych. Jednak niektórzy badacze zalecają poziom 7% jako wartość graniczną [15]. Ocena ekspresji pozostaje zazwyczajstabilnawczasie,nawetpopodaniuchemiotera- pii. Ponadto rosnąca ekspresja CD38 może poprzedzać progresjęchoroby. Ekspresja ZAP-70 poniżej 20% wiąże się zdłuższymczasemprzeżycia[16].Należyjednakpodkreślić, żedotychczasniemawystandaryzowanychmetodoznacza- niaekspresjiZAP-70 uchorychnaPBL,coutrudniaszersze wykorzystanie tegoczynnikawpraktyce klinicznej.Analiza mutacji części zmiennejgenu łańcucha ciężkiego immunoglobulin (IgVH)również dostarcza istotnych informacji prognostycznych. StwierdzeniemutacjigenuIgVHwskazujena dłuższyczasdorozpoczęcialeczeniaorazlepszerokowanie [17]. Brak mutacji genu IgVH koreluje z wysoką ekspresją CD38 iZAP-70oraz niekorzystnącytogenetyką[14]. Analiza czasu przeżycia chorych bez ekspresji ZAP-70 i CD38 z obecnościąmutacjigenuIgVHwykazałaśrednieprzeżycie ponad 13 lat, natomiast chorzy ZAP-70 pozytywni/CD38 pozytywni bez mutacji genu IgVH mieli czas przeżycia poniżej5,5roku[14].

Ocena zaburzeń chromosomalnych z zastosowaniem techniki interfazowego FISH pozwoliło wykrywać wybrane aberracjeuwiększościchorychnaPBL.Uokoło55%chorych na PBL podczas rozpoznaniachoroby występuje del13q.Jej obecność wiąże się bardzo dobrym rokowaniem, gdy jest jedyną mutacją, lepszym niż u chorych z prawidłowym kariotypem. U około 18% chorych stwierdza się del11q, u 16% trisomię +12 i u 3–8% chorych delecję 17p [18].

Odsetek chorych z delecją 17p wśród pacjentów opornych na chemioterapię wzrasta do 30% [19, 20]. Delecja 17p obejmujecałeramiępchromosomu17albojestograniczona doregionu17p13.1,wktórymznajdujesięgenTP53.Delecja 17p i mutacja genu TP53 są najbardziej niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi [21]. Gen TP53 hamuje cykl komórkowy i uniemożliwia naprawę uszkodzonego DNA lub indukcję apoptozy. Stwierdzono ponadto, że 40%

pacjentów opornych na chemioterapię ma mutację tego genu.Chorzyzdelecją17pczęstomająinnecechygorszego rokowania,jakniezmutowanygendlaIgVH,wysokąekspre- sję CD38 oraz ZAP-70 [22]. Częstość delecji 17p wzrasta u chorych w okresie progresji, a u chorych z zespołem

(3)

Richtera u jednej trzeciej. U pacjentów z delecją 17p przebiegchorobyjestagresywny,odsetekchorychodpowia- dających na standardowe leczenie bardzo mały, a czas przeżycia krótki. W badaniach przeprowadzonych przez Zenza i wsp. wykazano,że żaden z pacjentów z mutacją genu TP53 nie uzyskał całkowitej remisji po leczeniu analogami puryn, a mediana przeżycia wynosiła tylko 29 miesięcy.

Wostatnim czasiewykrytokilka nowych mutacji geno- wych o znaczeniu rokowniczym w PBL. Należą do nich mutacje genów NOTCH1, SF3B1 i BIRC3. Mutacje NOTCH1 i SF3B1 stwierdzono u 10–15% chorych na PBL [23, 24].

W badaniach przeprowadzonych na dużej grupie 3490 chorychnaPBLwokresierozpoznaniaiprzedrozpoczęciem leczeniamutacja BIRC3 wystepowałau2,5% chorych ibyła powiązana z niezmutowanym genem IgVH, i del(11q).

NOTCH1, SF3B1 i TP53 występowały głownie u pacjentów z agresywnym przebiegiem choroby. Stwierdzono ponadto korelacjęwystępowaniatychmutacjizkrótszymczasemdo rozpoczęcia leczenia u wcześniej nieleczonych chorych wokresieklinicznymAwgBineta[25].

