Znaczenie inhibitorów hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A (statyn) w reumatologii
Role of hydroxymethyl-glutharyl CoA reductase inhibitors (statins) in rheumatology
P
Prrzzeemmyyss³³aaww JJ.. KKoottyyllaa,, BBooggnnaa ŒŒlliiwwiiññsskkaa--KKoottyyllaa,, MMaacciieejj LLeewwiicckkii,, EEuuggeenniiuusszz JJ.. KKuucchhaarrzz
Katedra i Klinika Chorób Wewnêtrznych i Reumatologii Œl¹skiej Akademii Medycznej w Katowicach, kierownik prof. dr hab. med. Eugeniusz J. Kucharz
S
S³³oowwaa kklluucczzoowwee:: statyny, efekt plejotropowy, uk³adowe choroby tkanki ³¹cznej.
K
Keeyy wwoorrddss:: statins, pleiotropic effects, connective tissue diseases.
S t r e s z c z e n i e
Inhibitory hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A charakteryzuj¹ siê wysok¹ skutecznoœci¹ w prewencji pierwotnej i wtórnej cho- rób uk³adu sercowo-naczyniowego. W ostatnich latach zgroma- dzono dowody, ¿e dzia³anie statyn wykracza daleko poza sam¹ tylko zdolnoœæ zmniejszania stê¿enia cholesterolu. W³aœciwoœci te nazywane s¹ niekiedy efektem plejotropowym, który charaktery- zuje siê wp³ywem statyn na takie procesy, jak koœciotworzenie, stabilizacja œródb³onka, hamowanie otêpienia oraz odpornoœæ ko- mórkowa i humoralna. Uk³adowe choroby tkanki ³¹cznej czêsto ³¹- cz¹ siê z przyspieszon¹ mia¿d¿yc¹. Bior¹c pod uwagê w³aœciwoœci statyn do hamowania procesu mia¿d¿ycowego, jak równie¿ ko- rzystny wp³yw immunosupresyjny i immunomoduluj¹cy, wydaje siê celowe rozpoczynanie leczenia hipolipemizuj¹cego od tej gru- py leków. W pracy przedstawiono potencjalne zastosowania sta- tyn w reumatologii, zwracaj¹c uwagê na korzystne mechanizmy i punkty uchwytu dzia³ania leków.
S u m m a r y
Inhibitors of hydroxymethylglutaryl CoA reductase are characterized by very high efficacy in primary or secondary prevention and treatment of cardiovascular disorders. In last years, the evidence was accumulated suggesting that action of statins go far beyond only cholesterol lowering activity. These properties are sometimes called pleiotropic effects and suggested to be independent from lowering cholesterol activity. They include influence upon bone formation, endothelial function, prevention from dementia and effect upon cellular and humoral immunity. Connective tissue disorders are associated with rapid progression of atherosclerotic lesions. Taking into consideration ability of statins to slow down the progression of atherosclerosis as well as their immunosupressive properties, it is suggested to initiate hypolipemic treatment of the patients with this group of compounds. In this paper, we reviewed potential usefulness of statins in rheumatology. The special emphasis was put on targets and mechanism of action of this group of drugs.
Inhibitory reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koen- zymu A, nazywane powszechnie statynami, s¹ podsta- wowymi lekami w leczeniu zaburzeñ lipidowych, zw³asz- cza hipercholesterolemii [6]. U¿ywane s¹ powszechnie jako podstawowa grupa leków w prewencji pierwotnej i wtórnej chorób uk³adu sercowo-naczyniowego. W ci¹- gu wielu lat zgromadzono liczne dowody, œwiadcz¹ce o wysokiej skutecznoœci tej grupy leków, która idzie w parze z doœæ dobr¹ tolerancj¹ oraz ma³¹, przy zacho-
waniu przeciwwskazañ do stosowania tych leków, tok- sycznoœci¹ [9]. Fenomenem statyn jest to, ¿e skutek te- rapeutyczny osi¹gany jest stosunkowo szybko, co wska- zuje, ¿e dochodzi do niego poprzez inny mechanizm ni¿
samo tylko zmniejszenie stê¿enia cholesterolu [11].
W czêœci prac podkreœla siê, ¿e zastosowanie statyn po- woduje regresjê zmian mia¿d¿ycowych w naczyniach.