Modele rokownicze

Wostatnichlatachpodjętopróbyklinicznegowykorzystania nowych czynników prognostycznych, zwłaszcza w zakresie indywidualizacji terapii. Montillo i wsp proponują podział chorychwokresieAiBwgBinetabezobjawówogólnychna dwie grupy w oparciu o ocenę 4 czynników prognostycznych, del(11q)lub del(17p), braku mutacjiIgVH, aktywności kinazytymidynowej>10U/Lorazczasu podwojenialimfocy- tozy <12 miesięcy [26]. U chorych z dwoma lub więcej z wyżej wymienionych czynników autorzy sugerują rozpo- częcie leczenia, według schematu FCR (ﬂudarabina, cyklofosfamid,rytuksymab).

Pﬂug i wsp. zaproponowali ostatnio model rokowniczy opartyna prospektywnej ocenie 8 niezależnych czynników prognostycznychi ichwpływiena całkowiteprzeżycie[27].

W modelu tym uwzględniono płeć, wiek, stan ogólny wg ECOG, del(17p), del(11q), stan mutacji IgVH, stężenie b2- -microglobulinyiaktywnośćKTwsurowicy.Ustalononastę- pującąliczbępunktówdlaposzczególnych parametrów:del (17p) – 6,stężenie b2-microglobuliny >3,5mg/L –2, aktyw- nośćKT>10,0U/L–2,wiek>60lat–1,płećmęska–1,stan ogólnywgECOG>0–1,del(11q)–1iniezmutowanyIgVH– 1 punkt. Opracowanoindeks prognostyczny wyodrębniając 4 kategorie ryzyka – małe (0–2 punktw), pośrednie (3–5 punktów),duże(6–10 punktów)ibardzo duże(11–14 punk- tów)zmalejącymprawdopodobieństwem5-letniegoprzeży- cia95,2–18,7%.

Leczenie chorych z niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi

WpierwszejliniileczeniachorychnaPBL,bezwspółistnieją- cychinnychchoróbzprawidłowąfunkcjąnerek,bezanomalii TP53, leczeniem z wyboru jest FCR lub RCC (rytuksymab, kladrybina, cyklofosfamid) [28, 29]. Jednakże u starszych

chorych FCRjest programemzbyt toksycznym.Wtejgrupie chorych lepszą opcją terapeutyczną może być skojarzenie rytuksymabuz bendamustyną(RB)[30]. Uchorych starszych bezzaburzeńTP53skojarzeniechlorambucyluzprzeciwciałem anty-CD20 (rytuksymab, ofatumumab lub obinutuzumab) przedłużaczaswolnyodprogresjiwporównaniuzmonotera- pią chlorambucylem i jestobecnie leczeniem z wyboru [31, 32].Uchorychzdelecją17pi/lubmutacjąTP53immunoterapia FCRlubRCCjestmałoskuteczna,arokowaniezłe.Uchorych tychstosowanodotychczasalemtuzumab,aobecnienajlepszą opcjąterapeutycznąsąinhibitoryBCR,ibrutiniblubidelalisib wpołączeniuzrytuksymabem(Tab.I).Wtejgrupiepacjentów należy również rozważyć allogeniczny przeszczep komórek krwiotwórczych[33].

UchorychopornychnaleczenieIliniiiwokresienawrotu optymalnaopcjaterapeutycznajestmniejjednoznaczna.Wg zaleceńESMOpierwszalinialeczeniamożebyćpowtórzona, jeśliczasdonawrotulubprogresjipowcześniejszejimmuno- chemioterapiijestniekrótszyniż24–36miesięcy[6].Jeśliczas ten jest krótszy lub nie było odpowiedzi na pierwszą linę leczenia, należy rozważyć udział chorego w badaniach kli- nicznych z inhibitorami kinazlub antagonistami BCL-2. Dla tejgrupychorychzarejestrowanoibrutinibiidelalisib,jednak w Polsce leki te nie są jeszcze powszechnie dostępne.

UchorychbezzaburzeńTP53lubdelecji17pmożnarozważyć innemetodyimmunochemioterapii.Allogenicznyprzeszczep komórek krwiotwórczych powinien być również wziętypod uwagę.Autologiczneprzeszczepyniemająnatomiastobecnie znaczeniauchorychnaPBL[34].

Inhibitory szlaku przewodzenia z receptora BCR

Inhibitory kinazy Brutona (BTK) i kinazy fosfatydyloinozy- tolu-3 (PI3K) są obecnie standardem terapeutycznym wpierwszejikolejnychliniachleczeniauchorychzdelecją 17pi/lubmutacjąPT53orazuchorychopornychnaﬂudara- binę[7,35].

Ibrutinib

Ibrutinib (PCI-32765,Imbruvica^®, Pharmacyclics/Janssen) jest nieodwracalnyminhibitoremkinazyBrutona(BTK)indukują- cym apoptozę ihamującym proliferację, migrację iadhezję limfocytówbiałaczkowychbezwpływunalimfocytyT.Bada- niaprzeprowadzoneprzez Byrda iwsp.u 85chorych zeźle rokującą, oporną lub nawrotową PBL wykazały znaczną skutecznośćidobrą tolerancjęleku[36].Ibrutinibokazałsię równieżskutecznyuchorychzdelecją17pimutacjąTP53.Po 22 miesiącachobserwacji odsetek chorych wolnych odpro- gresjiwynosił76%,aodsetekżyjącychchorychwynosił85%.

Uźlerokujących,wcześniejleczonychchorychczaswolnyod progresji (PFS) i czas przeżycia (OS) wynosił 96% po 22 miesiącach.Nauwagęzasługujefakt,żenaodsetekodpowie- dzi nie miały wpływu liczbawcześniejszych terapii, stopień zaawansowaniachorobyaniobecnośćdelecji17p.Porównia- nieibrutinibu zofatumumabemu391chorych zopornąlub nawrotową CLL również wypadło korzystnie dla ibrutinibu [37].Chorzyleczeniibrutinibemmielidłuższy czaswolnyod

(4)

progresjiidłuższyczasprzeżycianiżchorzyleczeniofatumu- mabem,niezależnie odopornościnaﬂudarabinęiobecność delecji17p.Winnychbadaniachrównieżpotwierdzonodużą skuteczność ibrutynibu u chorych z delecją 17p i aberracją TP53[38].Ibrutinibpowodujeprzejściowywzrostlimfocytozy porozpoczęciu terapii,a takżeuporczywebiegunki uczęści chorych.Jeststosowanyw monoterapii[38]. Jednakostatnie badania wskazują, że dodanie przeciwciał monoklonalnych ichemioterapeutykówmożezwiększyćskutecznośćleczenia.

Ibrutinib został zarejestrowany do leczenia CLL przez FDA iEMA.

Idelalisib(GS-1101,CAL-101ZYDELIG®,CalistogaPharma- ceuticals/Gilead Sciences) jest inhibitorem PI3K-d. Jego skuteczność w leczeniu PBL jest podobna do ibrutinibu.

Wbadaniurejestracyjnym byłstosowanyłącznie zrytuksy- mabemiporównanyzmonoterapiątymprzeciwciałemu220 chorych z nawrotową CLL [39]. Po 12 miesiącach odsetek żyjących chorych wynosił odpowiednio 92% i 80%. Badanie przerwano przed zaplanowanym terminem po wykazaniu przewagi idelalisibu z rytuksymabem nad monoterapią

rytuksymabem. Idelalisibw połączeniu z rytuksymabemzo- stałrównieżzatwierdzonyprzezFDAiEMA.

Inhibitory BCL-2

W PBL stwierdza się nadekspresję antyapoptotycznego białka BCL-2, a inhibitory BCL-2 wykazują znaczną aktyw- ność terapeutyczną w tej białaczce. Obecnie największą nadzieję wiąże się ze stosowanym doustnie wenetoklaksu (GDC-0199, ABT-199, Roche/Genentech) [40, 41]. Lek ten wykazuje znaczną aktywność u chorych z oporną i nawrotową PBL, w tym również uchorych z delecją17p.

WporównaniuzinnymiinhibitoramiBCL-2wenetoklaksnie wywołuje małopłytkowości [42]. W badaniuprzeprowadzo- nym u źle rokujących chorych na PBL odsetek odpowiedzi wynosił84%,wtymu23%uzyskanocałkowitąremisję(CR) [43]. Spośród chorych z delecją 17podpowiedź naleczenie uzyskało 82%, a u chorych opornych na ﬂudarabinę 78%.

ObecniesąprowadzonebadaniaIIfazy.