Proces ten wymaga jednak d³u¿szego czasu, wielu mie- siêcy lub lat, podczas gdy korzystne efekty zastosowania
Adres do korespondencji:
dr med. Przemys³aw J. Kotyla, Katedra i Klinika Chorób Wewnêtrznych i Reumatologii, Œl¹ska Akademia Medyczna, ul. Zio³owa 45/47, 40-635 Katowice
P
Prraaccaa wwpp³³yynnêê³³aa:: 29.06.2004 r.
leków z grupy statyn obserwowane s¹ niekiedy ju¿ po kilku tygodniach. Na podstawie tych obserwacji wysnu- to wniosek, ¿e statyny wykazuj¹ tak¿e inny, poza zmniej- szeniem stê¿enia cholesterolu, mechanizm dzia³ania.
Niekiedy jest to nazywane plejotropowymi w³aœciwo- œciami statyn, dla podkreœlenia, ¿e realizowane s¹ na in- nej drodze ni¿ zahamowanie syntezy cholesterolu [16].
W przebiegu niektórych schorzeñ reumatologicznych, a zw³aszcza uk³adowych chorób tkanki ³¹cznej, dochodzi do przedwczesnego rozwoju mia¿d¿ycy. Wed³ug Urowit- za i wsp. [22] w przebiegu tocznia rumieniowatego uk³a- dowego daje siê zaobserwowaæ podwójny szczyt œmier- telnoœci, z odleg³¹ œmiertelnoœci¹ zale¿n¹ w³aœnie od po- wik³añ sercowo-naczyniowych wywo³anych przedwcze- sn¹ mia¿d¿yc¹. Toczeñ rumieniowaty uk³adowy, ale tak-
¿e reumatoidalne zapalenie stawów charakteryzuj¹ siê zaburzonym profilem lipidowym, który sprzyja rozwojowi zmian mia¿d¿ycowych [1]. U pod³o¿a tych zaburzeñ le¿y z pewnoœci¹ tak¿e leczenie prowadzone przy u¿yciu le- ków nasilaj¹cych zmiany lipidowe. Coraz czêœciej podkre- œla siê tak¿e, ¿e proces mia¿d¿ycowy jest w istocie proce- sem zale¿nym od zmian zapalnych, w którym uczestnicz¹ prozapalnie dzia³aj¹ce cytokiny [20, 26]. W swoich pod- stawach mia¿d¿yca zbli¿a siê wiêc do procesów zapal- nych, jakie obserwujemy w uk³adowych chorobach tkan- ki ³¹cznej. Zastosowanie leków hamuj¹cych mia¿d¿ycê poprzez zablokowanie syntezy cholesterolu, a tak¿e po- przez dzia³anie plejotropowe mo¿e byæ wykorzystane w leczeniu niektórych chorób o pod³o¿u zapalnym i im- munologicznym. Wprowadzenie jednego leku mog³oby wiêc nie tylko zapobiegaæ powstawaniu i narastaniu za- burzeñ lipidowych, ale tak¿e przy okazji hamowaæ stan zapalny i w ten sposób spowalniaæ postêp choroby.
Nie bez znaczenia jest równie¿ postulowane przez niektórych dzia³anie statyn moduluj¹ce koœciotworzenie i chroni¹ce przed osteoporoz¹. Zarówno stan zapalny w uk³adowych chorobach tkanki ³¹cznej, jak i zastoso- wane leczenie (zw³aszcza kortykosteroidy) nasilaj¹ po- stêp zmian osteoporotycznych.
Mamy wiêc do czynienia z wyj¹tkow¹ sytuacj¹, w której jeden lek oddzia³uje korzystnie na 4 procesy zwi¹zane ze stanem chorobowym – hamuje stan zapal- ny, koryguje zmieniony sk³ad lipidowy osocza, hamuje postêp mia¿d¿ycy oraz zapobiega osteoporozie.