TabelaI–LekiaktywneuchorychnaPBLzdelecją17p/mutacjąTP53 TableI–DrugsactiveinCLLpatientswith17pdeletion/TP53mutation

Lek Producent Struktura Rejestracja Mechanizmdziałania

Alemtuzumab Campath®.

Sanoﬁ/Genzyme

Rekombinowaneprzeciwciało monoklonalne,humanizowane klasyIgG1reagującezantygenem CD52

W2001zarejestrowaneprzez FDAdlachorychzCLL opornychnaﬂudarabinę, w2007równieżdlapozostałych chorych.W2012wycofane zrynkuprzezSanoﬁ.Dostępne bezpłatniezfundacji

CampathDistribution Program

Alemtuzumabłączysię zreceptoremCD52 ipowodujelizękomórek wmechanizmie mhanizmieCDC (complementdependent cytolysis)IADCC (antibodydependent cellularcytotoxicity) Ibrutinib

(PCI-32765, Imbruvica^®)

Pharmacyclics/

Janssen

RejestracjaFDAiEMA BlokowaniekinazyBTK iindukcjaapoptozy

Idelalisib (GS-1101, CAL-101 ZYDELIG^®)

Calistoga Pharmaceuticals/

GileadSciences

RejestracjaFDAiEMA BlokowaniekinazyPI3Kd, hamowanieproliferacji limfocytów,indukcja apoptozy,uwalnianie komóreklimfoidalnych ztkankichłonnej

Venetoclax (GDC-0199, ABT-199)

Roche/Genentec BadaniachkliniczneIIiIII

fazy

InhibitorBCL-2, indukujeapoptozę

Skróty:BCR–receptorkomórekB(B-cellreceptor);BTK–kinazaBrutona(Bruton'styrosinekinase);PI3Kd–kinazafosfatydyloinozytolu3 (phosphatidylinositol3-kinaseP110d)

(5)

Terapia komórkowa CAR-T

W ostatnimczasie opracowano metodę terapii komórkowej z limfocytami T modyﬁkowanymi genetycznie doekspresji receptorareagującegozantygenemCD19.Pionierskiebadania z tegozakresuprzeprowadzili Juneiwsp.na Uniwersytecie Pensylwania (U Penn). Odpowiedź na leczenie uzyskano u 6 spośród 9 chorych leczonych na oporną PBL, w tym u4całkowitąremisję[44,45].Uwszystkichchorychwystąpił zespół cytokinowy z gorączką, nudnościami, hipotonią ihipoksją.Ponadtomożewystąpićzespółaktywacjimakrofa- gów i utrata komórek B. Ze względu na skomplikowaną technologię iobjawy niepożądanestosowanie CAR-T w PBL jestwciążmetodąeksperymentalną.

Rola allogenicznych przeszczepów komórek krwiotwórczych

W 2007 roku grupa robocza EBMT ustaliła wskazania do wykonywania allogenicznych przeszczepów komórek krwio- twórczych (allo-SCT) u chorych na PBL [46]. Według tych zaleceńallo-SCTpowinienbyćrozważonyuwcześniejleczo- nychchorychzniekorzystnym rokowaniem,uktórychwstą- piłaprogresjachorobyprzedupływem12miesięcyod terapii pierwszejliniilubdo24miesięcyodleczeniaanalogamipuryn.

Najczęstszymwskazaniemdoallo-SCTbyładotychczasopor- nośćnaﬂudarabinę,delecja17plubmutacjaTP53uchorych wymagających leczenia.Wskazania te wciąż wydają siębyć aktualne mimo istotnego postępu w terapii związanego z inhibitoramikinaz iBCL-2. W ostatnichlatach wprowa- dzono metodę zredukowanego kondycjonowania (RIC) przed allo-SCT, co znacznie zwiększyło bezpieczeństwo i przydatność tej metody również u starszych chorych.

Wbadaniachprzedstawionych przezSorroraiwsp. z Fred Hutchinson Cancer Research Center w Seattle, 5-letnie przeżycie chorych bez znacznej limfodenopatii (<5cm) ibezwspółistniejącychchoróbwynosiło78%,wporównaniu z 27% u chorych ze znaczną limfodenopatią i współist- niejącymichorobami[47].

Wprowadzenie nowych leków dla chorych na CLL naj- prawdopodobniej zmieni obecne wskazania dla allo-SCT.

Jednakże nie ma w tej chwili randomizowanych badań porównujących nowe terapie z allo-SCT, a oporność na analogipurynidelecja17plubmutacjaTP53pozostająwciąż najważniejszymi wskazaniami do przeszczepiania komórek krwiotwórczych.

Podsumowanie

U większości chorych leczenie chorych na PBL rozpoczyna sięodzastosowaniaimmunochemioterapii,któraumożliwia uzyskanie największego odsetkaodpowiedzi, a także dłuż- szegojejtrwaniaidłuższegoczasuprzeżycia.Umłodszych pacjentów, bez istotnych chorób współistniejących leczeniem z wyboru jest ﬂudarabina lub kladrybina skojarzona z cyklofosfamidem i rytuksymabem (FCR, RCC). U chorych powyżej 65. roku życia lepiej tolerowaną i nie mniej

skutecznąopcjąterapeutycznąjestbendamustynaw skojarzeniu zrytuksymabem[8].Ustarszychpacjentówzwspół- istniejącymi chorobami obecnym standardem terapeutycznym pierwszej linii jest chrolambucyl w skojarzeniu z przeciwciałamianty-CD20(rytuksymab,ofatumumab,obi- matunib). U chorych z delecją 17p i/lub mutacją TP53 największą skuteczność terapeutyczną wydają się mieć inhibitorykinaz,ibrutinibiidelalisib[48].

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] RedaelliA,LaskinBL,StephensJM,etal.Theclinicaland epidemiologicalburdenofchroniclymphocyticleukaemia.

EurJCancerCare2004;13:267–279.

[2] RobakT.Przewlekłabiałaczkalimfocytowauludzi starszych.ActaHaematolPol2013;44:93–98.

[3] DighieroG,BinetJL.Whenandhowtotreatchronic lymphocyticleukemia.NEnglJMed2000;343:

1700–1703.

[4] SiegelR,MaJ,ZouZ,JemalA.Cancerstatistics,2014.CA CancerJClin2014;64:9–29.

[5] HallekM,ChesonD,CatovskyD,etal.Guidelinesforthe diagnosisandtreatmentofchroniclymphocyticleukemia:

areportfromtheinternationalWorkshoponChronic LymphocyticLeukemiaupdatingtheNationalCancer Institute-WorkingGroup1996guidelines.Blood 2008;111:5446–5456.

[6] EichhorstB,DreylingM,RobakT,MontserratE,HallekM.

Chroniclymphocyticleukemia:ESMOclinicalpractice guidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up.Ann Oncol2011;22(Suppl6).vi50-54.

[7] RobakT,HusI,BłońskiJ,etal.Rekomendacje

diagnostyczneiterapeutycznedlaprzewlekłejbiałaczki limfocytowejw2014r.–raportGrupyRoboczejPTHiToraz PALG–CLL.ActaHaematolPol2014;45:221–229.

[8] StelmachP,BlonskiJZ,RobakT.Czynnikiprognostycznew przewlekłejbiałaczcelimfocytowej.OnkolPrakKlin 2014;10.

[9] RaiKR,SawitskyA,CronkiteEP,ChananaAD,LevyRN, PasternackBS.Clinicalstagingofchroniclymphocytic leukemia.Blood1975;46:219–234.

[10]BinetJL,AuquierA,DighieroG,etal.Anewprognostic classiﬁcationofchroniclymphocyticleukemiaderived fromamultivariatesurvivalanalysis.Cancer1981;

48:198–206.

(6)

[11] SagatysEM,ZhangL.Clinicalandlaboratoryprognostic indicatorsinchroniclymphocyticleukemia.CancerControl 2012;19:18–25.

[12] MolicaS,AlbertiA.Prognosticvalueofthelymphocyte doublingtimeinchroniclymphocyticleukemia.Cancer 1987;60:2712–2716.

[13] CramerP,HallekM.Prognosticfactorsinchronic lymphocyticleukemia-whatdoweneedtoknow?NatRev ClinOncol2011;8:38–47.

[14] MorillaA,GonzalezdeCastroD,DelGiudiceI,etal.

CombinationsofZAP-70,CD38andIGHVmutationalstatus aspredictorsoftimetoﬁrsttreatmentinCLL.Leuk Lymphoma2008;49:2108–2115.