Mechanizmy dzia³ania statyn
Statyny wykazuj¹ zdolnoœæ do hamowania syntezy endogennego cholesterolu. Zahamowanie syntezy chole- sterolu de novo zachodzi za spraw¹ inhibicji reduktazy hy- droksymetyloglutarylo-koenzymu A, kluczowego enzymu na szlaku przemian mewalonianu w cholesterol. Przez wiele lat uwa¿ano, ¿e jest to jedyny mechanizm, za po-
œrednictwem którego t³umaczono korzystne skutki dzia³a- nia leków w prewencji schorzeñ sercowo-naczyniowych [24]. Zahamowanie syntezy cholesterolu wewn¹trzkomór- kowego powoduje zwiêkszon¹ ekspresjê receptorów LDL w w¹trobie. Zwiêkszony wychwyt cz¹steczek LDL, nios¹- cych g³ównie cholesterol pokarmowy przez w¹trobê, przy- wraca bilans cholesterolowy w komórce. Sprzyja to oczyszczaniu surowicy z cz¹steczek LDL, a przez to powo- duje zmniejszanie stê¿enia cholesterolu w surowicy.
W ostatnich latach zwrócono jednak uwagê na istot- ne znaczenie biologiczne dwóch bocznych szlaków prze- mian mewalonianu. Obok syntezy cholesterolu koñco- wymi metabolitami przemian mewalonianu s¹ 2 zwi¹z- ki, zwane izoprenoidami – fosforan farnezylu oraz gera- nylofosforan [10] (ryc. 1.). Zwi¹zki te wykazuj¹ zdolnoœæ do interakcji z tzw. ma³ymi bia³kami G, w wyniku czego dochodzi do prenylacji i zmiany w³aœciwoœci biologicz- nych tych bia³ek. Obserwacje te maj¹ du¿e znaczenie dla zrozumienia mechanizmów plejotropowych statyn. Ma-
³e bia³ka G uczestnicz¹ bowiem w takich wa¿nych proce- sach biologicznych, jak miêdzykomórkowe przekazywa- nie sygna³u, wzrost, ró¿nicowanie oraz apoptoza [8].
Zmniejszenie czy wrêcz zahamowanie prenylacji ma³ych bia³ek G mo¿e wp³ywaæ na przebieg tych procesów.
W ci¹gu ostatnich lat uda³o siê dowieœæ, ¿e jedno z ma-
³ych bia³ek G – bia³ko RhoA oraz kinaza Rho powoduj¹ de- stabilizacjê mRNA koduj¹cego syntetazê tlenku azotu, a dodatkowo wywieraj¹ stymuluj¹cy wp³yw na transkryp- cjê jednej z najsilniej dzia³aj¹cych naczynioskurczowo sub- stancji endoteliny 1 [12]. Zahamowanie aktywacji bia³ek G sprzyja wiêc rozszerzaniu naczynia i chroni je przez rozwo- jem mia¿d¿ycy. W przebiegu uk³adowych chorób tkanki
³¹cznej jest to dzia³anie ze wszech miar korzystne.
Uk³adowe choroby tkanki ³¹cznej bardzo czêsto s¹ powik³ane towarzysz¹cymi zaburzeniami naczyniowymi o typie waskulopatii. Sk³adaj¹ siê na ni¹ nie tylko wspó³- istnienie zespo³u antyfosfolipidowego, ale tak¿e tenden- cja do nadmiernego wykrzepiania. Równie¿ w tym zakre- sie statyny wykazuj¹ bardzo korzystny profil dzia³ania.
Dzia³anie to polega na zmniejszeniu stê¿enia fibrynoge- nu, czynnika tkankowego (TF) oraz zahamowaniu kon- wersji protrombiny w trombinê [14].
Wp³yw statyn na gêstoœæ mineraln¹ koœci
Proces zapalny wystêpuj¹cy w uk³adowych choro- bach tkanki ³¹cznej nasila zaburzenia mineralizacji koœci i sprzyja rozwojowi osteoporozy.
Bisfosfoniany stanowi¹ grupê leków o najwy¿szej skutecznoœci w leczeniu osteoporozy i jej zapobieganiu.
W 1999 r. badania Mundy i wsp. [18] przynios³y nieoczeki- wan¹ konkluzjê, ¿e statyny wykazuj¹ zdolnoœæ do stymu-
lowania promotora dla morfogenicznego bia³ka koœci 2 (BMP-2, bone morphogenic protein-2) w obrêbie linii komórek osteoblastycznych. BMP-2 jest jednym z bia³ek najsilniej stymuluj¹cych tworzenie koœci, jakie dot¹d po- znano. Dlatego te¿ znalezienie substancji pobudzaj¹cej syntezê tego bia³ka pozwoli³oby w efekcie uzyskaæ silny dodatni wp³ywu na proces tworzenia koœci. To spostrze-
¿enie uda³o siê wkrótce przenieœæ na ludzi. W grupie 928 kobiet po menopauzie, otrzymuj¹cych inhibitory hydrok- symetyloglutarylo-koenzymu A, odnotowano zwiêksze- nie gêstoœci mineralnej krêgos³upa i szyjki koœci udowej, wynosz¹ce ok. 7–8% w porównaniu z grup¹ kontroln¹ [3]. Ten korzystny efekt potwierdzi³o du¿e retrospektyw- ne badanie brytyjskie, oceniaj¹ce wp³yw statyn na ryzy- ko z³amañ w grupie ponad 28 tys. pacjentów [23].
Pomimo ró¿nic w budowie, bisfosfoniany i statyny charakteryzuj¹ siê podobnym mechanizmem dzia³ania.
Statyny hamuj¹ przekszta³canie hydroksymetyloglutary- lo-koenzymu A w mewalonian, bisfosfoniany zaœ – dzia-
³aj¹c na nieco ni¿szym szczeblu tego szlaku – hamuj¹ przekszta³canie mewalonianu w pirofosforan farnezylu (ryc. 1.). Dzia³anie statyn przypada wiêc na wy¿sze piêtro wspomnianego szlaku metabolicznego, co powoduje, ¿e odpowiada ono za nieswoiste zahamowanie przemian fosforanu farnezylu. Przemiany tego ostatniego s¹ g³ów- nym punktem uchwytu dla podawanych bisfosfonia- nów. Ten ciekawy mechanizm dzia³ania statyn na tkan- kê kostn¹ oraz w³aœciwoœci ochronne nie zosta³y do- tychczas potwierdzone w dobrze zaprojektowanych pró- bach klinicznych. Wiêkszoœæ danych, którymi dysponuje- my, ma charakter obserwacyjny [5]. Z praktycznego punktu widzenia najwa¿niejsze wydaje siê jednak to, ¿e istnieje grupa leków, które oprócz bardzo dobrego dzia-
³ania w obrêbie uk³adu naczyniowego charakteryzuj¹ siê ponadto jeœli nie wyraŸnie korzystnym, to przynaj- mniej neutralnym wp³ywem na procesy przebudowy kostnej zachodz¹ce w organizmie.
Znaczenie statyn w ³agodzeniu zaburzeñ funkcji poznawczych
W przebiegu tocznia rumieniowatego uk³adowego dochodzi do wyst¹pienia zaburzeñ funkcji poznaw- czych, co obok epizodów drgawkowych i zaburzeñ cha- rakterologicznych chorego, jest jednym z kryteriów roz- poznania tocznia na podstawie kryteriów Amerykañ- skiego Kolegium Reumatologicznego (ACR). Objawy te s¹ czasami ³¹czone w jedn¹ grupê objawów i okreœlane wspóln¹ nazw¹ – neuropsychiatryczne objawy tocznia.
Lek zastosowany w leczeniu chorego na toczeñ ru- mieniowaty uk³adowy powinien charakteryzowaæ siê korzystnym lub przynajmniej obojêtnym wp³ywem na sferê psychiki. Niestety, stosowane obecnie strategie lecznicze bazuj¹ na podawaniu du¿ych dawek kortyko- steroidów, które mog¹ nasilaæ lub wywo³ywaæ zaburze- nia psychotyczne.
Na podstawie poczynionych obserwacji mo¿na wy- ró¿niæ co najmniej 2 hipotetyczne mechanizmy dzia³a- nia statyn, doprowadzaj¹ce do stabilizacji funkcji po- znawczych u osób choruj¹cych na toczeñ uk³adowy.