[15] DeaglioS,VaisittiT,SerraS,etal.CD38inchronic lymphocyticleukemia:frombenchtobedside?MiniRev MedChem2011;11:503–507.

[16] WiestnerA,RosenwaldA,BarryTS,etal.ZAP-70expression identifyasachroniclymphocyticleukemiasubtypewith unmutatedimmunoglobulingenes,inferiorclinical outcome,anddistinctgeneexpressionproﬁle.Blood 2003;101:4944–4951.

[17] HamblinTJ,DavisZ,GardinerA,etal.UnmutatedIgV(H) genesareassociatedwithamoreaggressiveformof chroniclymphocyticleukemia.Blood1999;94:1848–1854.

[18] DohnerH,StilgenbauerS,BennerA,etal.Genomic aberrationsandsurvivalinchroniclymphocyticleukemia.

NEnglJMed2000;343:1910–1916.

[19] WawrzyniakE,KotkowskaA,BlonskiJZ,etal.Clonal evolutioninCLLpatientsasdetectedbyFISHversus chromosomebandinganalysis,anditsclinicalsigniﬁcance.

EurJHaematol2014;92:91–101.

[20] StilgenbauerS,ZenzT,WinklerD,etal.Subcutaneous alemtuzumabinﬂudarabine-refractorychroniclymphocytic leukemia:clinicalresultsandprognosticmarkeranalyses fromtheCLL2HstudyoftheGermanChronicLymphocytic LeukemiaStudyGroup.JClinOncol2009;27:3994–4001.

[21] ZenzT,KroberA,SchererK,etal.MonoallelicTP53 inactivationisassociatedwithpoorprognosisinchronic lymphocyticleukemia:resultsfromadetailedgenetic characterizationwithlong-termfollow-up.Blood 2008;112:3322–3329.

[22] ZenzT,VollmerD,TrbusekM,etal.TP53mutationprofile inchroniclymphocyticleukemia:evidenceforadisease specificprofilefromacomprehensiveanalysisof268 mutations.Leukemia2010;24:2072–2079.

[23] RossiD,RasiS,SpinaV,etal.Integratedmutationaland cytogeneticanalysisidentiﬁesnewprognosticsubgroupsin chroniclymphocyticleukemia.Blood2013;121:1403–1412.

[24] PuenteXS,PinyolM,QuesadaV,etal.Wholegenome sequencingidentiﬁesrecurrentmutationsinchronic lymphocyticleukaemia.Nature2011;475:101–105.

[25] BaliakasP,HadzidimitriouA,SuttonLA,etal.Recurrent mutationsreﬁneprognosisinchroniclymphocytic leukemia.Leukemia2015;29:329–336.

[26] MontilloM,HamblinT,HallekM,MontserratE,MorraE.

Chroniclymphocyticleukemia:novelprognosticfactors andtheirrelevanceforrisk-adaptedtherapeuticstrategies.

Haematologica2005;90:391–399.

[27] PﬂugN,BahloJ,ShanafeltTD,etal.Developmentofa comprehensiveprognosticindexforpatientswithchronic lymphocyticleukemia.Blood2014;124:49–62.

[28] HallekM,FischerK,Fingerle-RowsonG,etal.Additionof rituximabtoﬂudarabineandcyclophosphamideinpatients withchroniclymphocyticleukemia:arandomised,open- label,phaseIIItrial.Lancet2010;376:1164–1174.

[29] RobakT,JamroziakK,Gora-TyborJ,etal.Comparisonof cladribinepluscyclophosphamidewithﬂudarabineplus cyclophosphamideasﬁrst-linetherapyforchronic lymphocyticleukemia:aphaseIIIrandomizedstudybythe

PolishAdultLeukemiaGroup(PALG-CLL3Study).JClin Oncol2010;28:1863–1869.

[30] EichhorstB,FinkA-M,Busch.etal.Frontline chemoimmunotherapywithﬂudarabine(F),

cyclophosphamide(C),andrituximab(R)(FCR)shows superiorefﬁcacyincomparisontobendamustine(B)and rituximab(BR)inpreviouslyuntreatedandphysicallyﬁt patients(pts)withadvancedchroniclymphocyticleukemia (CLL):Finalanalysisofaninternational,randomizedstudy oftheGermanCLLStudyGroup(GCLLSG)(CLL10Study).

Blood2014;124.Abstract9.