Pierwszym mechanizmem jest zmniejszenie ryzyka powa¿nych incydentów niedokrwiennych mózgu, co jest realizowane poprzez poprawê czynnoœci œródb³onka oraz przywrócenie syntezy tlenku azotu w œcianie naczynia [2, 17]. Drugim postulowanym mechanizmem jest ograni- czenie syntezy cholesterolu. Wykazano, ¿e w przebiegu RRyycc.. 11.. Szlak przemian mewalonianu (zaznaczono miejsca dzia³ania statyn i bisfosfonianów).
a
acceettyylloo--kkooeennzzyymm AA
m
meewwaalloonniiaann h
hyyddrrookkssyymmeettyylloogglluuttaarryylloo--kkooeennzzyymm AA rreedduukkttaazzaa HHMMGG--CCooAA
((––)) ↑↑
ssttaattyynnyy ←← ((––)) bbiissffoossffoonniiaannyy
cholesterol bia³ka geranylowane p
prreennyylloowwaannee bbiiaa³³kkaa ggeerraannyyllooffoossffoorraann
⇓
⇓
⇓ ⇓ ⇓
⇓ ⇓
p
piirrooffoossffoorraann ffaarrnneezzyylluu
→
otêpienia dochodzi w obrêbie mózgu do tworzenia bla- szek amyloidowych. Cholesterol jest jednym z podstawo- wych sk³adników tych struktur [13]. Z uwagi na fakt, ¿e bariera krew – mózg jest ca³kowicie nieprzepuszczalna dla cholesterolu, jedynym jego Ÿród³em w obrêbie mózgu jest miejscowa synteza [4]. Zahamowanie procesu synte- zy cholesterolu zmniejsza substrat dla tworzenia blaszek amyloidowych i ogranicza ich wystêpowanie. Nie jest do koñca pewne, w jakim stopniu zjawiska, które wykazano g³ównie w grupie pacjentów z chorob¹ Alzheimera, maj¹ znaczenie w rozwoju zaburzeñ funkcji poznawczych u chorych na toczeñ. Celowe wydaje siê zaprojektowanie badañ, które mog³yby sprawdziæ te hipotezy.
Trudno uznaæ statyny za podstawow¹ grupê leków u chorych na toczeñ rumieniowaty uk³adowy z objawa- mi neuropsychiatrycznymi. Je¿eli jednak zachodzi po- trzeba korygowania zaburzeñ lipidowych, warto siêgn¹æ po statyny jako leki o potencjalnie korzystnym wp³ywie na funkcje poznawcze w tej grupie chorych.
Immunosupresyjne i immunomoduluj¹ce w³aœciwoœci statyn
Istnieje wiele dowodów na to, ¿e inhibitory reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A wykazuj¹ w³aœci- woœci immunomoduluj¹ce. Wœród nich wymienia siê od- dzia³ywanie statyn na takie procesy zwi¹zane z odporno- œci¹, jak rekrutacja, ró¿nicowanie, aktywnoœæ sekrecyjna komórek immunokompetentnych (zw³aszcza monocy- tów/makrofagów i limfocytów T) [15]. Czêœæ z tych dzia³añ mo¿e byæ t³umaczona poœrednim efektem zmniejszenia stê¿enia cholesterolu przez statyny. Jednak w czêœci przy- padków w³aœciwoœci immunomoduluj¹ce nie s¹ zwi¹za- ne z wp³ywem leku na gospodarkê lipidow¹.
Wœród tych mechanizmów na szczególn¹ uwagê za- s³uguje zdolnoœæ statyn do hamowania ekspresji anty- genów klasy II g³ównego uk³adu zgodnoœci tkankowej (MHC II). Zjawisko takie zaobserwowano na powierzch- ni ludzkich makrofagów komórek œródb³onka oraz ko- mórek miêœni g³adkich. Efekt ten uda³o siê wywo³aæ, stosuj¹c zarówno lipofilne, jak i hydrofilne zwi¹zki sta- tyn. Obserwacje te poczyniono na komórkach prezentu- j¹cych antygen, które do kostymulacji wymaga³y interfe- ronu gamma. Komórki niewymagaj¹ce takiej kostymula- cji, a wiêc komórki dendrytyczne oraz limfocyty B, takie- mu dzia³aniu immunomoduluj¹cemu nie podlega³y [25].