[31] GoedeV,FischerK,BuschR,etal.Obinutuzumabplus chlorambucilinpatientswithCLLandcoexisting conditions.NEnglJMed2014;370:1101–1110.

[32] HillmenP,RobakT,JanssensA,etal.Ofatumumab+ chlorambucilversuschlorambucilaloneinpatientswith untreatedchroniclymphocyticleukemia(CLL):ResultsOf ThePhaseIIIStudyComplement1(OMB110911).Blood 2013;122.Abstract528.

[33] DregerP,ScheteligJ,AndersenN,etal.Managinghigh-risk chroniclymphocyticleukemiaduringtransitiontoanew treatmentera:stemcelltransplantationornovelagents?

Blood2014;124:3841–3849.

[34] BrionA,MaheB,KolbB,etal.Autologoustransplantationin CLLpatientswithBandCBinetstages:ﬁnalresultsofthe prospectiverandomizedGOELAMSLLC98trial.Bone MarrowTransplant2012;47:542–548.

[35] RobakT.Newhorizonsinthetreatmentofchronic lymphocyticleukemia.ActaHaematolPol2014;45:

122–131.

[36] ByrdJC,FurmanRR,CoutreSE,etal.TargetingBTKwith ibrutinibinrelapsedchroniclymphocyticleukemia.NEngl JMed2013;369:32–42.

[37] ByrdJC,BrownJR,O'BrienS,etal.Ibrutinibversus ofatumumabinpreviouslytreatedchroniclymphoid leukemia.NEnglJMed2014;371:213–223.

[38] FarooquiMZ,ValdezJ,MartyrS,etal.Ibrutinibfor previouslyuntreatedandrelapsedorrefractorychronic lymphocyticleukaemiawithTP53aberrations:aphase2, single-armtrial.LancetOncol2014.http://dx.doi.org/

10.1016/S1470-2045(14)71182-9.

[39] FurmanRR,SharmanJP,CoutreSE,etal.Idelalisiband rituximabinrelapsedchroniclymphocyticleukemia.N EnglJMed2014;370:997–1007.

[40] SouersAJ,LeversonJD,BoghaertER,etal.ABT-199,apotent andselectiveBCL-2inhibitor,achievesantitumoractivity whilesparingplatelets.NatMed2013;19:202–208.

[41] SeymourJ.ABT-199forChronicLymphocyticLeukemia.

ClinAdvHematolOncol2014Oct;12:698–700.

[42] SouersAJ,LeversonJD,BoghaertER,etal.ABT-199,apotent andselectiveBCL-2inhibitor,achievesantitumoractivity whilesparingplatelets.NatMed2013;19:202–208.

[43]SeymourJF,DavidsMS,PagelJM,etal.Bcl-2inhibitorABT- 199(GDC-0199)monotherapyshowsanti-tumoractivity includingcompleteremissionsinhigh-riskrelapsed/

refractory(R/R)chroniclymphocyticleukemia(CLL)and smalllymphocyticlymphoma(SLL).Blood2013;122(Suppl.1).

Abstract872.

[44] PorterDL,LevineBL,KalosM,BaggA,JuneCH.Chimeric antigenreceptor-modiﬁedTcellsinchroniclymphoid leukemia.NEnglJMed2011;365:725–733.

[45] PorterDL,FreyNV,LorenAW,etal.AphaseII,dose- optimizationtrialofautologousTcellsgenetically engineeredtoexpressanti-CD19chimericantigenreceptor (CART-19)inpatientswithrelapsedorrefractory(r/r)CD19+

chroniclymphocyticleukemia(CLL).JClinOncol2013;31 (suppl;AbstractTPS7132).

[46] DregerP,CorradiniP,KimbyE,etal.Indicationsfor allogeneicstemcelltransplantationinchroniclymphocytic

(7)

leukemia:theEBMTtransplantconsensus.Leukemia 2007;21:12–17.

[47] SorrorML,StorerBE,SandmaierBM,etal.Five-yearfollow- upofpatientswithadvancedchroniclymphocytic leukemiatreatedwithallogeneichematopoieticcell

transplantationafternonmyeloablativeconditioning.JClin Oncol2008;26:4912–4920.

[48] RobakP,RobakT.Atargetedtherapyforproteinandlipid kinasesinchroniclymphocyticleukemia.CurrMedChem 2012;19:5294–5318.