Zjawiska te t³umaczy siê zdolnoœci¹ statyn do hamowa- nia promotora transaktywatora CII TA MHC II. Jest to bia³ko odpowiedzialne za regulacjê transkrypcji MHC II, a wiêc i syntezy bia³ek MHC II. Zmniejszenie ekspresji bia³ka g³ównego uk³adu zgodnoœci tkankowej na po- wierzchni komórek prezentuj¹cych antygen prowadzi do pojawienia siê immunotolerancji [19].
Drugim mechanizmem, w³¹czonym w procesy regula- cji odpornoœci. jest blokowanie przez statyny β2 integryny oraz cz¹steczek CD11a/CD18. Wykazano, ¿e statyny mog¹ selektywnie wi¹zaæ siê z cz¹steczkami CD11a/CD18 i na tej drodze hamowaæ adhezjê i kostymulacjê leukocytów.
Zjawisko to nie jest zale¿ne od zdolnoœci statyn do hamo- wania syntezy cholesterolu [25].
Zastosowanie statyn w uk³adowych chorobach tkan- ki ³¹cznej mo¿e mieæ du¿e znaczenie praktyczne. Dyspo- nujemy bowiem grup¹ leków, które obok normalizowa- nia zaburzonego sk³adu lipidowego osocza wykazuj¹ po- tencjalne dzia³anie immunosupresyjne. Bior¹c pod uwa- gê fakt, ¿e w znacznej czêœci tych chorób wystêpuje sta-
³a lub czasowa koniecznoœæ stosowania leczenia immu- nosupresyjnego, które u wiêkszoœci chorych wywo³uje b¹dŸ nasila ju¿ wystêpuj¹ce zaburzenia lipidowe, statyny mog¹ nie tylko przywróciæ prawid³owe proporcje lipido- we, ale i potencjalnie wywo³ywaæ efekt addycyjny ze sto- sowanymi jednoczeœnie lekami immunosupresyjnymi.
Przedstawione mechanizmy nale¿y traktowaæ na razie jako interesuj¹ce kierunki rozwoju w przysz³oœci, ponie- wa¿ przewa¿aj¹ca wiêkszoœæ z przedstawionych badañ prowadzona by³a in vitro. Celowe by³oby sprawdzenie przynajmniej niektórych z tych hipotez w praktyce, w ra- mach du¿ych, kontrolowanych placebo prób klinicznych.
Ograniczenie stosowania statyn
Inhibitory reduktazy HMG-CoA s¹ grup¹ leków o wysokim profilu bezpieczeñstwa. Jeœli podczas ich stosowania przestrzega siê przeciwwskazañ, to z re- gu³y nie wywo³uj¹ dzia³añ niepo¿¹danych. Nale¿y jed- nak pamiêtaæ, ¿e badania oceniaj¹ce bezpieczeñstwo stosowania leków nie by³y prowadzone w grupach chorych z zaburzon¹ odpornoœci¹. W wiêkszoœci cho- rób tkanki ³¹cznej nie znamy mechanizmów doprowa- dzaj¹cych do powstania choroby. Zastosowanie kolej- nego leku moduluj¹cego odpornoœæ mo¿e wiêc przy- nieœæ niekiedy skutki przeciwne do oczekiwanych.
Obecnie pojawi³o siê kilka doniesieñ wi¹¿¹cych wy- st¹pienie zespo³ów toczniopodobnych z zastosowa- niem statyn [7, 21]. Przypuszcza siê, ¿e zjawiskiem od- powiedzialnym za wyst¹pienie tych zespo³ów mo¿e byæ zdolnoœæ statyn do wywo³ywania i nasilania apop- tozy. Doniesienia te maj¹ oczywiœcie charakter kazu- istyczny, niemniej jednak szersze zastosowanie tych leków u chorych z uk³adowymi chorobami tkanki ³¹cz- nej mo¿e zapewne w pewnych podgrupach chorych wi¹zaæ siê z potencjalnym ryzykiem.
Bior¹c po uwagê powy¿sze ograniczenia, wydaje siê,
¿e potencjalne korzystne w³aœciwoœci statyn powinny zostaæ zweryfikowane w praktyce, w celu okreœlenia skutecznoœci i bezpieczeñstwa tej grupy leków.
P
Piiœœmmiieennnniiccttwwoo
1. Bruce I.N., Urowitz M.B., Gladmann D.D.: The natural history of hypercholestrolemia in SLE. J. Rheumatol., 1999, 26, 2137.
2. Byington R.P., Davis B.R., Plehn J.F. et al.: Reduction of stroke events with pravastatin: the Prospective Pravastatin Pooling (PPP) Project. Circulation, 2001, 103, 387.
3. Chan K.A., Andrade S.E., Boles M. et al.: Inhibitors of hydroxymethylglutaryl-coenzyne A reductase and risk of fracture among older woman. Lancet, 2000, 355, 2185.
4. Dietschy J.M., Turley S.D.: Cholesterol metabolism in the brain.
Curr. Opin. Lipidol., 2001, 12, 27.
5. Edwrds C.J., Spector T.D.: Statins as modulators of bone formation. Arthritis. Res., 2002, 4, 151.
6. Endo A.: The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors. J. Lipid. Res., 1992, 33, 1569.
7. Fiter M., de Celis G., Latorre X. et al.: Lupus–like syndrome associated with simvastatin. Lancet, 1998, 352, 1070.
8. Glomset J.A., Farnsworth C.C.: Role of protein modification reactions in programming interactions between ras-related GTP-ases and cell membranes. Ann. Rev. Cell. Biol., 1994, 10, 181.
9. Goldberg A.C.: Clinical implications of statin event trials. Curr.
Atheroscler. Rep., 2002, 4, 337.
10. Goldstein J.L., Brown M.S.: Regulation of the mevalone pathway.
Nature, 1990, 343, 425.
11. Gotto A.M.: Statin therapy: Where are we? Where do we go next? Am. J. Cardiol., 2001, 87, 13B.
12. Hermandez-Perera O., Perez-Sala D., Soria E. et al.: Involvement of Rho GTP-ases in the transcriptional inhibition of preproendothelin-1 gene expression by simvastatin in vascular endothelial cells. Circ. Res., 2000, 87, 616.
13. Krill J.J., Halliday G.M.: Alzheimer’s disease: its diagnosis and pathogenesis. Int. Rev. Neurobiol., 2001, 48, 167.
14. Krysiak R., Okopieñ B., Herman Z.S.: Effects of HMG-CoA reductase inhibitors on coagulation and fibrinolysis processes.
Drugs, 2003, 63, 1821.
15. Kwak B., Mulhaupt F., Muit S. et al.: Statins as newly recognized type of immunomodulation. Nat. Med., 2000, 6, 1399.
16. La Rosa J.C.: Pleiotropic effects of statins and their clinical significance. Am. J. Cardiol., 2001, 88, 291.
17. Laufs U., La Fata V., Plutzky J. et al.: Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors.
Circulations, 1998, 95, 76.
18. Mundy G., Garrett R., Harris S.: Stimulation of bone formation in vitro and in rodens by statins. Science, 1999, 286, 1946.
19. Palinski W., Tsimikas S.: Immunomodulatory effects of statins:
Mechanisms and potential impact on arteriosclerosis. J. Am.
Soc. Nephrol., 2002, 13, 1673.
20. Ross R.: Atherosclerosis – an inflammatory disease. N. Engl. J.
Med., 1999, 340, 155.
21. Shrindhar M.K., Abdulla A.: Fatal lupus-like syndrome and ARDS induced by fluvastatin. Lancet, 1998, 352, 114.
22. Urowitz M.B., Bookman A.S.M., Koehler B.E. et al.: The bimodal pattern of systemic lupus erythematosus. Am. J. Med., 1976, 60, 221.
23. Wang P.S., Solomon D.H., Mogun H. et al.: HMG-CoA reductase inhibitors and the risk of hip fractures in elderly patients. JAMA, 2000, 283, 3211.
24. Watts G.F., Burke V.: Lipid-lowering trials in the primary and secondary prevention of coronary heart disease: new evidence, indications and outstanding issues. Curr. Opin.
Lipidol., 1996, 7, 341.
25. Weitz-Schmidt G., Welzenbach K., Brinkmann V. et al.: Statins selectively inhibit leukocyte function antigen-1 by binding to a novel regulatory integrin site. Nat. Med., 2001, 7, 687.
26. Wick G., Schett G., Amburger A. et al.: Is atherosclerosis an immunologically mediated disease. Immunol. Today, 1995, 16, 27.
